Peran Angiotensin Receptor

Blocker (ARB) dalam Tata

Laksana Hipertensi
Fokus pada Telmisartan
Prof. Dr. apt. Zullies Ikawati
 Learning outcomes

• Peserta mengetahui tentang tatalaksana hipertensi

• Peserta memahami peran Angiotensin Receptor Blocker (ARB)
pada tatalaksana hipertensi
• Peserta mengetahui lebih detail tentang profil telmisartan
sebagai salah satu obat lini pertama hipertensi
• Peserta memahami tentang uji bioekivalensi untuk obat
copy/generik
HIPERTENSI

• Definisi
• Diagnosis
• Target & alur pengobatan
• Stratifikasi risiko kardiovaskular
• Tata laksana
 Hipertensi
• Kondisi tekanan darah lebih tinggi dari normal dan persisten/menetap.
• Diagnosis hipertensi ditegakkan bila TDS ≥140 mmHg dan/atau TDD ≥90
mmHg pada pengukuran di klinik atau fasilitas layanan kesehatan

Referensi:
https://www.who.int/health-topics/hypertension
2020 ISH Global Hypertension Practice Guidelines
Konsensus Penatalaksanaan Hipertensi 2021: Update Konsensus PERHI 2019
 Target pengobatan hipertensi

“ESSENSIAL“
standard pelayanan kesehatan minimal yang harus tersedia, umumnya
di negara dengan sumber daya terbatas atau belum adanya data klinis
berbasis penelitian tapi hanya berdasarkan opini para ahli

“OPTIMAL”
Standar pelayanan kesehatan yang ideal berbasis bukti (evidence-
based medicine/EBM) yang sebaiknya dapat dilaksanakan

Referensi:
2020 ISH Global Hypertension Practice Guidelines
Konsensus Penatalaksanaan Hipertensi 2021: Update Konsensus PERHI 2019
Alur panduan inisiasi terapi hipertensi

Hipertensi derajat 1:
• Tata laksana dengan obat segera dilakukan
pada pasien risiko tinggi atau pasien
dengan CKD, CVD, DM, atau HMOD
• Pasien dengan risiko lebih rendah dapat
disarankan intervensi gaya hidup selama 3-
6 bulan. Jika TD belum terkontrol, inisiasi
obat dilakukan

Hipertensi derajat 2 → tata laksana dengan

obat pada semua pasien

Referensi:
2020 ISH Global Hypertension Practice Guidelines
Konsensus Penatalaksanaan Hipertensi 2021: Update Konsensus PERHI 2019
 Klasifikasi risiko hipertensi
Karakteristik demografi dan parameter laboratorium:
• Jenis kelamin (pria>wanita)
• Usia
• Merokok (saat ini atau riwayat)
• Kolesterol total dan HDL
• Asam urat
• Diabetes
• Overweight atau obesitas
• Riwayat keluarga CVD dini (pria <55 tahun, wanita <65 tahun)
• Riwayat keluarga atau orang tua dengan onset dini hipertensi
• Menopause onset dini
• Pola hidup inaktif (sedentary)
• Faktor psikososial dan sosioekonomi
• Denyut jantung (nilai istirahat >80x/menit)

Referensi:
Konsensus Penatalaksanaan Hipertensi 2021: Update Konsensus PERHI 2019
 Klasifikasi risiko hipertensi

HMOD asimtomatik: Adanya penyakit kardiovaskular atau ginjal:

• EKG LVH
• Kekakuan arteri
• Ekokardiografi LVH
• Mikroalbuminuria
• PGK sedang dengan eLFG
>30-59 ml/menit/1,73 m2
• Ankle-brachial index <0,9
• Retinopati lanjut
• Penyakit serebrovaskular: stroke iskemik,
perdarahan otak, TIA
• CAD: infark miokardium, angina,
revaskularisasi miokardium
• Plak atheroma pada pencitraan
• Gagal jantung, termasuk HFpEF
• Penyakit arteri perifer
• Fibrilasi atrial

HMOD: Hypertension-mediated organ damage

 Stratifikasi risiko hipertensi

HMOD = Hypertension-mediated organ damage

Referensi:
Konsensus Penatalaksanaan Hipertensi 2021: Update Konsensus PERHI 2019
 Penatalaksanaan hipertensi

Intervensi pola hidup:

• Pembatasan konsumsi Terapi farmakologis:
garam
• Diuretik
• Perubahan pola makan
• Beta-blocker
• Penurunan berat badan &
• Calcium channel blocker
menjaga BB ideal
• ACE inhibitor
• Olahraga teratur
• Angiotensin II receptor
• Berhenti merokok
blocker

Referensi:
Konsensus Penatalaksanaan Hipertensi 2021: Update Konsensus PERHI 2019
Obat antihipertensi oral – LINI UTAMA

Golongan Contoh molekul Potensi efek samping

Diuretik thiazide Hydrochlorthiazide Sering berkemih,
hiperglikemia, hiperlipidemia,
hiperurisemia, disfungsi
seksual
ACE inhibitor Captopril, ramipril, lisinopril Batuk, hiperkalemia
ARB Telmisartan, irbesartan, Hiperkalemia lebih jarang
candesartan, valsartan terjadi dibandingkan ACEi
CCB-dihydropyridine Amlodipine, felodipine Edema pedis, sakit kepala
CCB-nondihydropyridine Diltiazem, verapamil Konstipasi (verapamil), sakit
kepala (diltiazem)
Referensi:
Konsensus Penatalaksanaan Hipertensi 2021: Update Konsensus PERHI 2019
 Obat antihipertensi oral – LINI KEDUA

Golongan Contoh molekul Potensi efek samping

Diuretik loop Furosemide Sering berkemih,
Diuretik hemat kalium Amiloride hiperglikemia, hiperlipidemia,
hiperurisemia, disfungsi
Diuretik antagonis kalium Spironolactone seksual
Beta-blocker Bisoprolol Lemas, bronkospasme,
hiperglikemia, disfungsi
seksual

Referensi:
Konsensus Penatalaksanaan Hipertensi 2021: Update Konsensus PERHI 2019
 Rekomendasi Utama terapi hipertensi
• Inisiasi pengobatan pada sebagian besar pasien dengan kombinasi dua obat.
Bila memungkinkan dalam bentuk SPC (single-pill combination), untuk
meningkatkan kepatuhan pasien.
• Kombinasi dua obat yang sering digunakan adalah RAS blocker (Renin-angiotensin
system blocker), yakni ACEi atau ARB, dengan CCB atau diuretik.
• Kombinasi beta bloker dengan diuretik ataupun obat golongan lain dianjurkan bila
ada indikasi spesifik, misalnya angina, pasca IMA, gagal jantung dan untuk kontrol
denyut jantung.
• Pertimbangkan monoterapi bagi pasien hipertensi derajat 1 dengan risiko
rendah (TDS <150mmHg), pasien dengan tekanan darah normal-tinggi dan
berisiko sangat tinggi, pasien usia sangat lanjut (≥80 tahun) atau ringkih.

Konsensus Penatalaksanaan Hipertensi 2019

Lanjutan
• Penggunaan kombinasi tiga obat yang terdiri dari RAS blocker
(ACEi atau ARB), CCB, dan diuretik jika TD tidak terkontrol oleh
kombinasi dua obat.
• Penambahan spironolakton untuk pengobatan hipertensi resisten,
kecuali ada kontraindikasi.
• Penambahan obat golongan lain pada kasus tertentu bila TD
belum terkendali dengan kombinasi obat golongan di atas.
• Kombinasi dua penghambat RAS tidak direkomendasikan.
KOMBINASI OBAT ANTI HIPERTENSI

Mancia, G., Fagard, R., Narkiemicz, K., Redon, J., dan Zanchetti, A., 2013. The Task Force for the
management of Arterial Hypertention of Europan Society of Hypertension (ESH) and of the
European Society of Cardiology (ESC).
Strategi Penatalaksanaan Hipertensi Tanpa Komplikasi

Konsensus InaSH, 2019

 Peran farmasis dalam penatalaksanaan hipertensi
• Pharmacist is the most accessible health care provider & primary healthcare professionals
in the community
• Peran farmasis: edukasi penyakit, konseling pasien, pengukuran dan pemantauan tekanan
darah, pemantauan pengobatan dan kepatuhan penggunaan obat, manajemen terapi obat

Referensi:
Patient Prefer Adherence. 2023; 17: 351–367.
Research in Social and Administrative Pharmacy
Volume 16, Issue 7, July 2020, Pages 974-977
Angiotensin Receptor Blocker (ARB)

• Mekanisme kerja
• Peran ARB dalam tata laksana
hipertensi
• Telmisartan
 Regulasi
tekanan darah
Renin-Angiotensin-Aldosteron System (RAAS)

Aria Rad, 2006

Angiotensin Receptor Blocker (ARB)

• Antihipertensi yang bekerja pada sistem renin-

angiotensin-aldosterone, dengan menghambat
reseptor Angiotensin II, secara spesifik AT1,
untuk menghasilkan efek penurunan tekanan
darah
• Memiliki efikasi yang setara dengan ACE inhibitor,
namun dengan profil tolerabilitas yang superior
• ARB berhubungan dengan kejadian diskontinuasi
terapi yang lebih rendah secara signifikan
dibandingkan golongan antihipertensi lainnya

Referensi:
Updates in Hypertension and Cardiovascular Protection. Springer, Cham.
https://doi.org/10.1007/978-3-030-95734-6_23
Vascular Health and Risk Management 2022:18 507–515
European Heart Journal (2018) 39, 3021–3104
TELMISARTAN
antihipertensi dengan efek tambahan yang menguntungkan untuk perbaikan
profil metabolik

• Antihipertensi poten dengan efek penurunan tekanan

darah yang bertahan lama: waktu paruh (t½ terpanjang di
antara ARB lain), memiliki afinitas yang tinggi dengan
reseptor AT1, ikatan dengan reseptor bertahan lama
• ARB kerja ganda: satu-satunya ARB yang memiliki
aktivitas tambahan sebagai agonis parsial PPAR-γ - dapat
membantu memperbaiki fungsi metabolik
• Memiliki efek kardioprotektif & renoprotektif yang baik

Referensi:
Wienen W, et al. Cardiovascular Drug Reviews 2000;18(2):127–54.; Nakamura T, et
al. Kidney Blood Press Res 2010;33:213–20; Benson SC, et al. Hypertension.
2004;43(5):993-1002: Fogari R, et al. Expert Opin. Pharmacother.
2011;12(16):2441-8; Dezci CA.Am J Cardiovasc Drugs 2016;6:255–266
 Profil farmakokinetik telmisartan mendukung
pencapaian kontrol tekanan darah yang optimal

• Telmisartan merupakan ARB dengan durasi

kerja terpanjang dengan waktu paruh 24
jam.
• Telmisartan juga memiliki onset kerja yang
cepat yaitu 0,5-1 jam.

Referensi:
Vascular Health and Risk Management 2022:18 507–515.
Drug Saf. 2015 January ; 38(1): 33–54. doi:10.1007/s40264-014-0239-7.
Studi in vitro & in vivo:
Telmisartan, namun tidak dengan candesartan, terbukti
meningkatkan kadar adiponectin
• Adiponectin: hormon yang disekresikan oleh
adiposit dan diregulasi oleh aktivasi PPAR-γ dan
berfungsi dalam membantu metabolisme glukosa &
lipid serta inflamasi
• TELMISARTAN sebagai satu-satunya metabolic
sartan (agonis parsial PPAR-γ) terbukti secara in
vitro & in vivo dapat meningkatkan level
adiponectin
• Telmisartan dapat memberikan manfaat berupa
perbaikan profil kardiometabolik dengan
memperbaiki sensitivitas insulin, meningkatkan
Referensi:
adiponectin, dan menekan mikroinflamasi
Yamada S, et al. Hypertens Res 2008;31:601-6; Kubik M, et al. Kidney Blood Press
Res 2012;35:281–9
Bioekuivalensi

• Definisi Bioekivalensi (BE)

• Pelaksanaan Uji BE
• Peran uji BE dalam sistem
jaminan kualitas produk
generik
 26

Proses suatu obat generik/copy

untuk mendapatkan ijin edar dari
BPOM

Produk Uji Pendafta

Uji Disolusi
obat Bioekiva- ran Badan
Terbanding
copy lensi POM

Untuk membuktikan bahwa obat copy Launching

memiliki terapetik ekivalen dengan obat Product
inovatornya → memenuhi persyaratan
mutu obat
 Bioavailabilitas (BA) & Bioekuivalensi (BE)
BIOAVAILABILITAS
Persentase dan kecepatan zat aktif dalam suatu produk obat yang
mencapai/tersedia dalam sirkulasi sistemik dalam bentuk utuh/ aktif setelah
pemberian produk obat tersebut, diukur dari kadarnya dalam darah terhadap
waktu atau dari ekskresinya dalam urin

BIOEKUIVALENSI
Bioavailabilitas komparatif obat uji dengan formulasi/bentuk sediaan yang berbeda.
Dua obat disebut bioekivalen jika keduanya mempunyai ekivalensi farmasetik atau
merupakan alternatif farmasetik dan pada pemberian dengan dosis molar yang
sama akan menghasilkan bioavailabilitas yang sebanding sehingga efeknya akan
sama, dalam hal efikasi maupun keamanan
Referensi:
PERATURAN BADAN PENGAWAS OBAT DAN MAKANAN NOMOR 11 TAHUN 2022
TENTANG TATA LAKSANA UJI BIOEKIVALENSI
Pedoman Uji Bioekuivalensi Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik
Indonesia 2004
28 Disain Uji Bioekivalensi
• Studi dilakukan pada subyek yang sama dengan disain menyilang (cross over) umumnya 2-
way, yaitu pemberian dua produk obat terhadap masing-masing subyek uji, yang dipisahkan
oleh periode washout untuk waktu tertentu (tergantung obatnya, biasanya lebih dari 5 kali
waktu paruh eliminasi dari obat atau metabolit yang terukur)
• Subyek adalah sukarelawan sehat dengan kriteria tertentu dengan jumlah tertentu
• Pemberian obat pada periode pertama harus dilakukan secara random agar efek urutan
pemberian obat maupun efek waktu, jika ada, dibuat seimbang
29 Obat Uji dan Komparator
• Obat uji untuk Uji BE harus berasal dari bets yang sama dengan obat uji untuk Uji
disolusi terbanding
• Obat uji yang digunakan dalam uji BE utk tujuan registrasi harus identik dengan obat
yang akan dipasarkan
• Obat komparator untuk uji BE harus obat inovator yang memiliki ijin edar di Indonesia
• Dalam hal obat komparator tersebut tidak tersedia, dapat dipilih obat yang telah
terdaftar di negara yg bergabung dalam International Conference on Harmonization
(ICH) dan negara asosiasinya.
• Obat uji dikemas sesuai dengan kemasan primer yg akan dipasarkan, karena berkaitan
dengan stabilitas obat
• Obat uji dan komparator dikemas secara individual dalam kemasan primer untuk
setiap subyek
 Penilaian Bioekivalensi Produk
Parameter bioekivalensi obat (Data Plasma):
• Waktu konsentrasi plasma (darah) mencapai
puncak (Tmaks)
• Konsentrasi plasma puncak (Cmaks)
• Area di bawah kurva kadar obat (AUC)
Ketiga parameter tersebut menentukan :
1. Jumlah obat yang diabsorpsi
2. Laju bioavailabilitasnya

Menurut FDA, dasar penetapan bioekivalensi : jika

jumlah absorpsi produk dan laju bioavailabilitasnya
adalah sama.

30
31
Kriteria evaluasi bioekivalensi
• Produk uji (test = T) dan produk komparator (reference = R) dikatakan bioekivalen
jika :
• Rasio nilai rata-rata geometrik (GMR) AUCT/AUCR = 1.00, dengan 90% CI =
80,00-125,00%. Untuk obat-obat dengan index terapi sempit, interval ini harus
dipersempit (90,00 – 111,11%)
• Rasio nilai rata-rata geometrik (GMR) CmaksT/CmaksR = 1.00, dengan 90% CI
= 80,00-125,00%.
• Umumnya CV Cmax lebih besar daripada dibanding CV AUC, sedangkan variabilitas
Cmax dinilai tidak begitu relevan secara klinik, maka kriteria penerimaan Cmax dapat
diperlebar hingga maksimum 69,84 – 143,19%
• Jika sudah lolos uji BE, maka dapat dikatakan ada kesetaraan khasiat, keamanan, dan
mutu suatu obat copy/generik terhadap obat komparator/innovator.
 Peran uji Bioekivalensi dalam meningkatkan
kualitas kesehatan masyarakat
• Penyakit tidak menular, seperti hipertensi, merupakan salah satu ancaman
kesehatan global, dan umumnya membutuhkan terapi jangka panjang, dengan
konsekuensi pembiayaan yang besar pada sistem layanan kesehatan
• Ketersediaan obat generik diharapkan mampu mendukung pengatasan penyakit
tidak menular, khususnya di negara-negara di mana faktor pembiayaan menjadi
salah satu isu utama
• Obat generik yang diedarkan harus memiliki standar mutu yang tinggi dan
terbukti setara dengan obat komparator → dapat dilakukan dengan pendekatan
uji Bioekivalensi
• Telmisartan merupakan salah satu obat golongan ARB yang menjadi lini pertama
terapi hipertensi dan telah tersedia bentuk generiknya untuk akses yang lebih
terjangkau
Terimakasih atas
perhatiannya