Machine Translated by Google
Akses terbuka
Mengutip: Kyvsgaard JN,
Ralfkiaer U, Følsgaard N, dkk.
Azitromisin dan vitamin D dosis
tinggi untuk pengobatan dan
pencegahan episode seperti
asma pada anak-anak prasekolah
yang dirawat di rumah sakit:
protokol penelitian untuk uji coba
terkontrol acak tersamar ganda
gabungan. BMJ Terbuka
2022;12:e054762. doi: 10,1136/
bmjopen-2021-054762
Riwayat prapublikasi dan materi
tambahan tambahan untuk makalah ini
tersedia secara online. Untuk melihat
file-file ini, silakan kunjungi jurnal online
(http://dx.doi.org/10.1136/
bmjopen-2021-054762).
Diterima 23 Juni 2021
Diterima 25 Maret 2022
© Penulis (atau pemberi
kerja mereka) 2022. Penggunaan
kembali diizinkan berdasarkan CC BY-
NC. Tidak ada penggunaan ulang
komersial. Lihat hak dan izin. Diterbitkan
oleh BMJ.
1 Hasil sekunder termasuk waktu untuk eksaserbasi pertama,
COPSAC, Kopenhagen
Studi Prospektif tentang Asma pada
Anak, Herlev dan
Rumah Sakit Gentofte, Universitas
Kopenhagen, Gentofte, Denmark
2
Departemen Pediatri,
Rumah Sakit Slagelse, Slagelse,
Denmark
Korespondensi dengan
Prof Bo Chawes;
chawes@copsac.com
Protokol
Azitromisin dan vitamin D dosis tinggi
untuk pengobatan dan pencegahan asma
seperti episode pada anak-anak prasekolah
yang dirawat di rumah sakit: protokol
penelitian untuk uji coba terkontrol acak
tersamar ganda gabungan
Julie Nyholm Kyvsgaard ,1,2 Ulrik Ralfkiaer,1 Nilofar Følsgaard,1
Trine Mølbæk Jensen,1,2 Laura Marie Hesselberg,1 Ann-Marie M Schoos,1,2
Klaus Bønnelykke,1 Hans Bisgaard,1 Jakob Stokholm,1,2 Bo Chawes1
ABSTRAK
Kekuatan dan keterbatasan penelitian ini
Pengantar Percobaan terkontrol acak sebelumnya (RCT)
menyarankan antibiotik untuk mengobati episode gejala seperti
Ini adalah uji coba terkontrol acak gabungan besar (RCT) yang terdiri dari
asma pada anak-anak prasekolah. Selanjutnya, suplementasi
dua intervensi independen, yang mengevaluasi apakah pemberian
vitamin D dosis tinggi telah terbukti mengurangi tingkat eksaserbasi azitromisin selama 3 hari (10mg/kg/hari) dibandingkan dengan
asma di antara orang dewasa dengan asma, sementara RCT plasebo mengurangi durasi episode mirip asma di rumah sakit
pada anak-anak prasekolah kurang. Tujuan dari RCT gabungan prasekolah. anak-anak, dan jika suplementasi vitamin D dosis tinggi
ini adalah untuk mengevaluasi efek pengobatan dari (2000 IU/hari + dosis standar 400 IU/hari) selama 1 tahun dibandingkan
azitromisin pada durasi episode dan efek pencegahan suplementasi dengan dosis standar (400 IU/hari) mengurangi jumlah episode mirip
vitamin D dosis tinggi pada episode berikutnya dari gejala seperti asma yang memerlukan kortikosteroid oral dan/ atau kunjungan gawat
asma di antara anak-anak prasekolah yang dirawat di rumah sakit. darurat dan/atau rawat inap.
Metode dan analisis Peserta yang memenuhi syarat, anak-
anak berusia 1-5 tahun dengan riwayat gejala mirip asma
berulang yang dirawat di rumah sakit karena episode akut, Jika intervensi terbukti efektif, RCT ini dapat berdampak besar pada
akan dialokasikan secara acak 1:1 untuk azitromisin (10mg/kg/ manajemen asma pediatrik karena temuannya dapat langsung
hari) atau plasebo selama 3 hari ( n=250). Selanjutnya, peserta diimplementasikan dalam praktik klinis dan dengan demikian
intervensi independen dari azitromisin akan dialokasikan secara mengatasi kebutuhan klinis yang tidak terpenuhi untuk mengobati dan
mencegah episode mirip asma berulang pada anak kecil.
acak 1:1 untuk vitamin D dosis tinggi (2000 IU/hari+ dosis
standar 400 IU/hari) atau dosis standar (400 IU/hari) selama 1
tahun (n=320) . Peserta dipantau dengan buku harian elektronik
Anak-anak dipantau secara hati-hati dengan rekaman buku harian
untuk gejala seperti asma, obat asma, efek samping dan cuti sakit.
elektronik dari gejala mirip asma, pengobatan antiasma , dan efek
Hasil utama untuk intervensi azitromisin adalah durasi gejala
samping yang memastikan kemanjuran dan keamanan yang kuat dan
seperti asma setelah pengobatan. Hasil sekunder termasuk durasi
relevan secara klinis.
rawat inap dan pengobatan antiasthmatic.
Pengubah efek eksplorasi di kedua kelompok studi termasuk profil
Hasil utama untuk intervensi vitamin D adalah jumlah eksaserbasi
kekebalan saluran napas, patogen pernapasan, penilaian mikrobioma
selama masa pengobatan.
saluran napas, jumlah eosinofil darah, kadar IgE dan IgE spesifik dan
penanda genetik, yang memungkinkan analisis mekanisme yang
beban gejala, pengobatan asma dan keamanan.
mendasari efek pengobatan dan apakah ada fenotipe ic atau
Etika dan diseminasi RCT disetujui oleh komite etika lokal
karakteristik episode, di mana pengobatan azitromisin dan vitamin D
Denmark dan dilakukan di
lebih efektif.
sesuai dengan prinsip panduan Deklarasi Helsinki. Badan Obat
Denmark telah menyetujui RCT azitromisin, yang dipantau oleh
Unit Praktik Klinis yang Baik setempat. Vitamin D RCT telah
Intervensi azitromisin dapat meningkatkan kekhawatiran tentang resistensi
ditinjau dan tidak dianggap sebagai intervensi medis. antibiotik dan gangguan mikroba, yang akan dievaluasi.
Hasilnya akan dipublikasikan dalam jurnal peer-review dan
dipresentasikan pada konferensi internasional.
Kyvsgaard JN, dkk. BMJ Terbuka 2022;12:e054762. doi:10.1136/bmjopen-2021-054762 1
Machine Translated by Google
Akses terbuka
Nomor registrasi percobaan NCT05028153, NCT05043116.
PENGANTAR
Asma masa kanak-kanak sering didahului oleh episode berulang dari
gejala mirip asma selama tahun-tahun pertama kehidupan.1 Episode
parah dengan gejala mirip asma menyebabkan tingginya tingkat
kunjungan ke unit gawat darurat (ED) dan sering memerlukan rawat
inap2 dengan tuntutan sosial ekonomi yang
gejala
tinggi.4
mirip asma
Pemicu
adalah
khas infeksi
untuk
saluran pernapasan (ISPA) dari kedua etiologi virus dan bakteri,5 6
olahraga, alergen, polutan dan asap tembakau. Eksaserbasi pada anak-
anak prasekolah paling sering
yang
dipicu
buruk
oleh
terhadap
RTI7 dan
kortikosteroid
memiliki respons
oral
(OCS) yang merupakan salah satu dari sedikit pilihan untuk mengobati
eksaserbasi pada kelompok usia ini.8 Perawatan pencegahan asma
pada anak-anak prasekolah adalah kortikosteroid inhalasi pemeliharaan
(ICS) sebagai monoterapi dan/atau antagonis reseptor leukotrien oral
(LTRA), yang efektif untuk mencapai kontrol gejala harian, sedangkan
banyak anak masih mengalami eksaserbasi yang memerlukan OCS
dan/atau rawat inap.9 Saat ini, tidak ada intervensi yang bertujuan
untuk mengurangi morbiditas yang tinggi. terkait dengan eksaserbasi
akut, yang merupakan anak klinis utama yang belum terpenuhi
kebutuhan dalam kelompok usia muda yang rentan ini
Azitromisin untuk pengobatan episode seperti asma
Antibiotik tidak direkomendasikan untuk mengobati eksaserbasi gejala
seperti asma pada anak kecil, meskipun mereka biasanya digunakan
11 Sebagai
untuk tujuan ini.6 Eksaserbasi gejala mirip asma dapat dipicu oleh RTI
bakteri, kami sebelumnya melakukan uji coba terkontrol secara acak
(RCT) azitromisin versus plasebo termasuk 158 episode gejala seperti
asma pada 72 anak-anak dari Kohort Studi Prospektif Kopenhagen
tentang Asma pada Anak (COPSAC2010) berusia 12-36 bulan dengan
riwayat gejala seperti asma berulang.12 RCT menunjukkan bahwa
azitromisin 3 hari (10mg/kg/hari) mengurangi durasi episode sebesar
63% dibandingkan dengan plasebo. Lebih lanjut, mikrobiota saluran
napas dan respons imun saluran napas selama episode tersebut
ditunjukkan untuk memprediksi anak-anak, yang diuntungkan dari
pengobatan.13 14
Sebuah RCT Amerika yang sebanding termasuk 443 anak-anak
berusia 12-71 bulan dengan riwayat episode parah dengan gejala
seperti asma yang menunjukkan bahwa azitromisin 5 hari (12mg/kg/
hari) mengurangi risiko perkembangan dari penyakit saluran pernapasan
bawah ringan hingga berat dengan kebutuhan OCS sebesar 36%,
tetapi durasi episode tidak dilaporkan.15 Sebuah RCT Kanada termasuk
222 anak berusia 12-60 bulan dari UGD, dirawat dengan gejala seperti
asma akut yang tidak menunjukkan efek pada durasi gejala dari kursus
azitromisin 5 hari (10mg/kg/ hari).16 Penelitian ini berbeda dari RCT
Amerika dan RCT kami sebelumnya karena anak-anak tidak memiliki
riwayat gejala seperti asma berulang. Namun, subanalisis di antara
anak-anak dengan gejala seperti asma berulang menunjukkan
2 Kyvsgaard JN, dkk. BMJ Terbuka 2022;12:e054762. doi:10.1136/bmjopen-2021-054762
hasil yang sama,16 tetapi memiliki jumlah subjek yang rendah dalam
subkelompok.
Vitamin D dosis tinggi untuk pencegahan episode seperti asma
Pada anak-anak dengan asma, insufisiensi vitamin D lazim sepanjang
tahun dan dapat meningkatkan risiko eksaserbasi.17 Sebuah tinjauan
sistematis dan meta-analisis
RCT suplementasibaru-baru
vitamin ini, yanganak-anak
D pada mencakupdan
beberapa
orang
dewasa menunjukkan bahwa vitamin D secara signifikan mengurangi
eksaserbasi yang membutuhkan OCS sebesar 36% (n=658 orang
dewasa; 22 anak prasekolah) dan kunjungan IGD atau rawat inap
sebesar 61% (664 orang dewasa; 277 anak usia sekolah; 22 anak
prasekolah) dibandingkan dengan suplementasi dengan 400IU/ hari.19
tinjauan sistematis menggarisbawahi kekurangan RCT pada anak-
anak, terutama pada anak-anak prasekolah, di mana efek pencegahan
terbesar diharapkan karena vitamin D telah terbukti mengurangi risiko
RTI,20
yang merupakan pemicu utama eksaserbasi pada anak kecil. Selain
itu, RCT pada orang dewasa (n=8) telah menyarankan bahwa vitamin
D dosis tinggi (2000 IU/hari) vs dosis standar (400IU/hari) mempengaruhi
ekspresi beberapa gen dalam sel darah putih yang mempengaruhi
berbagai fungsi biologis. termasuk gen yang terlibat dalam fungsi
kekebalan
Saat ini, ada delapan RCT vitamin D pediatrik yang diterbitkan
dengan hasil pernapasan,22 tetapi hanya dua yang mencakup anak-
anak prasekolah. Yang pertama adalah studi percontohan keselamatan
dari DIVA RCT (NCT03365687) yang mengacak 22 anak usia
prasekolah dengan bolus oral 100.000IU ditambah 400IU/hari selama
6 bulan atau 400IU/hari. Ini aman dan meningkatkan serum 25-
hidroksivitamin D (25(OH)D)ÿ75nmol/L, tetapi kurang bertenaga untuk
menunjukkan perbedaan dalam perawatan kesehatan yang tidak
direncanakan karena mengi akut.23 Yang kedua adalah RCT Amerika
yang menyelidiki 12 bulan pemeliharaan vitamin D. (oral 400IU/hari) vs
pengisian cepat (oral 400IU/hari+injeksi intramuskular 300000IU (<5
tahun) atau 600000IU (>5 tahun)) untuk anak usia 2–14 tahun (usia
rata-rata 6 tahun, 231 pelengkap ) dengan eksaserbasi asma sedang
hingga berat dan 25(OH)D<25ng/mL untuk mencegah eksaserbasi
berikutnya.24 Cepat dibandingkan dengan pemeliharaan yang lengkap
secara signifikan mengurangi kunjungan yang tidak direncanakan untuk
eksaserbasi asma di antara anak-anak dengan kadar dasar 3-11ng/mL
selama 3 bulan awal pengobatan, tetapi tidak setelahnya
Terlepas dari studi percontohan keamanan DIVA RCT dan studi oleh
Alansari et al , tidak ada RCT lain yang diterbitkan tentang suplementasi
vitamin D untuk anak-anak prasekolah dengan gejala seperti asma.
Padahal, studi DIVA tentang 'vitamin D dalam pencegahan eksaserbasi
asma pada anak-anak prasekolah' saat ini merekrut peserta, dan
bertujuan untuk merekrut 865 anak -anak.23 Oleh karena itu, RCT
pada anak-anak prasekolah diperlukan untuk menentukan apakah
suplementasi vitamin D dosis tinggi dapat mencegah eksaserbasi
dengan gejala seperti asma yang membutuhkan kunjungan OCS dan /
atau UGD dan / atau rawat inap
Penting untuk menyelidiki mekanisme potensial dari azitromisin dan
vitamin D dosis tinggi untuk dapat
Machine Translated by Google
Akses terbuka

menentukan fenotipe spesifik dan karakteristik episode, di mana

pengobatan mungkin paling efektif.

Tujuan
Tujuan utama dari kelompok azitromisin penelitian ini adalah
untuk mengevaluasi apakah pengobatan azitromisin 3 hari (10mg/kg/
hari) dibandingkan dengan plasebo mengurangi durasi episode
saat ini.
Tujuan utama dari kelompok vitamin D adalah untuk menyelidiki
apakah suplementasi dosis tinggi (2000IU/
hari+dosis standar (400IU/hari) dibandingkan dengan dosis
standar (400IU/hari) mengurangi jumlah episode berikutnya yang
memerlukan kunjungan OCS dan/atau UGD dan/atau rawat inap
di rumah sakit. Ini akan dipelajari di antara anak-anak yang
dirawat di rumah sakit berusia 1-5 tahun dengan riwayat gejala
seperti asma berulang.

METODE
Penelitian ini merupakan RCT double-blind gabungan dengan
dua intervensi independen. Anak-anak, yang memenuhi kriteria
inklusi untuk kedua intervensi, akan diminta untuk berpartisipasi
dalam satu kelompok pengobatan yang terdiri dari azitromisin
versus plasebo dan kelompok kedua vitamin D dosis tinggi (2000
IU/hari + dosis standar 400IU/hari) versus dosis standar (400IU). /
hari) (lihat gambar 1). Studi ini dikoordinasikan oleh para peneliti
di unit penelitian COPSAC di Rumah Sakit Herlev Gentofte.
Rencana mulai merekrut peserta adalah April 2022, dan kami
memperkirakan rentang waktu 3 tahun untuk merekrut semua
peserta (yaitu, April 2024).

Peserta, intervensi dan hasil

Pengaturan studi

Penelitian akan dilakukan di tiga departemen pediatrik di

Selandia, Denmark: Rumah Sakit Universitas Herlev-Gentofte,
Rumah Sakit Universitas Hvidovre dan Rumah Sakit Slagelse.
Departemen pediatrik tambahan akan dimasukkan jika diperlukan.

Kriteria kelayakan: inklusi/pengecualian
Kriteria inklusi untuk berpartisipasi dalam kedua kelompok
penelitian adalah: (1) rawat inap karena episode gejala mirip
asma, (2) usia 12-71 bulan, (3) riwayat medis episode dengan
gejala mirip asma dan pengobatan dengan short-acting beta-
agonis (SABA) sebagai monoterapi, atau dalam kombinasi
dengan ICS dan/atau LTRA. Selanjutnya, orang tua harus
memiliki keterampilan bahasa Denmark yang fasih. Kriteria inklusi
dan eksklusi khusus untuk partisipasi dalam dua kelompok studi
tercantum dalam tabel 1.
Kriteria eksklusi bertujuan untuk meminimalkan risiko reaksi
alergi dan termasuk anak-anak, yang menderita pneumonia atau
infeksi bakteri lainnya, rakhitis, defisiensi vitamin D sedang hingga
berat (25(OH).
D<25nmol/L), sebagai pedoman dari Danish Pediatric Society
tentang pengobatan defisiensi vitamin D merekomendasikan
800IU/hari ketika 25(OH)D<25nmol/L,26 dan risiko keracunan
vitamin D (25(OH)D> 150nmol/L).
Gambar 1 Diagram alir pendaftaran pasien. Pasien yang
memenuhi kriteria inklusi di kedua kelompok studi (yaitu,
vitamin D dan azitromisin) dapat berpartisipasi dalam kedua
studi secara independen satu sama lain.
Intervensi
Pada kelompok azitromisin, anak-anak secara acak diberikan
azitromisin selama 3 hari (10mg/kg/hari) atau plasebo.
Intervensi terdiri dari bedak untuk suspensi oral azitromisin 40mg/
mL atau plasebo dalam kemasan 22,5mL yang tampak identik.
Orang tua akan melaporkan gejala seperti asma anak mereka
yang didefinisikan sebagai suara mengi atau bersiul, sesak
napas, atau batuk mengganggu yang sangat mempengaruhi
kesejahteraan anak, penggunaan obat asma, efek samping (AE)
dan cuti sakit melalui tautan yang dikirim per pesan teks sekali
sehari selama 21 hari melalui sistem aman Research Electronic
Data Capture (REDCap).

Kyvsgaard JN, dkk. BMJ Terbuka 2022;12:e054762. doi:10.1136/bmjopen-2021-054762 3

Machine Translated by Google
Akses terbuka

Tabel 1 Ikhtisar kriteria inklusi dan eksklusi untuk

azitromisin dan vitamin D
Kriteria inklusi
Azitromisin Rawat inap karena episode gejala seperti
dan vitamin D asma
belajar Usia 12–71 bulan
Riwayat medis episode dengan
gejala seperti asma dan pengobatan dengan
SABA sebagai monoterapi, atau dalam
kombinasi dengan ICS dan/atau LTRA
Kriteria pengecualian

Azitromisin Gejala Klinis Pneumonia

dan vitamin D (takipnea: frekuensi pernapasan >50
belajar dan/atau demam: suhu >39°C dan/
atau protein reaktif C >50)
Penyakit paru-paru kronis (selain
asma/mengi)
Gangguan fungsi hati atau ginjal
Gangguan neurologis atau psikiatri
Interval QT memanjang bawaan atau didapat

Gambar 2 Buku harian yang diisi orang tua tentang informasi asma
Bradikardia yang relevan secara klinis,
seperti gejala, penggunaan obat asma, AE dan cuti sakit.
aritmia jantung, atau gagal jantung berat.
Selanjutnya, kotak centang untuk pemberian azitromisin
ditambahkan ke buku harian selama 3 hari pertama, dan kotak
Studi azitromisin Alergi makrolida centang untuk berapa hari minggu ini D-mutiara diberikan.
*SABA. **OCS. *** ICS. ****LTRA. **** Kemungkinan untuk menulis
Studi vitamin D Asupan harian suplemen vitamin D teks. AE, efek samping; ICS, kortikosteroid inhalasi; LTRA, antagonis
atau menerima kombinasi vitamin reseptor leukotrien; OCS, kortikosteroid oral; SABA, beta-agonis kerja
dan suplemen makanan yang pendek.
mengandung vitamin
H>400IU/hari (~10µg/hari)
Vitamin D sedang hingga berat hari (~60µg/hari). Intervensi terdiri dari D-Pearl (yaitu, kapsul
insufisiensi (yaitu, 25(OH)D<25nmol/L) gelatin sapi kecil dan lunak 1000IU/D-Pearl) atau plasebo
Kurang gizi (yaitu, anak-anak> 2 tahun— dalam D-Pearl yang tampak identik yang diproduksi oleh
BMI spesifik usia kurang dari persentil Pharma Nord. Untuk menghindari variasi musiman dalam 25(OH)
ketiga dan anak-anak <2 tahun— Tingkat D pada awal dan variasi musiman di RTI, intervensi
berat badan atau tinggi badan sehubungan
diberikan selama 12 bulan. Orang tua akan melaporkan gejala
dengan usia kurang dari persentil ketiga)
seperti asma anak mereka, penggunaan obat asma, AE dan
Pengungsi /imigran yang baru tiba
cuti sakit melalui tautan REDCap mingguan, di mana mereka
dari daerah dengan insiden rakhitis yang
tinggi dapat mengisi informasi harian dari minggu sebelumnya (lihat
Menerima obat yang mengubah gambar 2).
penyerapan kalsium atau vitamin D/
Hasil
metabolisme
Terjadi familial hiperkalsiuria dan/atau batu Hasil utama dalam kelompok studi azitromisin adalah durasi
ginjal setelah pengacakan episode dengan gejala seperti asma
Vitamin D tingkat tinggi (yaitu, 25(OH) yang didiagnosis dokter, begitu parah sehingga gejala tersebut
D>150nmol/L) menyebabkan rawat inap.
Gejala mirip asma didefinisikan sebagai suara mengi atau
BMI, indeks massa tubuh; ICS, kortikosteroid inhalasi; LTRA, antagonis
reseptor leukotrien; 25(OH)D, 25-hidroksivitamin D; SABA, beta-agonis kerja
siulan, sesak napas, atau batuk mengganggu yang sangat
pendek. mempengaruhi kesejahteraan anak, yang merupakan metode
yang divalidasi untuk memantau gejala mirip asma,28-30
dan digunakan beberapa kali dalam studi observasional klinis kami
Di kelompok vitamin D, anak-anak diacak untuk satu dosis anak-anak,28 29 31-33 dan dalam dua RCT termasuk RCT
oral harian suplementasi vitamin D 2000IU (~50µg) atau azitromisin kami sebelumnya.12 34(1)Hasil
beban
sekunder
gejala;adalah:
(2) lama
plasebo serupa selama 1 tahun. Kami merekomendasikan rawat inap; (3) intensitas pengobatan episode; (4) cuti dari
semua orang tua untuk terus memberi nutrisi pada anak tempat penitipan anak; (5) manfaat ekonomi kesehatan; (6)
mereka dengan 400IU/hari (~10µg) seperti yang mikrobioma usus dan profil resistensi (dinilai dengan urutan
direkomendasikan oleh Otoritas Kesehatan Denmark.27 Oleh metagenomik untuk komposisi, keragaman dan kelimpahan
karena itu, kelompok intervensi akan menerima asupan total 2400IU/
bakteri

4 Kyvsgaard JN, dkk. BMJ Terbuka 2022;12:e054762. doi:10.1136/bmjopen-2021-054762

Machine Translated by Google
Akses terbuka

taksa dan gen resistensi antibiotik35 pada awal, 3 minggu, 3 bulan
dan 1 tahun setelah pengobatan dengan azitromisin.
Evaluasi efek modifikasi dengan (7) bioma mikro saluran napas
(deteksi virus dengan PCR dan sekuensing bakteri 16S rRNA), dan
(8) profil imun saluran napas. Selanjutnya, keamanan oleh (9) AE
selama 3 minggu.
Hasil utama dalam kelompok studi vitamin D adalah jumlah episode
dengan gejala seperti asma yang memerlukan kunjungan OCS dan/
atau ED dan/atau rawat inap selama periode 12 bulan setelah
pengacakan. Hasil sekunder adalah: (1) waktu untuk eksaserbasi
pertama; (2) jumlah episode dengan gejala seperti asma; (3) lama
rawat inap; (4) beban gejala antara eksaserbasi; (5) pengobatan
selama eksaserbasi; (6) terapi pemeliharaan asma step-down; (7)
manfaat ekonomi kesehatan yang sesuai. Evaluasi modifikasi efek
dengan (8) tingkat dasar 25(OH)D; (9) variasi dan ekspresi genetik
dalam jalur vitamin D, misalnya reseptor vitamin D dan protein pengikat
vitamin D; (10) variasi dan ekspresi genetik pada lokus asma anak
yang diketahui, misalnya, 17q21; (11) mikrobioma saluran napas; (12)
profil imun saluran napas dan (13) status atopik, yaitu jumlah eosinofil
darah, total imunoglobulin E (IgE) dan kadar IgE spesifik terhadap
aeroalergen; (14) jumlah episode asma seperti tahun sebelumnya;
(15) membutuhkan versus tidak membutuhkan OCS tahun lalu.
Selanjutnya, profil keamanan secara klinis signifikan; (16) hiperkalsiuria;
(17) hiperkalsemia; (18) 25(OH)D>150nmol/L; dan (19) AE
selama 1 tahun. Selanjutnya, (20) pencegahan dan kemungkinan
pengurangan beban gejala dari COVID-19.
Garis waktu peserta
Rekrutmen peserta akan dimulai April 2022 dan diperkirakan akan
berlangsung selama 3 tahun. Studi akan selesai ketika setidaknya 250
peserta direkrut untuk kelompok studi azith romycin dan 320 peserta
untuk kelompok studi vitamin D. Durasi studi per peserta untuk
kelompok azith romycin adalah 21 hari, 3 hari pertama dengan
pengobatan, dan sampel feses selanjutnya dikumpulkan saat inklusi,
21 hari, 3 bulan dan 1 tahun setelah intervensi. Durasi studi per
peserta untuk kelompok vitamin D adalah 1 tahun (lihat gambar 3).
Estimasi penyelesaian studi adalah April 2025.
Pengerahan
Seorang dokter dan perawat dari tim peneliti akan menghubungi
bangsal anak setiap pagi pada hari kerja untuk menyaring pasien baru
yang memenuhi syarat untuk dimasukkan dalam penelitian. Jika ini
masalahnya, ringkasan orang awam, termasuk informasi peserta dan
formulir persetujuan, yang menjelaskan eksperimen dan prosedurnya,
akan diserahkan kepada orang tua. Jika orang tua setelah membaca
ringkasan orang awam tertarik untuk berpartisipasi, tim peneliti akan
membuat janji dengan keluarga pada hari yang sama atau paling
lambat dalam 3 hari. Inklusi hanya dimungkinkan selama anak dirawat
di rumah sakit. Kami akan menginformasikan

UJI COBA TERKENDALI DUA BUTA, TERKENDALI RANDOM

Kelompok intervensi
Buku harian
Azitromisin
Gejala seperti asma
10 mg/kg/hari selama 3 hari Penggunaan obat asma
N=125 AE UTAMA
VITAMIN D
Anak sakit cuti dari tempat penitipan anak
Rekam medis
HASIL
PENYERTAAN
2000 IU/hari + dosis standar 400 Rawat inap, ruang gawat darurat Azitromisin -
KRITERIA IU/hari selama 12 bulan kunjungi Jumlah hari dengan
N = 160 gejala seperti asma sejak
Usia 1-5 tahun dengan hari pertama
riwayat gejala seperti asma pengacakan.
Grup kontrol Obat yang diresepkan
dan telah mendapat
Vitamin D - Jumlah
pengobatan PLACEBO Obat asma eksaserbasi dengan
dengan SABA +/- ICS +/- N=125 Kursus OCS
LTRA. gejala mirip asma yang
Keamanan
DOSIS STANDAR membutuhkan OCS dan/atau
Skrining infeksi bakteri ruang gawat darurat
VITAMIN D Darah: 25[OH]D, Ca, Ph, ALP, PTH
kunjungan dan/
Kalsium urin: rasio kreatinin
400 IU/hari atau rawat inap.
Situs dokter anak
N=160

0 1 tahun
21 hari

Pengacakan Menindaklanjuti Menindaklanjuti

Azitromisin Azitromisin Vitamin D

Vitamin D

Gambar 3 Ikhtisar garis waktu penelitian untuk kedua kelompok penelitian (yaitu, 21 hari di kelompok azitromisin dan 1 tahun
di kelompok vitamin D). AE, efek samping; ALP, alkali fosfatase; Ca, kalsium; ICS, kortikosteroid inhalasi; LTRA, antagonis
reseptor leukotrien; OCS, kortikosteroid oral; Ph, fosfor; PTH, parathormon; SABA, beta-agonis kerja pendek; 25(OH)D, 25-
hidroksivitamin D.

Kyvsgaard JN, dkk. BMJ Terbuka 2022;12:e054762. doi:10.1136/bmjopen-2021-054762 5

Machine Translated by Google
Akses terbuka
secara lisan tentang tujuan studi, isi, risiko, bentuk, dll.
Di sini, orang tua akan memiliki kemungkinan untuk mengajukan pertanyaan
sebelum akhirnya memutuskan untuk berpartisipasi.
Kejadian buruk
Azitromisin adalah makrolida yang umum digunakan pada anak-anak dan
terbukti aman pada beberapa RCT termasuk RCT yang dilakukan pada kohort
COPSAC2010.12 36 37 Dari AE yang diketahui, yang paling sering
gastrointestinal
adalah
(yaitu, diare, mual, muntah), sedangkan AE lainnya adalah jarang (misalnya,
reaksi alergi).
AE karena pengobatan vitamin D jarang terjadi. Otoritas Keamanan
Makanan Eropa telah menyediakan tingkat asupan vitamin D yang dapat
ditoleransi (ULs) untuk anak-anak dari segala usia, menyimpulkan bahwa
untuk 1-10 tahun, UL adalah 2000 IU/hari.22
Baru-baru ini, TARGet Kids! Kolaborasi melakukan RCT mengacak 703 anak
sehat berusia 1-5 tahun ke 2000IU/hari atau 400IU/hari selama minimal 4
bulan untuk mengurangi RTI, di mana tidak ada AE terkait vitamin D yang
dilaporkan.38 Berdasarkan penelitian yang disebutkan di atas, dosis intervensi
yang dipilih dalam RCT ini adalah 2000 IU/hari+ stan darddose 400IU/hari.
AE potensial dari pengobatan vitamin D dosis tinggi meliputi (1) hipokalsemia
dan (2) hiperkalsemia/kalsiuria. AE ini jarang terjadi dan dinilai saat inklusi,
setelah 3 bulan, dan pada kunjungan tindak lanjut 1 tahun dengan mengukur
25(OH)D; kalsium (Ca), baik Ca terionisasi maupun Ca serum; fosfor (Ph);
alkali fosfatase (ALP); parathormon (PTH); dan rasio xalcium:creat inine urin,
yang akan dievaluasi oleh dokter anak independen.
Jika seorang anak tiba-tiba mengembangkan gejala AE parah, seperti
keracunan atau reaksi alergi, pengobatan akan segera dihentikan, pengacakan
tidak dibutakan, dan peserta akan dirujuk untuk penilaian dan pengobatan.
Selanjutnya, jika peserta didiagnosis dengan defisiensi vitamin D sedang
hingga berat (25(OH)
D<25nmol/L) anak tersebut akan dikeluarkan dari penelitian dan dirujuk ke
dokter umum mereka untuk dosis suplementasi yang lebih tinggi sesuai
dengan rekomendasi Danish Pediatric Society.26
Ukuran sampel
Hasil utama dalam kelompok studi azitromisin adalah durasi episode dengan
gejala seperti asma dalam beberapa hari; yang terdistribusi tidak normal.
Karena beberapa pengamatan durasi nol hari, kami akan menambahkan
pseudocount durasi 1 hari untuk transformasi semua durasi: log(durasi+1) = 0
+R*ÿ1 +error, di mana R adalah intervensi. Berdasarkan durasi gejala
COPSAC2010 RCT,12 kami mengharapkan SD log(durasi+1)=1,04. Dengan
kekuatan 80% dan alfa dua sisi (ÿ) 5%, delta (ÿ) dalam rasio rata-rata geometrik
1,5, sesuai dengan pengurangan 50% dalam durasi gejala, kita memerlukan
ukuran sampel n=230 anak-anak diacak dalam dua kelompok pada 1:1 dan
mengharapkan drop out dari 10%. Untuk meningkatkan kekuatan, kami
bertujuan untuk merekrut 250 anak (125/lengan).
6 Kyvsgaard JN, dkk. BMJ Terbuka 2022;12:e054762. doi:10.1136/bmjopen-2021-054762
Hasil utama dalam kelompok studi vitamin D adalah jumlah episode dengan
gejala mirip asma yang memerlukan kunjungan OCS dan/atau ED dan/atau
rawat inap selama periode 12 bulan (ÿ), yang diperkirakan 0,94/anak dalam
plasebo lengan berdasarkan RCT sebelumnya dengan ICS.39
Ukuran sampel 145 anak per kelompok akan memberikan kekuatan 80%
dengan dua sisi 5% untuk mendeteksi pengurangan relatif 35% dalam jumlah
rata-rata kejadian (yaitu, = 0,94 pada plasebo vs = 0,611 pada kelompok
kelompok intervensi), berdasarkan rasio tingkat yang diamati sebelumnya
sebesar 0,64 untuk eksaserbasi yang membutuhkan OCS dalam meta-
analisis.19 Kami mengharapkan 10% drop-out dan oleh karena itu bertujuan
untuk merekrut 320 anak (160/
lengan).
Membutakan dan pengacakan
Para peserta akan dialokasikan secara acak 1:1 di kedua kelompok studi,
secara independen. Pengacakan di kedua kelompok studi akan dilakukan di
Glostrup Pharmacy dengan daftar nomor acak yang dihasilkan komputer
dalam blok dengan berbagai ukuran (yaitu, 4, 6 atau 8). Salinan kode
pengacakan akan disimpan dalam amplop tertutup di Apotek Glostrup.
Kepatuhan pengobatan dalam kelompok studi azitromisin dipastikan oleh
orang tua yang memeriksa kotak centang tautan REDCap setelah pemberian
selama 3 hari pertama.
Kepatuhan pengobatan dalam kelompok studi vitamin D dipastikan oleh
orang tua setiap minggu melalui tautan REDCap, di mana terdapat kotak
centang untuk berapa hari dalam seminggu D-mutiara diberikan dan dengan
menghitung paket blister yang dikembalikan (baik bekas maupun tidak
terpakai) di Kunjungan tindak lanjut 1 tahun.
Semua peserta, orang tua dan anggota tim peneliti tidak mengetahui alokasi
kelompok. Analisis kemanjuran dan keamanan akan dilakukan di bawah
penyembunyian alokasi. Kedua kelompok studi akan tetap double-blinded
sampai semua anak telah direkrut dan selama validasi data dan fase analisis
hasil primer.
Pengumpulan, pengelolaan, dan analisis data
Metode pengumpulan data
Melalui wawancara dengan anak dan orang tua, data tentang kesehatan dasar
termasuk, data episode sebelumnya dengan gejala seperti asma, pengobatan
asma saat ini dan sebelumnya, status atopik dan data tentang lingkungan dan
sosiodemografi akan dikumpulkan dan langsung dimasukkan dalam database
percobaan REDCap (lihat tabel 2 untuk rincian yang direkam). Selain itu, kami
akan mengekstrak data tentang obat yang diresepkan dan informasi dari
rekam medis anak sejak lahir dan 4 tahun ke depan sejak tanggal inklusi.
Kami akan memantau gejala seperti asma, yang didefinisikan sebagai suara
mengi atau bersiul, sesak napas atau kesulitan batuk yang sangat
mempengaruhi kesejahteraan anak, melalui data buku harian yang terdaftar
secara online melalui sistem REDCap.
Orang tua akan melaporkan setiap hari selama 21 hari gejala seperti asma
anak mereka, penggunaan obat-obatan, kemungkinan AE dan cuti sakit.
Tautan untuk pendaftaran ini dikirim sekali sehari melalui REDCap. Jika anak
juga berpartisipasi dalam kelompok studi vitamin D, orang tua terus mengisi
buku harian sekali seminggu selama 1 tahun. Para peserta yang termasuk
dalam
Machine Translated by Google
Akses terbuka

Tabel 2 Ikhtisar data yang akan kami akses pada saat inklusi dan selama prosedur studi
DasarDeskripsi
Peserta 21 hari 3 bulan 1 tahun Referensi

Studi azitromisin
lengan

Sampel feses X X X X Pengukuran mikrobiota usus menggunakan 35 40

sekuensing 16S rRNA dan gen resistensi antibiotik
yang dinilai dengan sekuensing metagenomik

Buku harian X X Buku harian tentang gejala seperti 12 28

asma, pengobatan, cuti sakit dan AE
didaftarkan setiap hari oleh orang tua
melalui pesan teks melalui REDCap
Aspirasi hipofaring X Pengukuran mikrobiota saluran napas dan virus 41

Pengambilan sampel kertas saring X Evaluasi profil mediator imun dalam cairan lapisan 42
epitel saluran napas atas
Contoh darah X Penanda inflamasi (yaitu, protein C-reaktif,
jumlah sel darah putih)
Antropometri X Tinggi berat
Pemeriksaan fisik X Penilaian demam, takipnea, resesi dada, mengi
dan paru-paru dan auskultasi jantung, dan
pemeriksaan kulit, telinga, hidung dan tenggorokan

Wawancara X Dasar Usia, jenis kelamin,

ciri etnis, alamat
Data pertumbuhan Berat badan, tinggi badan, BMI
z-skor

Data kelahiran Usia kehamilan, berat dan

panjang lahir, cara
melahirkan, saudara
kandung saat lahir.
Status atopik Alergi makanan,
rinokonjungtivitis alergi,
dermatitis atopik
Obat asma SABA, ICS, OCS, LTRA (saat ini
dan sebelumnya)

Mantan episode Waktu, angka,

dengan asma pengobatan
gejala (termasuk obat-obatan
dan kunjungan
ruang gawat
darurat, rawat inap,
kunjungan ke dokter umum
atau dirawat di rumah)

Data lain yang relevan Status tempat penitipan anak (jika

ya - juga tanggal mulai),
merokok di rumah, hewan
di rumah
Orang tua dan Diagnosis asma, alergi
status atopik saudara makanan, rinokonjungtivitis
kandung alergi, dermatitis atopik

sosial ekonomi Pendidikan orang tua

status tingkat, usia orang tua,
pendapatan orang tua.

Lanjutan

Kyvsgaard JN, dkk. BMJ Terbuka 2022;12:e054762. doi:10.1136/bmjopen-2021-054762 7

Machine Translated by Google
Akses terbuka

Tabel 2 Lanjutan

Peserta Dasar 21 hari 3 bulan 1 tahun Deskripsi Referensi

Studi vitamin D
lengan

Buku harian X X Buku harian tentang gejala seperti 12 28

Aspirasi hipofaring
asma, pengobatan, cuti sakit dan AE
didaftarkan setiap hari selama 21 hari
pertama, setelah itu setiap minggu, oleh orang tua,
melalui pesan teks melalui REDCap
*
X X 41

*
Pengambilan sampel kertas saring X X 42

Kerokan epitel X X Ekspresi gen 43

hidung
Sampel urin X X X Kalsium: rasio kreatinin
*
Antropometri X
*
Pemeriksaan fisik X
Contoh darah X X X Pada inklusi dan pada kunjungan tindak
lanjut 1 tahun: 25(OH)D, Ca, Ph, ALP, PTH,
protein reaktif C, jumlah sel darah putih. Ekspresi
gen dan metilasi dalam jalur vitamin D dan lokus
risiko asma anak.
Pada 3 bulan setelah inklusi 25(OH)D, Ca, Ph,
ALP, PTH.
IgE total dan IgE spesifik terhadap alergen inhalan
akan diperiksa setelah 1 tahun.
*
Wawancara tentang X
pameran

Jika anak berpartisipasi dalam kedua kelompok studi, prosedur tumpang tindih hanya akan dilakukan satu kali.
*Seperti dalam kelompok studi Azitromisin.
AE, efek samping; ALP, alkali fosfatase; BMI, indeks massa tubuh; Ca, kalsium; ICS, kortikosteroid inhalasi; IgE, imunoglobulin E; LTRA, antagonis reseptor leukotrien;
OCS, kortikosteroid oral; 25(OH)D, 25-hidroksivitamin D; Ph, fosfor; PTH, parathormon; REDCap, Riset Pengambilan Data Elektronik; SABA, beta-agonis kerja pendek.

studi azitromisin akan memberikan sampel darah pada awal,
mengukur protein C reaktif dan jumlah sel darah putih.
Sampel feses akan dikumpulkan pada awal, 3 minggu, 3 bulan
dan 1 tahun setelah inklusi. Kedua penelitian tersebut mencakup
biosampel untuk mengukur mikrobiota saluran napas, bakteri
patogen, vira, dan profil kekebalan saluran napas. Kelompok studi
vitamin D juga mencakup sampel dari hidung untuk ekspresi gen
saluran napas bagian atas. Selanjutnya, dalam kelompok studi
vitamin D pada inklusi dan setelah 3 bulan (yaitu, di rumah sakit
setempat) sampel darah dan sampel urin akan diambil untuk
mengukur 25(OH)D, Ca, Ph, ALP, PTH dan Kalsium urin: Rasio
kreatinin, yang akan dievaluasi oleh dokter anak independen untuk
tanda-tanda keracunan vitamin D dan kekurangan vitamin D.
Selanjutnya, mereka akan menghadiri kunjungan tindak lanjut
klinis di klinik penelitian COPSAC 1 tahun setelah pendaftaran
untuk pengumpulan berbagai sampel bio, skrining untuk AE dan
mewawancarai orang tua mengenai eksaserbasi beberapa tahun
terakhir, penggunaan obat dan langkah -up/step-down dalam
pengobatan asma pencegahan.
Prosedur studi yang direncanakan tercantum dalam tabel 2.
Selanjutnya, deskripsi yang lebih mendalam tentang metode untuk
pengambilan sampel dan penilaian biosampel diberikan dalam
materi tambahan online.
Metode statistik
Analisis niat-untuk-mengobati akan dilakukan dengan semua anak
secara acak berdasarkan kelompok perlakuan.
Studi azitromisin
Kami akan menganalisis durasi episode asma seperti gejala dan
penggunaan SABA setelah pengobatan dengan model regresi
Quasi Poisson. Jenis regresi ini sangat ideal untuk penghitungan
pemodelan, seperti durasi karena ia menangkap skewness dan
varians heterogenitas dan memberikan kuantifikasi efek yang
mudah ditafsirkan sebagai perubahan relatif dalam penghitungan
rata-rata. Selanjutnya, kami akan menganalisis waktu untuk
resolusi gejala seperti asma menggunakan analisis kelangsungan
hidup, misalnya, regresi Cox atau metode waktu kegagalan yang
dipercepat, meskipun model spesifik yang dipilih akan bergantung
pada kecocokan model. Kami akan mengevaluasi efek potensial
dari faktor-faktor seperti pusat perekrutan dan usia anak dengan
memasukkannya ke dalam model.

8 Kyvsgaard JN, dkk. BMJ Terbuka 2022;12:e054762. doi:10.1136/bmjopen-2021-054762

Machine Translated by Google
Kami akan menganalisis faktor dasar yang berpotensi
memodifikasi efek pengobatan seperti profil kekebalan saluran
napas; kolonisasi mikroba saluran napas; dan penampilan klinis,
termasuk penggunaan pengobatan antiasma saat ini sebagai istilah
interaksi dalam model. Efek modifikasi profil imun saluran napas
dan kolonisasi mikroba saluran napas diselidiki untuk mengkonfirmasi
temuan sebelumnya.
Ini direncanakan, karena kami sebelumnya menunjukkan bahwa
kadar TNF-alpha dan CCL22 yang lebih rendah dan IL-10 yang
lebih tinggi di saluran napas bagian atas memprediksi respons
pengobatan yang lebih baik terhadap azitromisin.14 Selanjutnya,
kami menunjukkan bahwa komposisi mikrobiota saluran napas
selama episode akut memodifikasi efek pengobatan azitromisin
dengan kekayaan tinggi atau kelimpahan relatif tinggi Veillonella
dan Neis seria dikaitkan dengan efek pengobatan yang lebih baik
dari azitromisin.13
Kami akan menerapkan metode komposisi tanpa pengawasan
seperti analisis komponen utama dan pengukuran alpha-diversity
dan beta-diversity untuk analisis penanda inflamasi dan mikrobiota
serta pengujian variabel tunggal univariat dan metode tambahan
yang diawasi seperti analisis diskriminan kuadrat terkecil parsial
(PLS). -DA)/
sparse PLS-DA untuk mengevaluasi variabel yang berkontribusi bersama.
Analisis keamanan akan mencakup semua anak yang menerima
intervensi, termasuk mereka, jika ada, tanpa primer
ukuran hasil.
Studi vitamin D
Kami akan menganalisis jumlah eksaserbasi yang memerlukan
kunjungan OCS dan/atau UGD dan/atau rawat inap per anak
selama 12 bulan masa tindak lanjut menggunakan model regresi
Quasi-Poisson untuk menghitung rasio risiko kejadian.
Enam analisis subkelompok direncanakan: 25(OH)D (<75vs
75nmol/L dan kuartil pertama vs keempat), jenis kelamin (pria/
perempuan), atopi (sIgEÿ0.35or >0.35kUa/L), peningkatan jumlah
eosinofil darah (<0.3or >0.3×109 sel/mL), indeks massa tubuh (Z-
scoreÿ2vs >2SD) dan etnis (Kaukasia vs non-Kaukasia). Etnis
tertentu akan didaftarkan, dan jika memungkinkan, kami akan
melakukan stratifikasi analisis etnisitas.
Analisis modifikasi efek direncanakan untuk tingkat mediator
imun saluran napas awal, patogen pernapasan (virus dan bakteri),
mikrobioma saluran napas dan untuk variasi genetik dalam jalur/
metabolisme vitamin D dan lokus risiko asma anak.
Waktu untuk eksaserbasi pertama yang membutuhkan kunjungan
OCS dan/atau UGD dan/atau rawat inap akan dibandingkan antar
kelompok menggunakan model regresi cox. Durasi gejala/rumah
sakit selama eksaserbasi akan dibandingkan antar kelompok
menggunakan Quasi-Poisson atau model regresi linier umum.
Analisis serupa akan dilakukan untuk intensitas penggunaan SABA
dan OCS. Beban gejala harian antara eksaserbasi juga akan
dibandingkan dengan menggunakan model regresi linier Poisson
atau umum.
Tes 2 atau metode Mantel- Haenszel akan berfungsi untuk
membandingkan hasil kategoris, termasuk jumlah anak dengan 1
episode hiperkalsiuria yang signifikan secara klinis, hiperkalsemia,
peningkatan serum 25(OH)D dan AE.
Kyvsgaard JN, dkk. BMJ Terbuka 2022;12:e054762. doi:10.1136/bmjopen-2021-054762
Akses terbuka
Tidak ada penyesuaian untuk beberapa hasil yang direncanakan dalam
dari lengan studi.
Manajemen dan pemantauan data
Data yang diperoleh disimpan dalam sistem REDCap aman yang
disediakan oleh Wilayah Ibu Kota Kopenhagen. Data tersebut
langsung dimasukkan secara elektronik, baik oleh peneliti maupun
orang tua. Kelompok penelitian azitromisin akan dipantau oleh unit
Good Clinical Practice (GCP), Rumah Sakit Bispebjerg. GCP akan
mengawasi pengacakan, pengelolaan data, pemantauan kemajuan,
dan semua analisis. Kombinasi aktivitas pemantauan jarak jauh
dan kunjungan pemantauan rutin dilakukan untuk memastikan
bahwa setiap situs mematuhi protokol studi, pedoman GCP, dan
kelengkapan pengumpulan data.
Etika dan diseminasi
Studi dilakukan sesuai dengan prinsip panduan Deklarasi Helsinki
dan disetujui oleh komite etik Denmark (H-20065249, H-20066827).
Badan Obat Denmark telah menyetujui kelompok studi azitromisin
(nomor EudraCT: 2020-004420-42). Intervensi vitamin D telah
ditinjau juga dan tidak dianggap sebagai intervensi medis. Semua
keluarga akan menerima informasi tertulis tentang studi sebelum
partisipasi dan kedua orang tua akan memberikan persetujuan lisan
dan tertulis sebelum pendaftaran. Data yang diperoleh disimpan
dalam sistem REDCap yang aman. Tidak ada ketentuan yang
diberikan kepada peserta, dan mereka memiliki kemungkinan untuk
mengundurkan diri dari penelitian kapan saja.
Tidak ada pengidentifikasi peserta yang akan digunakan dalam
penyebaran penelitian ini. Hasilnya akan disebarluaskan kepada
komunitas medis melalui konferensi nasional/internasional dan
publikasi dalam jurnal peer-review, kepada orang awam melalui
media sosial dan publik, dan kepada keluarga anak-anak prasekolah
dengan asma dengan melibatkan organisasi dan jaringan pasien.
Semua hasil, negatif maupun positif, akan dipublikasikan.
Selanjutnya, hasilnya akan tersedia di situs web kami:
www.copsac.com dan www.dbac.dk.
Keterlibatan publik dan pasien
Tidak ada pasien yang terlibat dalam menetapkan pertanyaan
penelitian atau ukuran hasil, juga tidak terlibat dalam
mengembangkan rencana perekrutan, desain atau implementasi
penelitian. Tidak ada pasien yang akan diminta untuk memberi
nasihat tentang interpretasi atau penulisan hasil. Hasil penelitian
tersebut akan kami sebarkan kepada peserta penelitian dan
masyarakat luas.
DISKUSI
Makalah ini menjelaskan desain dan metodologi RCT gabungan
yang terdiri dari dua intervensi independen dengan tujuan
keseluruhan untuk meningkatkan pencegahan sekunder (vitamin D
dosis tinggi) dan pencegahan tersier (azitromisin) dari gejala seperti
asma pada anak-anak prasekolah.
Ini memiliki potensi untuk memenuhi kebutuhan medis yang sangat besar sebagai
9
Machine Translated by Google
Akses terbuka
prevalensi asma anak telah meningkat tajam dalam dekade
terakhir,2 dan ada kemungkinan pengobatan yang terbatas
untuk pencegahan eksaserbasi sekunder dan tersier.
Kami berhipotesis bahwa pengobatan azitromisin
memperpendek durasi episode gejala seperti asma yang begitu
parah sehingga gejala tersebut menyebabkan anak-anak
prasekolah dirawat di rumah sakit. Jika berhasil, proyek ini akan
memberikan bukti azitromisin sebagai pengobatan standar
potensial untuk episode seperti asma akut yang berulang yang memerlukan
Tujuan sekunder adalah untuk menilai respons individu terhadap
pengobatan azitromisin berdasarkan profil imun saluran napas
dan mikrobioma saluran napas. Sebelumnya, kami menyelidiki
kadar 18 sitokin dan kemokin in vivo di saluran napas atas untuk yang aman dan mudah tanpa pengobatan bolus untuk kelompok
menilai nilai mediator ini untuk memprediksi respons pengobatan
terhadap azitromisin. Tingkat TNF-ÿ, IL-10 dan CCL22 ditemukan
untuk memprediksi pengobatan 14 Selanjutnya, dalam penelitian
yang sama, kami juga menemukan respon tersebut.
komposisi mikrobiota saluran napas selama episode akut
memodifikasi efek pengobatan azitro misin. Kekayaan bakteri
yang tinggi dikaitkan dengan efek pengobatan yang lebih baik
dan kelimpahan relatif yang tinggi dari beberapa taksa bakteri
individu yang sama meningkatkan efek pengobatan.13 Jika
direplikasi, hasil ini dapat membuka jalan untuk strategi
pengobatan yang dipersonalisasi dari profil imunologis dan/atau
mikroba, jadi hanya anak-anak, yang akan mendapat manfaat
dari azitromisin yang akan dirawat. Dengan demikian, kami
bertujuan untuk menentukan anak-anak, yang akan memiliki
efek pengobatan terbaik untuk menurunkan jumlah anak yang
diobati dengan azitromisin.
Studi azitromisin dapat meningkatkan kekhawatiran tentang
resistensi antibiotik. Namun, intervensi hanya menargetkan anak- Sakit Slagelse, Denmark.
anak dengan episode seperti asma berulang, yang saat ini
menerima atau telah menerima obat antiasma, yang
mempersempit kelompok, di mana pengobatan akan relevan.
Fokus pada perawatan pribadi di masa depan akan semakin
mempersempit kelompok, di mana azith romycin diindikasikan.
Akhirnya, kami sebelumnya telah melaporkan bahwa pengobatan
azitromisin hanya mengarah pada mikrobiota usus yang rusak
jangka pendek (yaitu, 21 hari setelah intervensi), yang
dinormalisasi kemudian di masa kanak-kanak (yaitu, 1-3 tahun
setelah intervensi).40
Kami berhipotesis bahwa pengobatan vitamin D dosis tinggi
akan mengarah pada pencegahan sekunder yang lebih efektif
dari episode dengan gejala seperti asma pada anak-anak
prasekolah yang saat ini menerima atau telah menerima obat anti-asma.
Kami akan menyelidiki mekanisme aksi potensial untuk
menjelaskan peran protektif vitamin D, yang mencakup analisis
modifikasi efek tingkat mediator imun saluran napas, mikrobioma
saluran napas, dan variasi genetik dan ekspresi gen dalam jalur/ pendapat atau rekomendasi yang dibahas adalah sepenuhnya milik penulis dan tidak
metabolisme vitamin D, dan risiko asma anak yang diketahui.
lokus. Strategi ini memiliki potensi untuk menyoroti fenotipe
spesifik asma dan karakteristik episode, di mana suplementasi
vitamin D paling efektif. Yang penting, suplemen vitamin D telah bertanggung jawab atas kesalahan dan/atau kelalaian yang timbul dari terjemahan dan adaptasi
ditemukan untuk mengurangi risiko ISK dalam analisis
subkelompok dalam meta-analisis anak-anak berusia 1-16 tahun
sebesar 40% (n=513 anak).20 Hal ini menunjukkan bahwa
10
vitamin D mungkin sangat bermanfaat untuk pencegahan
episode pada anak-anak prasekolah, di mana RTI adalah pemicu
utama eksaserbasi. Efek pada RTI ini lebih lanjut menunjukkan
bahwa vitamin D memiliki dampaknya melalui sistem kekebalan
tubuh. Oleh karena itu, mengeksplorasi peran kadar vitamin D
dasar dan dampak vitamin D pada mediator imun saluran napas
akan meningkatkan pemahaman kita tentang mekanisme aksi.
Gabungan plasebo-terkontrol, double-blind, RCT dengan dua
intervensi independen ini memiliki beberapa kekuatan, yang
meliputirawat inap.
(1) pendaftaran anak-anak prasekolah yang dirawat di
rumah sakit dengan gejala seperti asma terlepas dari atopi, tipe
feno dan baseline 25(OH)D (kelompok vitamin D). ); (2) jangka
pendek (yaitu, 3 hari untuk azitromisin), dosis harian tunggal
vitamin D; (3) intervensi 12 bulan untuk vitamin D memastikan
bahwa masa studi berlanjut sepanjang musim dingin dan
mencakup insiden puncak eksaserbasi dan RTI dan penurunan
musiman pada 25(OH)D; (4) hasil utama yang menangani
kebutuhan klinis dan sosial yang tidak terpenuhi; (5) eksplorasi
mekanisme aksi potensial untuk mengarahkan pengobatan
pribadi; (6) dokumentasi profil keamanan dan (7) intervensi yang
dapat dengan mudah diimplementasikan dalam praktik klinis.
RCT diperlukan sebagai dasar pedoman berbasis bukti sebelum
dapat (1) menerapkan azith romycin sebagai bagian dari
pencegahan asma tersier pada anak-anak prasekolah dan (2)
menerapkan suplementasi vitamin D sebagai bagian dari
pencegahan sekunder asma di anak-anak prasekolah.
Proyek ini akan dilakukan oleh tim peneliti di COPSAC bekerja
sama dengan departemen pediatrik. di Rumah Sakit Universitas
Herlev-Gentofte, Rumah Sakit Universitas Hvidovre dan Rumah
Twitter Julie Nyholm Kyvsgaard @JKyvsgaard dan Ann-Marie M Schoos @
MalbyAnn
Ucapan Terima Kasih Kami menggunakan daftar periksa SPIRIT saat menulis laporan ini.
Kontributor BC, JS, HB, KB, LMH dan JNK merancang studi. JNK bertanggung jawab
untuk menulis draft pertama naskah. UR bertanggung jawab atas sistem data REDCap dan
kontak ke apotek dan unit GCP. JNK, BC, JS, UR, NF, TM, LMH, A-MMS, KB dan HB membaca
dan merevisi naskah secara kritis.
Pendanaan Studi ini didanai oleh Børnelungefonden—'Yayasan Paru-Paru Anak', Wilayah
Ibu Kota, Wilayah Selandia, Yayasan lokal Naestved, Slagelse dan Ringsted Hospital, dan
'Fabrikant Vilhelm Pedersen og Hustrus Legat'.
Kepentingan bersaing Tidak ada yang diumumkan.
Keterlibatan pasien dan publik Pasien dan/atau masyarakat tidak terlibat dalam desain,
atau pelaksanaan, atau pelaporan, atau rencana diseminasi penelitian ini.
Persetujuan pasien untuk publikasi Tidak berlaku.
Asal dan tinjauan sejawat Tidak ditugaskan; ditinjau sejawat secara eksternal.
Bahan tambahan Konten ini telah disediakan oleh penulis. Itu belum diperiksa oleh BMJ
Publishing Group Limited (BMJ) dan mungkin belum ditinjau oleh rekan sejawat. Setiap
didukung oleh BMJ. BMJ menyangkal semua kewajiban dan tanggung jawab yang timbul
dari ketergantungan yang ditempatkan pada konten. Jika konten mencakup materi terjemahan,
BMJ tidak menjamin keakuratan dan keandalan terjemahan (termasuk namun tidak terbatas
pada peraturan lokal, pedoman klinis, terminologi, nama obat, dan dosis obat), dan tidak
atau sebaliknya.
Akses terbuka Ini adalah artikel akses terbuka yang didistribusikan sesuai dengan lisensi
Creative Commons Attribution Non Commercial (CC BY-NC 4.0), yang mengizinkan orang
lain untuk mendistribusikan, remix, mengadaptasi, membuat karya ini secara non-komersial,
Kyvsgaard JN, dkk. BMJ Terbuka 2022;12:e054762. doi:10.1136/bmjopen-2021-054762
Machine Translated by Google
dan melisensikan karya turunannya dengan persyaratan yang berbeda, asalkan karya aslinya
dikutip dengan benar, kredit yang sesuai diberikan, setiap perubahan yang dibuat ditunjukkan,
dan penggunaannya non-komersial. Lihat: http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/.
ID ORCID
Julie Nyholm Kyvsgaard http://orcid.org/0000-0002-8089-861X
REFERENSI
1 Bisgaard H, Szefler S. Prevalensi gejala seperti asma pada anak kecil. Pediatr
Pulmonol 2007;42:723–8.
2 Rosychuk RJ, Voaklander DC, Klassen TP, dkk. Presentasi asma
oleh anak-anak ke unit gawat darurat di Provinsi Kanada: studi
berbasis populasi. Pediatr Pulmonol
2010;45:985–92.
3 Lougheed MD, Garvey N, Chapman KR, dkk. Studi variasi regional asma
Ontario: tingkat kunjungan gawat darurat dan hubungannya dengan tingkat
rawat inap. Dada 2006;129:909–17.
4 Kocevar VS, Bisgaard H, Jönsson L, dkk. Variasi dalam pediatrik
tarif dan biaya rawat inap asma antara dan di dalam negara-negara Nordik.
Dada 2004;125:1680–4.
5 Khetsuriani N, Kazerouni NN, Erdman DD, dkk. Prevalensi infeksi saluran
pernapasan virus pada anak-anak dengan asma. J Alergi Clin Immunol
2007;119:314–21.
6 Bisgaard H, Hermansen MN, Bønnelykke K, dkk. Asosiasi
bakteri dan virus dengan episode mengi pada anak kecil: studi kohort
kelahiran prospektif. BMJ 2010;341:c4978.
7 Carlsson CJ, Vissing NH, Sevelsted A, dkk. Durasi mengi
episode pada anak usia dini tidak tergantung pada pemicu mikroba. J Alergi Clin
Immunol 2015;136:1208–14. e1-5.
8 Ducharme FM, Zemek R, Chauhan BF, dkk. Faktor-faktor yang terkait dengan
kegagalan manajemen gawat darurat pada anak-anak dengan asma akut sedang
atau berat: studi kohort prospektif, multisenter.
Lancet Respir Med 2016;4:990–8.
9 Bacharier LB, Phillips BR, Zeiger RS, dkk. Penggunaan episodik dari an
kortikosteroid inhalasi atau antagonis reseptor leukotrien pada anak-anak
prasekolah dengan mengi intermiten sedang hingga berat. J Alergi Klinik Imuno
2008;122:1127–35.
10 Holt PG, PD Sly. Infeksi virus dan atopi dalam patogenesis asma: alasan baru
untuk pencegahan dan pengobatan asma. Nat Med
2012;18:726–35.
11 Reddel HK, Bateman ED, Becker A, dkk. Ringkasan dari
strategi GINA baru: peta jalan untuk pengendalian asma. Eur Respir J
2015;46:622–39.
12 Stokholm J, Chawes BL, Vissing NH, dkk. Azitromisin untuk episode dengan gejala
seperti asma pada anak kecil berusia 1-3 tahun: uji coba acak, tersamar ganda,
terkontrol plasebo. Lancet Respir Med 2016;4:19–26.
13 Thorsen J, Stokholm J, Rasmussen MA, dkk. Mikrobiota saluran napas memodulasi
efek pengobatan azitromisin untuk episode gejala mirip asma berulang pada anak-
anak prasekolah: uji klinis acak. Am J Respir Crit Care Med 2021;204:149–58.
14 Carlsson CJ, Rasmussen MA, Pedersen SB, dkk. Tingkat mediator imun jalan
napas selama gejala seperti asma pada anak kecil dan kemungkinan perannya
dalam menanggapi azitromisin. Alergi
2021;76:1754–64.
15 Bacharier LB, Guilbert TW, Mauger DT, dkk. Pemberian azitromisin dini dan
pencegahan penyakit saluran pernapasan bawah yang parah pada anak-
anak prasekolah dengan riwayat penyakit seperti itu: uji klinis acak. JAMA
2015;314:2034–44.
16 Mandhane PJ, Paredes Zambrano de Silbernagel P, Aung YN,
dkk. Pengobatan anak-anak prasekolah yang datang ke unit gawat darurat
dengan mengi dengan azitromisin: uji coba acak terkontrol plasebo. PLoS Satu
2017;12:e0182411.
17 Bener A, Ehlayel MS, Tulic MK, dkk. Kekurangan vitamin D sebagai prediktor
kuat asma pada anak. Int Arch Allergy Immunol
2012;157:168–75.
18 Freishtat RJ, Iqbal SF, Pillai DK, dkk. Prevalensi tinggi kekurangan vitamin D di
kalangan pemuda Afrika-Amerika dalam kota dengan asma di Washington, DC.
J Pediatr 2010;156:948–52.
19 Martineau AR, Cates CJ, Urashima M, dkk. Vitamin D untuk
manajemen asma. Pembaruan Sistem Basis Data Cochrane
2016;9:CD011511.
20 Martineau AR, Jolliffe DA, Hooper RL, dkk. Vitamin D
suplemen untuk mencegah infeksi saluran pernapasan akut:
Kyvsgaard JN, dkk. BMJ Terbuka 2022;12:e054762. doi:10.1136/bmjopen-2021-054762
Akses terbuka
tinjauan sistematis dan meta-analisis data peserta individu.
BMJ 2017;356:i6583.
21 Hossein-nezhad A, Spira A, Holick MF. Pengaruh status vitamin D dan suplementasi
vitamin D3 pada ekspresi luas genom sel darah putih: uji klinis double-blind acak.
PLoS Satu
2013;8:e58725.
22 Pendapat ilmiah tentang tingkat asupan vitamin D yang dapat ditoleransi.
EFSA J 2012;10:2813.
23 Jensen ME, Mailhot G, Alos N, dkk. Intervensi vitamin D dalam
anak-anak prasekolah dengan asma yang diinduksi virus (DIVA): uji coba terkontrol
secara acak percontohan. Percobaan 2016;17:353.
24 Alansari K, Davidson BL, Yousef KI, dkk. Cepat vs Pemeliharaan Suplementasi
Vitamin D pada Anak Defisiensi Dengan Asma untuk Mencegah Eksaserbasi.
Dada 2017;152:527–36.
25 Paul G, Brehm JM, Alcorn JF, dkk. Vitamin D dan asma. Am J Respir Crit Care
Med 2012;185:124–32.
26 Mlgaard C. Penanganan vitamin D mangel / nutritiv rakitis hos børn og unge;6.
27 Vejledning-til-sundhedspersonale-om-vitamin-og-jerntilskud-til
boern.pdf. Tersedia: https://www.sst.dk/-/media/Udgivelser/2020/D vitamin/
Vejledning-til-sundhedspersonale-om-vitamin-og-jerntilskud til-boern.ashx?
la=da&hash=8A1B5F2A7E136D6350331DCCECCB
F80773A4ECDA [Diakses 19 Mar 2021].
28 Bisgaard H, Pipper CB, Bønnelykke K. Mengendotipe anak usia dini
asma dengan penilaian gejala kuantitatif. J Alergi Klinik Imuno
2011;127:1155–64.
29 Bisgaard H, Swern AS, Knorr B. "Mengi atau tidak mengi": bukan
itu pertanyaannya—sekuelnya. J Alergi Klinik Imuno
2012;130:531–2.
30 Skytt N, Bønnelykke K, Bisgaard H. "Mengi atau tidak mengi": Bukan itu
pertanyaannya. J Alergi Klinik Imuno 2012;130:403–7.
31 Chawes BLK, Stokholm J, Bønnelykke K, dkk. Neonatus
dengan penurunan fungsi paru neonatus memiliki inflamasi sistemik
derajat rendah. J Alergi Klinik Imuno 2015;135:1450–6.
32 Vissing NH, Chawes BLK, Bisgaard H. Peningkatan risiko pneumonia dan
bronkiolitis setelah kolonisasi bakteri pada saluran udara sebagai neonatus. Am
J Respir Crit Care Med 2013;188:1246–52.
33 Kreiner-Møller E, Chawes BLK, Vissing NH, dkk. Varian VEGFA
dikaitkan dengan fungsi paru-paru pra-sekolah, tetapi tidak dengan fungsi paru-
paru neonatus. Clin Exp Alergi 2013;43:1236–45.
34 Bisgaard H, Hermansen MN, Loland L, dkk. Kortikosteroid inhalasi intermiten
pada bayi dengan mengi episodik. N Engl J Med
2006;354:1998–2005.
35 Li X, Stokholm J, Brejnrod A, dkk. Resistome usus bayi
asosiasi dengan E. coli, paparan lingkungan, kematangan mikrobioma usus,
dan komposisi bakteri terkait asma. Mikroba Host Sel 2021;29:975–87.
36 McCallum GB, Morris PS, Chatfield MD, dkk. Dosis tunggal azitromisin tidak
meningkatkan hasil klinis anak-anak yang dirawat di rumah sakit dengan
bronkiolitis: uji coba terkontrol plasebo secara acak. PLoS Satu 2013;8:e74316.
37 McCallum GB, Morris PS, Grimwood K, dkk. Dosis azitromisin tiga minggu untuk
bayi Pribumi yang dirawat di rumah sakit dengan bronkiolitis: uji coba multisenter,
acak, terkontrol plasebo. Anak Depan
2015; 3:32.
38 Aglipay M, Birken CS, Parkin PC, dkk. Pengaruh suplementasi vitamin D
musim dingin dosis tinggi vs dosis standar pada infeksi saluran
pernapasan atas virus pada anak-anak muda yang sehat. JAMA
2017;318:245–54.
39 Zeiger RS, Mauger D, Bacharier LB, dkk. Setiap hari atau intermiten
budesonide pada anak-anak prasekolah dengan mengi berulang. N Engl J Med
2011;365:1990–2001.
40 Wei S, Mortensen MS, Stokholm J, dkk. Jangka pendek dan jangka panjang
dampak pengobatan azitromisin pada mikrobiota usus pada anak-anak: uji coba
double-blind, acak, terkontrol plasebo. EBioKedokteran
2018;38:265–72.
41 Bisgaard H, Hermansen MN, Buchvald F, dkk. Asma masa kecil
setelah kolonisasi bakteri pada saluran napas pada neonatus. N Engl J Med
2007;357:1487–95.
42 Følsgaard NV, Chawes BL, Rasmussen MA, dkk. Profil sitokin neonatus dalam
cairan lapisan mukosa saluran napas dimiringkan oleh atopi ibu.
Am J Respir Crit Care Med 2012;185:275–80.
43 Bangga D, Turner RB, Winther B, dkk. Profil ekspresi gen selama infeksi rhinovirus
manusia in vivo: wawasan tentang respons inang.
Am J Respir Crit Care Med 2008;178:962–8.
11
Machine Translated by Google

© 2022 Penulis (atau pemberi kerja mereka) 2022. Penggunaan kembali diizinkan
berdasarkan CC BY-NC. Tidak ada penggunaan ulang komersial. Lihat hak dan izin.
Diterbitkan oleh BMJ. http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/Ini adalah artikel akses
terbuka yang didistribusikan sesuai dengan Non Atribusi Creative Commons

Lisensi Komersial (CC BY-NC 4.0), yang mengizinkan orang lain untuk mendistribusikan,
me-remix, mengadaptasi, membangun di atas karya ini secara non-komersial, dan
melisensikan karya turunan mereka dengan persyaratan yang berbeda, asalkan karya asli
dikutip dengan benar, kredit yang sesuai diberikan, setiap perubahan yang dibuat ditunjukkan,
dan penggunaannya non-komersial. Lihat: http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/.
Terlepas dari Syarat dan Ketentuan ProQuest, Anda dapat menggunakan konten ini
sesuai dengan ketentuan Lisensi.