ANTIBIOTIK BETALAKTAM

Dra. Risdawati Djohan, Apt.M.Kes

Pendahuluan
Senyawa dg struktur kimia yg ada cincin betalaktam mempunyai mekanisme kerja yang mirip (yi: mhbt sintesis mukopeptida yang diperlukan u/ pbtk dinding sel bakteri)

Penisilin Sefalosporin monobaktam karbapenem

Penisilin

1928 di London, Fleming antibiotik pertama (penisilin ) Florey dari biakan Penicillium notatum ( u/ pgn sistemik), kmd P. Chrysogenum mhslkan banyak penisilin. dalam pengobatan dibagi 2 :

penisilin alam penisilin semisintetik, dpo/ dg cara mengubah struktur kimia penisilin alam a/ sintesis dari inti penisilin yaitu asam 6aminopenisilanat (6-APA).

luas

Aktivitas antimikroba
SATUAN DAYA AKTIVITAS KERJA POTENSI PENISILIN

Potensi penisilin dua jenis satuan.

U/ penisilin G : satuan aktivitas biologik yang dibandingkan terhadap suatu standar dinyatakan dlm Internasional Unit (IU).

1 mg natrium-penisilin G murni ekivalen dg 1667 IU a/ 1 IU = 0,6 pg.

penisilin lain umumnya dalam satuan berat

Aktivitas dan mekanisme kerja.

Penisilin mhbt pembentukan mukopeptida yg diperlukan u/ sintesis dinding sel mikroba ( mikroba yg sensitif, penisilin berefek bakterisid) Mekanisme kerja antibiotika betalaktam dg urutan sbb: (1) Obat bergabung dg penicillin-binding protein (PBPs) kuman. (2) Terjadi hambatan sintesis dinding sel kuman k/ proses transpeptidasi antar rantai peptidoglikan tg3 (3) Kemudian tjd aktivasi enzim proteolitik pd dinding sel.

Spektrum antimikroba
Penisilin G
+ Gram C. Diphtheriae - Gram Lain-lain

B .anthracis
Clostridia Listeria

S. moniliformis P. Spirochaeta multocida (Treponema pallidum,

Leptospira

A. Israelii

SPEKTRUM ANTIMIKROBA
Penisilin V, spektrum AM = penisilin G. Metisilin : spektrumnya > sempit dari penisilin G

tdk efektif sama sekali thdp mikroba Gram-negatif. Indikasinya : hanya u/ matasi infeksi stafilokokus penghasil penisilinase. Aktivitasnya thd mikroba Gram-positif lain, metilsilin < penisilin G. Sifat metisilin = sifat umum penisilin isoksazolil

FARMAKOKINETIK
ABSORPSI

1. Penisilin G

mudah rusak dalam suasana asam u/ mpo/ kadar efektif dlm darah dosis oral : 4- 5 x dosis IM Oki oral tdk dianjurkan IM Sed u/ IM : Lar garam Na-penisilin G 300.000 IU (=180 mg) diabs cepat, Tm 15-30 U/ mplbt absorpsinya Pen. G Benzatin, Pen. G Prokain (sebagai suspensi dlm air a/ minyak)

2. Penisilin V

relatif tahan asam, oral

ABSORPSI

3. Ampisilin & seny sejenisnya oral ,

dipengaruhi o/ besar dosis & makanan.

dosis lebih kecil %ase yg diabs relatif > besar Makanan hbt abs.

Abs ampisilin > baik dari Pen V a/ fenetisilin

4. Amoksisilin Abs di GIT > dari ampisilin Makanan tdk hbt abs amoksisilin

ABSORPSI

Metisilin

cepat dirusak o/ asam lamb & absorpsinya buruk tidak bo/ oral

Karbenisilin

tdk diabs di GIT IM, aktv hlg 6 jam stlh pbr. 50% tierikat pada protein plasma, t 1/2 : 1 jam ( fungsi Ginjal Normal), ( 2 jam jk kelainan fungis hati) bentuk ester lain dr karbenisilin, tidak stabil pada pH asam hrs parenteral

Tikarsilin

Sulbenesilin, azlosilin, mezlosilin & piperasilin

parenteral.

DISTRIBUSI

Penisilin G

didistribusi luas, kadar obat yg adekuat dpt tercapai dalam hati, empedu, ginjal, usus, limfe & semen, CSS sukar dicapai. Kec jk ada radang, penetrasi > mdh tp/ tdk tercapai kadar efektif

fenoksimetil penisilin, penisilin isoksazolil & metisilin

distrib penisilin G, tp/ berbeda dlm ikatan oleh protein plasma.

DISTRIBUSI

Ampisilin

distribusi luas, ik prot plasma hanya 20%. Ampisilin yg masuk ke dlm empedu sirkulasi enterohepatik, Penetrasi ke CSS (ckp efektif pd keadaan peradangan meningen), sputum (10 % kadar serum pd bronkitis a/ pneumonia) Pbr sesaat seblm persalinan kadar obat dlmdarah fetus = kadar obat dlm darah ibunya ( dlm 1 jam)

amoksisilin ampisilin.
Karbenisilin penisilin, distribusi ke dalam empedu, & dpt mcpai CSS pada meningitis.

BIOTRANSFORMASI DAN EKSKRESI

umumnya dilakukan o/ mikroba (enzim penisilinase & amidase)

penisilinase pemecahan cincin betalaktam, seluruh aktivitas antimikroba hilang Amidase memecah rantai samping potensi antimikroba.

penisilin isoksazolil & metisilin tahan thd pengaruh penisilinase semua penisilin dpt dipengaruhi o/ amidase tp/ tidak banyak mikroba yang menghasilkan enzim amidase. umumnya diekskresi mll proses sekresi di tubuli ginjal yang dapat dihambat oleh probenesid t1/2 2-3 kalinya

Obat lain : fenilbutazon, sulfinpirazon, asetosal dan indometasin

Pe fungsi ginjal akan mplbt ekskresi penisilin.

EFEK SAMPING

penisilin alam & sintetik dpt tblkan ES, pd semua cara pemberian dan dpt melibatkan berbagai organ dan jaringan Frekuensi kejadian bvariasi: tgt sediaan & cr pbr, oral jarang tblkan ES dbandingkan parenteral

1. REAKSI ALERGI. Mrpk ES tersering dijumpai,tu/ penisilin G . Biasanya didahului o./ adanya sensitisasi. tp/ jg dpt tjd pd ps yg belum pernah mdpt penisilin ( mungkin k/ pencemaran)

EFEK SAMPING
Manifestasi klinik reaksi alergi penisilin: 1. Terberat berupa Rx anafilaksis (tmsk kel reaksi alergi immediate) 2. angioedema, penyakit serum, & fenomena Arthus. 3. Nefropati o/ penisilin berupa nefritis interstitium (penisilin G, metisilin dan ampisilin), 4. Anemia hemolitik 5.Gangguan fungsi hati SGPT, SGOT, CPK dan fosfatase alkali (karbenisilin, ampisilin dan oksasilin) 6.Reaksi alergi yang ringan - sedang berupa:
kemerahan kulit (plg sering), dermatitis kontak, glositis, gangguan lain pada mulut, demam, kadang-kadang disertai menggigil.

EFEK SAMPING

Tindakan yang diambil terhadap reaksi alergi:

hentikan obat & beri terapi simtomatik dengan adrenalin. Bila perlu diberi antihistamin & kortikosteroid sesuai dg kebutuhan.

Pbr antihistamin sebelum a/ bersama-sama dg pemberian penisilin tidak bermanfaat u/ mcegah reaksi alergi yang berat (anafilaksis), k/ reaksi ini diperantarai oleh berbagai zat, (histamin, serotonin dan bradikinin)

EFEK SAMPING

REAKSI TOKSIK DAN IRITASI LOKAL. Pada manusia, umumnya Pen tidak toksik. efek toksik tjd bdsrkan sifat iritatif penisilin dlm kadar tinggi. Suntikan IM rasa nyeri & reaksi peradangan di tempat suntikan, suntikan IV flebitis atau trombotlebitis. Oral Iritasi saluran cerna pd orang t3 (mual, muntah dan diare)

EFEK SAMPING

PERUBAHAN BIOLOGIK. k/ gangguan flora bakteri di berbagai bagian tubuh. Abses pd tempat suntikan o/ stafilokokus a/ bakteri Gram-negatif. Gejala pelagra, tu/ pd daerah selangkang dan skrotum ( mungkin bhub dg gangguan flora usus makbt defisiensi asam nikotinat. LAIN-LAIN. pasien sifilis yang mdpt penisilin tjd reaksi Jarisch-Herxheimer yang berat

PENGGUNAAN KLINIK
INFEKSI o/ KOKUS POSITIF- GRAM
a. Inf. Pneumokokus (Pneumonia, Meningitis) Pen-G b. Inf.Streptokokus (streptokokus hemolitik, streptokokus hemolitik , Streptokokus non hemolitik)

Pen G, Pen V, Ampisilin c. Inf. Stafilokokus dahulu penisilin G ckp efektif Sekarang dg penisilin isoksazolil (kloksasilin, dikloksasilin dll) k/ jumlah turunan stafilokokus penghasil penisilinase

INFEKSI STREPTOKOKUS 1. Faringitis dan skarlatina.

penisilin G : tu/ u/ mceg timbulnya demam rematik. penisilin V oral 500 mg tiap 6 j ( 10 hari)

2. 3. 4. 5.

Demam rematik. Meningitis penisilin G iv Pneumonia Otitis media akut & mastoiditis

yg bersifat purulenta penisilin G (im) , Pen V (oral). otitis media akut Ampisilin (peroral ) Mastoiditis hrs pen G IM

6. Endokarditis penisilin G (iv)

INFEKSI KOKUS NEGATIF- GRAM

a. INFEKSI MENINGOKOKUS.

Penisilin G obat terpilih, k/ sgt efektif thd meningitis Karena resistensi penisilin G bukan obat terpilih untuk gonore

b. INFEKSI GONOKOKUS.

SIFILIS

Penisilin G sgt efektif, aman & murah u/ sifilis. Cara pgn sgt sederhana, penyembuhan mudah & cepat. u/ mengendalikan penyakit sifilis dg penisilin G, bbrp regimen Th/:
1.

2.

profilaksis (stlh kontak dg pasien sifilis) = tindakan thd gonore akut penisilin G prokain 2,4 juta unit ( a/ Penisilin G benzatin). Sifilis primer, sekunder, laten (asimtomatik), a/ tersier,

3. 4.

Pasien neurosifilis th/ perlu terapi lebih lama: (penisilin G prokain 20 juta unit sehari , 10 hari) Bayi dg sifilis kongenital dg penisilin G prokain IM 50.000 unit/kgBB , 10 hari.

penisilin G prokain 2,4 juta unit IM + probenesid per oral 1 g/hari 10 hari a/ penisilin G benzatin 2,4 juta unit IM dosis tunggal.

Sifilis

Reaksi Jarisch-Herxheimer

tjd akb th/ dg penisilin tu/ pd sifilis sekunder Reaksi tjd bbrp jam setelah suntikan pertama gejala: menggigil, demam, disertai sakit kepala, otot, dan sendi. Lesi sifilitik mjd > jelas, bengkak & mengkilat. Reaksi ini bertahan beberapa jam, dpt di (-)i dg aspirin ruam kulit ber(-) dlm 48 jam & mhlg dlm 14 hari. Reaksi tdk tjd pd suntikan berikutnya P(-)an dosis inisial tidak akan mcegah terjadinya reaksi. tidak perlu penghentian terapi.

antibiotik alternative (u/ yg tdk tahan penisilin ) tetrasiklin.

AKTINOMIKOSIS

Penisilin G obat terpilih u/ semua bentuk klinik aktinomikosis.

Dosis: bervariasi ; 12-20 juta unit IV sehari, 6 minggu, diteruskan dg th/ oral penisilin V 500 mg 4 x sehari, 2-3 bulan berikutnya. U/ penyembuhan perlu penyingkiran jaringan yang rusak dengan surgical drainage.

INFEKSI BATANG POSITIF- GRAM

1. DIFTERIA. Penisilin G (Penisilin G prokain ), yang alergi penisilin eritromisin. 2. KLOSTRIDIA Penisilin G obat terpilih u/ th/ gangren gas & tetanus.

3. ANTRAKS Penisilin G terpilih u/ semua bentuk klinik infeksi antraks.

Beberapa turunan B. Anthracis resisten thd penisilin G.

4. LISTERIA Penisilin G parenteral Ampisilin jg cukup efektif 5. ERISIPELOID penisilin G benzatin.

INFEKSI BATANG NEGATIF- GRAM

SALMONELLA DAN SHIGELLA.

gastroenteritis ringan o/ basil yg sensitif thd ampisilin ampisilin oral 0,5-1,0 g 4 dd yg > berat (bakteremia, demam enterik o/ Salmonella) th/ parenteral U/ demam tifoid spi awal 1970-an kloramfenikol ad/ obat pilihan utama, timbul strain Salmonella yg resisten thd kloramfenikol & tbl ES yg fatal thd sumsum tulang) sekarang:

fluorokuinolon (misalnya: siprofloksasin, levofloksasin) oral a/ seftriakson suntik pilihan utama trimetoprim-sulfametoksazol a/ ampisilin pilihan kedua kloramfenikol pilihan ketiga.

SALMONELLA DAN SHIGELLA.

Dosis :

Ampisilin: 1 g tiap 6 jam sehari selama 14 hari trimetoprim 800 mg & sulfametoksazol 160 mg tiap 12 jam 14 hari. pembawa kuman (carrier) yang sdh blgs 1 tahun a/ > ampisilin 75-100 mg/kgBB sehari selama 1-3 bulan (pulih dg memuaskan) hasil terapi tgt :

ada tidaknya infeksi kandung empedu kelainan pada kandung empedu perlu pertimbangan pangkatan kandung empedu (u/ tindakan pembedahan perlu pbr ampisilin sebeium, selama & sesudah pembedahan).

INFEKSI BATANG GRAM-NEGATIF

2. HAEMOPHILUS INFLUENZAE.
Faringitis /otitis media/selulitis/osteomielitis ampisilin. Infeksi oleh H. influenzae penghasil betalaktamase

trimetoprimsulfametoksazol, amoksisilin-asam klavulanat ampisilin-sulbaktam.

3. SPIROCHAETA.

Infeksi ringan (gingivostomatitis) penisilin V oral, 4 kali 0,4 juta unit sehari Infeksi lebih berat (pada paru & genitalia ) penisilin G parenteral 5-10 juta unit sehari.

PEMILIHAN OBAT

Ada perbed indikasi dr masing-masing jenis penisilin k/ perbedaan dalam berbagai sifat. faktor yang per!u diperhatikan:

potensi spektrum antimikroba ketahanannya terhadap asam adanya penisilinase sifat farmakokinetik.

PEMILIHAN OBAT
Pedoman umum: 1. u/ mikroba yang sensitif thd penisilin, (khususnya Grampositif)

2. Ampisilin dan amoksisilin

penisilin G , penisilin V & fenetisilin penisilin G, U/ infeksi E. coli dan P. mirabilis. U/ kuman Gram-positif bukan penghasil penisilinase

3. Penisilin tahan asam efektif per oral 4. Penisilin yg tahan thd penisilinase (penisilin isoksazolil, metisilin) hanya u/ inf o/ stafilokokus penghasil penisilinase 5. Sifat farmakokinetik penting u/ mengendalikan kadar agar efektivitasnya terjamin

SEDIAAN DAN POSOLOGI

Penisilin G (benzil penisilin) parenteral, sediaan: penisilin G larut air SK, IM, IV atau intratekal penisilin G repositor lepas lambat u/ IM penisilin G prokain, penisilin G benzatin, penisilin G prokain dengan suspensi aluminium monostearat dlm minyak.

SEDIAAN DAN POSOLOGI

Penisilin V (fenoksimetil penisilin)

sbg garam K (tablet 250 mg & 625 mg & sirup 125 mg/5 mL).

Penisilin isoksazolil

sediaan oral garam Na, tablet, kapsul u/ parenteral garam Na dlm vial (250 mg, 500 mg, & 1 gram) Yang dipasarkan di Indonesia: kloksasilin, dikloksasilin dan flukloksasilin. Dosis, kloksasilin, dikloksasilin, flukloksasilin :

4-6 x 250-500 mg/kg BB sehari (anak 50-100 mg/kg BB/hari). u/ infeksi berat diberikan 8-12 glhari dengan infus intermiten.

SEDIAAN DAN POSOLOGI

Ampisilin

oral (tablet a/ kapsul ), sbgi ampisilin trihidrat a/ ampisilin anhidrat

Parenteral (suntikan 0,1; 0,25; 0,5 dan 1 g per vial)

tab/ cap : 125 mg, 250 mg, 500 mg & 1000 mg bubuk suspensi sirup : 125 mg a/ 500 mg/5 mL.

SEDIAAN DAN POSOLOGI

Ampisilin

Dosis : tgt pd berat penyakit, fungsi ginjal umur pasien. u/ dws : penyakit ringan-sedang: 2-4 g sehari, u/ dibagi 4 kali pemberian; penyakit berat : preparat parenteral 4-8 g sehari.(pd meningitis dbthkan dosis > tinggi lagi) U/ anak dg BB < 20 kg per oral: 50-100 mg/kgBB/hari, 4 dosis; IM: 100-200 mg/kgBB/hari, 4 dosis, bayi umur < 7 hari 50 mg/kgBB/hari 2 dosis, bayi umur > 7 hari 75 mg/kgBB/hari 3 dosis; IV: 250-500 mg/X 4kali sehari, U/ meningitis : 150-250 mg/kgBB /hari 6-8 dosis

SEDIAAN DAN POSOLOGI

Amoksisilin

kapsul a/ tablet (125, 250 & 500 mg & sirup 125 mg/5 ml mL)

Dosis/hari dpt > kecil ampisilin k/ absnya > baik dr ampisilin (yi: 3 kali 250-500 mg/ x

Karbenisilin tidak dipasarkan di Indonesia. Sulbenisilin

u/ suntikan : dlm vial 1 g. Dosis: dewasa 2-4 g sehari, anak 40-80 mg/kgBB/hari , dibagi 2-4 kali IV a/dg infus.

Tikarsilin

s/ karboksipenisilin yg tdk diabs mll GIT hrs parenteral (IV & IM). Spektrum AM : bakteri Gramnegatif > luas dari aminopenisilin, termasuk thdp P. aeruginosa & B. fragilis. dihidrolisis o/ oleh berbagai jenis betalaktamase. interaksi :

Tikarsilin & penisilin (sbgi antipseudomonas) dpt mhbt aminoglikosida jk dicampur pbr harus terpisah. tikarsilin bersama heparin & antikoagulan oral efek antikoagulan

Tikarsilin

Indikasi : 1. tu/ u/ infeksi o/ P. Aeruginosa 2. u/ septisemia 3. infeksi kulit dan jaringan lunak, saluran napas, saluran kemih dan intraabdominal 4. u/k terapi P. aeruginosa sistemik, (dianjurkan dikombinasikan dg aminoglikosida k/ mbr efek sinergistik)

Tikarsilin
5. u/ th/ ISK tanpa komplikasi: max 2 g IM

dewasa : 4 g/hari tiap 6 jam anak berat < 40 kg : 50 - 100 mg/kg/hari tiap 6 - 8 j

6. U/ ISK dg komplikasi:
dewasa & anak-anak : 150 - 200 mg/kg/hari tiap 4 - 6 j.

ISK berat: IV, ISK berat dg komplikasi & u/ infeksi sistemik IV lambat a/infus kontinyu.

7. infeksi berat ( septisemia, saluran napas, intra abdominal dan saluran reproduksi & jaringan pelvik wanita)

dewasa : 200-300 mg/kg/hari, tiap 4 a/ 6 jam anak-anak dg berat <40 kg: 200-300 mg/kg/hari tiap 4 6 j bayi umur <7 hari & berat >2 kg : 225 mg/ kg/hari tiap 8 j >7 hari & berat >2 kg : 300 mg/kg/hari tiap 6 12 j