TOKSIKOLOGI KIMIA

(2 SKS) Selasa, 10.4012.20

Pengajar
Dr. Dra. Ni Made Suaniti, M.Si
Dr I Nengah Wirajana, S.Si., M.Si
Ni Komang Ariati, S.Si., M.Si

Semester Genap 2016

STRATEGI PERKULIAHAN

Strategi yang ditempuh dalam perkuliahan TOKKIM

agar proses pembelajaran berjalan dalam suasana
kondusif adalah :
STUDENT CENTRE LEARNING
(PEMBELAJARAN BERPUSAT PADA MAHASISWA).

Alokasi waktu: perkuliahan dan latihan!

Untuk memahami pembelajaran berpusat pada

mahasiswa

Prinsipnya
KBK (Kurikulum Berbasis Kompetensi)
mengutamakan bagaimana proses dan penilaian
dilakukan untuk menggali potensi yang ada dalam
peserta didik.
2

SISTEM PENILAIAN
Penilaian

dilakukan berdasarkan ujian tertulis

(UTS dan UAS), keaktifan (penilaian/evaluasi
terhadap proses pembelajaran termasuk
absensi), presentasi-diskusi, dan Tugas
Contoh Detail komponen yang dinilai :

Keaktifan dan Absensi

Presentasi & Diskusi =
Tugas Mandiri (Jurnal)
*UTS
=
*UAS
=

= 10%
20%
= 30%
20%
20%

TUGAS
Pilih satu judul Tugas tentang
konsep teori (salah satu zat toksik
per kelompok kaitkan dengan teori
NMS, INW, dan NKA)
Tugas berupa tulisan dalam bentuk
jurnal (MANDIRI)
dan powerpoint serta
dipresentasikan (KELOMPOK) pada
Jadwal yang telah disepakati
4

JADWAL KULIAH Genap

2015

No.

Rabu, Tanggal

Materi Kuliah

Pengajar

10/2

KONTRAK PERKULIAHAN DAN PENGANTAR

TOKSIKOLOGI KIMIA

17/2

PENDAHULUAN, FASE KERJA

XENOBIOTIKA/TOKSON, DAN FASE EKSPOSISI

INW

24/2

FASE TOKSIKOKINETIKA

INW

3 dan 10
Maret
2015

BIOTRANSFORMASI

NMS

17/3

METODE PENGUJIAN DAN PENENTU TOKSISITAS

NKA

24/3

UTS

TIM TEACHING (NMS, INW,NKA)

31/3

PENGANTAR TOKSIKOLOGI FORENSIK

INW

7/4

PENGANTAR TOKSIKOLOGI LINGKUNGAN DAN

KLINIK

NMS

14/4

BERBAGAI MACAM ZAT TOKSIK

NMS

10

21/4

KERACUNAN DAN TINDAKAN UMUM KERACUNAN

NKA

11

28/4

PERSENTASI TUGAS

NMS,INW,NKA

12

5/5

PERSENTASI TUGAS

Tim Teaching

13

12/5

PERSENTASI TUGAS

Tim Teaching

14

19-26/5

DISKUSI

Tim Teaching

1.

Dr. Dra. Ni Made Suaniti, M.SI (NMS)

Dr. I Nengah Wirajana, S.Si., M.Si
(INW)
Ni Komang Ariati, S.Si.,M.P (NKA)

No.

Pokok Bahasan

Tanggal

Dosen Pengajar

Kontrak Perkuliahan
PENDAHULUAN DAN RUANG LINGKUP

2/2/2016

Dr. Ni Made Suaniti, M.Si

FASE KERJA I XENOBIOTIKA/TOKSON

16/2/2016

Dr. Ni Made Suaniti, M.Si

FASE KERJA II & III XENOBIOTIKA/TOKSON

23/2/2016

Dr. Ni Made Suaniti, M.Si

KIMIA TOKSIKOLOGI

1/3/2016

Dr. Ni Made Suaniti, M.Si

METODE PENGUJIAN TOKSISITAS

8/3/2016

Dr. Ni Made Suaniti, M.Si

BIOTRANSFORMASI

15/3/2016

Dr. Ni Made Suaniti, M.Si

BIOTRANSFORMASI

22/3/2016

Dr. Ni Made Suaniti, M.Si

UTS

29/3/2016

Dr. Ni Made Suaniti, M.Si

PENGANTAR TOKSIKOLOGI FORENSIK

5/4/2016

Ni Komang Ariari, S.Si., M.P

10

PENGANTAR TOKSIKOLOGI KLINIK & LINGKUNGAN

12/4/2016

Ni Komang Ariari, S.Si., M.P

11

TOKSIKOLOGI ZAT-ZAT KIMIA

19/4/2016

Ni Komang Ariari, S.Si., M.P

12

TOKSIKOLOGI ZAT-ZAT KIMIA

26/4/2016

Ni Komang Ariari, S.Si., M.P

13

TINDAKAN UMUM PADA KERACUNAN

3/5/2016

Ni Komang Ariari, S.Si., M.P

14

Presentasi Tugas dan Diskusi

10/5/2016

Ni Komang Ariari, S.Si., M.P

15

Presentasi Tugas & Diskusi

17/5/2016

Ni Komang Ariari, S.Si., M.P

16

UAS

Ni Komang Ariati, S.Si., M.Si

6

BIOTRANSFORMASI/
METABOLISME
Bagian

dari Toksikokinetik

(ADME)

Efek

toksik dapat terjadi karena serangkaian

proses: masuknya suatu xenobiotika (zat eksogen
lawan dari endogen) sampai pada sel sasaran
dengan kadar tertentu sehingga terjadi interaksi

Pertanyaan?
-

Bagaimana: xenobiotika masuk, interaksi, efek

toksik seluler, konsekwensi biologi, dan respon?

* Ilmu yang mempelajari kinetika zat toksik atau

mempelajari pengaruh tubuh terhadap zat toksik
7

Ada 4 proses yang terlibat

dalam toksikokinetika
Adsorpsi zat Toksik (A)
(ADME
Zat Toksik)
Distribusi

zat Toksik (D)

Metabolisne (Biotransformasi) zat
Toksik (M)
Ekskresi zat Toksik (E)
Faktor Kinetik (disposisi) dan aktivitas Biologi:
Sebagai 2 faktor penentu toksisitas, jika xenobiotika berada dalam
tubuh

 ASPEK-ASPEK

KINETIKA PENTING:

1. Konsentrasi

dan durasi xenobiotika pada tempat

masuk (adsorpsi/portal of entry)
2. Jumlah dan kecepatan yang dapat diadsorpsi
3. Distribusi dan konsentrasi xenobiotika pada
tempat-tempat tertentu (spesifik body side)
4. Efisiensi metabolisme dan sifat metabolit
5. Kemampuan xeno atau metabolit menembus
membran sel dan berinteraksi dengan
komponen sel spesifik DNA, RNA, Ribosom, dan
enzim tertentu
6. Jumlah dan lamanya xenobiotik atau
metabolitnya tersimpan (akumulasi) dalam
jaringan tubuh
7. Kecepatan dan tempat ekskresi
9

Biotransformasi/ Metabolisme
Proses

perubahan xenobiotika/struktur kimia obat

dalam tubuh yang dikatalisis oleh suatu enzim
tertentu dalam sel hidup (reaksi biokimia
/reaksi enzimatik) menjadi turunan yang lebih
polar sehingga xenobiotika lebih mudah
dieliminasi ke luar tubuh organisme. Hasil
metabolit : sama aktif, lebih aktif atau toksik.

Sederetan

proses reaksi biokimia ini

dikenal dengan istilah detoksifikasi
10

Priyanto, 2009
Biotransformasi

atau
metabolisme didefinisikan
sebagai perubahan xenobiotika
yang dikatalisis oleh suatu enzim
tertentu dalam sel hidup.
Metabolisme umumny dan
kebanyakan berlangsung di hepar
karena di hepar banyak terdapat
enzim-enzim pemetabolisme.
11

Tujuan Biotransformasi
Membuat

senyawa xenobiotika (induk)

menjadi lebih polar sehingga lebih mudah
diekskresikan dan menjadi kurang toksik
atau kurang aktif biodetoksifikasi.
Senyawa tertentu yang telah mengalami
biotransformasi menjadi lebih aktif atau
toksik sehingga peristiwanya disebut
bioaktivasi.
Perlambatan atau percepatan proses
metabolisme suatu zat akan meningkatkan
atau menurunkan sifat toksiknya
12

Pengertian Umum
Suatu

zat yang metabolitnya lebih non

polar maka metabolit akan lebih toksik
dibandingkan zat induknya, karena zat
non polar relatif akan mengalami
resirkulasi atau bahkan terakumulasi.
Metabolit yang lebih polar akan kurang
toksik karena zat polar akan lebih
mudah diekskresikan sehingga akan
lebih cepat mengurangi zat yang
berada di sel sasaran.
13

Pengaruh Polaritas metabolit terhadap

toksisitasnya.
Xenobiotika

sistem enzim terubah

Metabolit
Sifat??

Aktif
(toksik)

kapan??

Inaktif
(tak

toksik)
> tidak polar
Resirkulasi/ redistribusi

mengapa??

>polar

Ekskresi

Sel sasaran
Toksisitas

Tugas: Apa hubungan antara Biotransformasi

dan toksisitas xenobiotika
14

Xenobiotika (xenobiotic)
A xenobiotic (Greek, xenos foreign;bios life) is a
compound that is foreign to a living organism.
Principal xenobiotics include: drugs; carcinogens;
and various compounds that have been introduced
into the environment by artificial means.1997, 69,
1303
N.B. This replaces an earlier definition of xenobiotics.
IUPAC Compendium of Chemical Technology (2003)
Xenobiotika:

sekelompok bahan atau zat kimia

yang merupakan benda asing dan membahayakan
tubuh manusia. Keberadaan zat tersebut dipelajari
dalam toksikologi (Wikipedia Indonesia)

15

Biotransformasi
Umumnya atau kebanyakan berlangsung di Hepar
karena di Hepar bamyak terdapat enzim-enzim pemetabolisme.

AKTIVASI EFEK TOKSIK

XENO
BIOTIKA

BIO
TRANS
FORMASI

METABOLIT

INAKTIVASI EFEK TOKSIK

(DETOKSIFIKASI)
16

Contoh
ALKOHOL (Etanol)
C2H5OH

METANOL ???
17

Farmakokinetika Etanol
Molekul

kecil yang larut dalam air, diabsorpsi

cepat di gastrointestinal.
Puasa, kadar puncak alkohol darah (jaringan)
dalam waktu 30 menit (wanita >pria)
Volume distribusi etanol mendekati volume cairan
tubuh total (0,5- 0,7 L/Kg)
90% alkohol di Oksidasi (hati) sisanya lewat paruparu & urin. Breath alcohol test u/ driving under
influence.
Pada Kadar etanol, kec. Oksidasi zero-order
kinetic (tidak tgt waktu & konsentrasi obat)
18

Biotransformasi
AlkoholAsetaldehid
Alkohol

Dehidrogenase (ADH)
Enzim sitosol (utama dalam hati juga otak dan
perut) yang mengatalisasi perubahan alkohol
menjadi asetaldehid. Dihambat oleh
Fomepizole.

Sistem

Oksidasi Etanol di Mikrosom

(Microsomal Ethanol OxidizingSistem / MEOS)
Enzim dikenal sebagai sistem oksidasi
campuran.
19

Metabolisme Asetaldehid
Alkohol

asetaldehid,sebagian besar dioksidasi

dalam hati dengan enzim Mitokondrial NAD+
dependent aldehid dehidrogenase asetat
karbondioksida dan air

Oksidasi

asetaldehid dihambat oleh disulfiram

(obat untuk pasien alkohol abuse yang sedang
menjalani perawatan.

20

Metabolisme Etanol
Etanol

NAD+
O2
Alkohol
dehidrogenase
NADH

NADPH +
MEOS
NADP+

Asetaldehid

Fomepizole

NAD+

NADH

asetat

Aldehid
Dehidrogenase
Disulfiram

21

Metabolism of Alcohol
(Cont.)
Alcohol

Alcohol dehydrogenase
Acetaldehyde
Aldehyde
dehydrogenase
Acetyl coenzyme A
Energy

+ CO2
22

Biotransformasi:
Transformasi biokimia yang dialami oleh
TAHAPAN REAKSI BIOTRANSFORMASI
xenobiotika

Reaksi Fase I disebut juga

dengan reaksi fungsionalisasi
yang melalui reaksi-reaksi pada
fase ini terjadi pemasukan
gugus fungsional :
- OH, -NH2, -SH, -COOH
Jika cukup polar maka akan
dapat terekskresi langsung,

Reaksi Fase II disebut juga dengan

reaksi konjugasi gugus fungsi yang
terbentuk akan dikopel oleh senyawa
endogen dengan bantuan enzimenzim tertentu. Dengan penambahan
konjugat endogen akan meningkat
kepolaran dari xenobiotika sehingga
akan lebih mudah dapat diekskresi
melalui ginjal

23

Enzim: 1. Enzim mikrosom

2. Enzim non mikrosom
Sistim

enzim mikrosom untuk

reaksi oksidasi disebut:MFO
(Mixed-function Oxidase/oksidasi
fungsi campur) dgn Komponen
utama sistim ini adalah
monooksigenase sitokrom P450.
Contoh: Reaksi N- dan O-dealkilasi,
hidroksilasi, deaminasi, desulfurasi
24

Jenis reaksi dan enzim

yang terlibat pada metabolisme
Reaksi Fase I
xenobiotika
Oksidasi:
Hidrasi:
P450 monooksigenasi
Xantin oksidase
Peroksidase
Amin oksidase
Monoamin oksidase
Semicarbamat seneitif amin oksidase

Reduksi:
P450 monooksigenase
Ketoreduktase
Glutation peroksidase

Eposid hidrolase
Ester hidrolisis:
Karboksilesterasis
Amidasis
Dehidrogenesis
Alkohol dehidrogenesis
Aldehid dehidrogenesis
Superokside dismutase

Reaksi Fase II
Glukuronosiltransferase
Sulfotransferase
Glutatuin S-transferase
Tioltransferase
Amid sitesis (tranasilase)

Metilasi
O-metiltransferase
N-metiltransferase
S-metiltransferase
Asetilasi
N-Asetilstransferase
Asetiltransferase
Tiosulfat
Sulfurtransferase (rhodanase)

25

TEMPAT DAN SISTEM ENZIM

Sisten

enzim yg terlibat umumnya bersifat

nonspesifik (monooksigenase, glukuronidase, esterase,
amidase, sulfoterase)
Enzim ini terikat pada membran dari retikulum
endoplasmik (enzim fase I) dan sitosol (enzim fase
II)
Biotransformasi umumnya berlangsung di hati,

dan sebagian kecil di organ-organ lain

seperti:
ginjal, paru-paru, saluran pencernaan,
kelenjar susu, otot, kulit atau di darah
26

Tabel 1: Bentuk-bentuk CYP-450 dan spesifisitas substratnya*

Sitokrom-450

Substrat

CYP1A1
CYP1A2

PAH, arilamin, fenacetin, kafein, benzo(a)piren, aflatoksin B,

heterisiklik amin

CYP2A1

7a-testosteron

CYP2A2

15a-testosteron

CYP2A6

Dietilnitrosamin

CYP2B1

Resorufin

CYP2B2

Cocain

CYP2C

Etotoin, heksobarbital, metosuksimid

CYP2C9

Naproksen

CYP2D6

Debrisoquin, spartain, kodein, propanolol

CYP2E1

Umumnya senyawa bermolekul kecil, etanol, benzol, stirol, CCl4, dll

CYP3A

Eritromizin, midazolam

CYP3A4

Nefedifin, etiletradiol, progesteron, aflatoksin, dan banyak lagi

substrat yang lain

CYP3A2

Fluokinolon

CYP4A1

Asam-asam lemak

CYP4A2
* dikutip dari SCHMOLD (2003)
27

REAKSI OKSIDASI LAINNYA

Flavinmonooksigenase (merubah amin

sekunder menjadi hidroksilamin dan amin
tersier menjadi N-oksida)

Alkoholdehidrogenase, mendehidrasi etanol

menjadi aldehid.

Aldehid oksidase, merubah aldehid menjadi

asam karboksilat

Monoaminoksidase, mengoksidasi aminbiogen (seperti: Catekolamin)

28

REAKSI REDUKSI
Mempunyai

peran minor
dibandingkan reaksi oksidasi

Banyak

melibatkkan enzimenzim NADPH-CYP-450reduktase.

29

REAKSI BIOHIDROLISIS

Reaksi-reaksi biohidrolisis yang penting adalah:

Pemutusan

ester atau amida menjadi

asam karboksilat dan alkohol (atau
amin) melalui esterase atau amidase.

Perubahan

epoksida menjadi vicinalen

diol melalui enzim epoksidihidratase

Hidrolisis

dari acetylen (glikosida)

melalui enzim glikosidase.
30

Sintesa UDP-Asam Glukuronat

Glikogen

Kunjugasi
Glukuronidasi
O-Glukuronida
Glukosa-I-P
+ UTP
UDP-glukosa + PPi
Terbentuk dari: fenol-fenol, alkohol-alkohol, asam-asam
karboksilat
NAD +
membentuk ester glukuronida
UDP-glukosa
dihidrogenase

NADH + H+

UDP-O

O
OH

COOH
OH
OH

Asam-uridin-5'-difosfo--D-glukuronat (UDPGA)

31

Kunjugasi Glukuronidasi Morfin atau

alkohol (OH)
O-Glukuronida
OH

O
N
OH

Morphin
Gol II

UDP

UDP-O

COOH

O
OH

O
OH

Morphin-6-Glucuronid

OH

Kosubstrat dari reaksi ini adalah Asamuridin-5-difosfo- -D-glukuronat

(UDPGA).
Enzim yang mengkatalisi reaksi
konjugasi ini adalah UDP-glukuroniltransferase (UGT).

OH

OH

COOH
OH
OH

32

Konjugasi Sulfat
O

H
R

xenobiotika

H2
O S O P O C
O Adenin
O
O

PAPS

O
P OH
O

sulfotra
nsferas

R X SO3-

H2
O
O P C
O Adenin
O
O
O P OH

PAP

Koenzimnya adalah PAPS (3-fosfoadenosin-5-fosfosulfat).

Konjugasi ini adalah untuk gugus fungsional: fenol, alkohol alifatik dan amin
aromatik.

33

TOKSIKOKINETIK dan
TOKSISITAS RELATIF
Faktor

Translokasi: Mempengaruhi
kadarefektif zat kimia di tempat
kerjanya
Contoh: DDT
Faktor Mekanisme BiotransformasiL
merubah suatu senyawa menjadi
kurang toksik dari zat induknya
Contohnya: Malation
34

35

36

Biotransformasi alkohol
acetaldehyde

ADH

= alcohol dehydrogenase, a specific

catalyzing enzyme
NAD = nicotinamide adenine dinucleotide, a
common cellular reducing agent

37

BIOTRANSFORMASI
BENZENE

38

39

40

41

42

43

Reaksi transformasi
utama :

44

Biotransformasi

= proses perubahan
bahan kimia menjadi bahan kimia lain
melalui reaksi kimia yg terjadi di dalam
tubuh
Proses biotransformasi =
Metabolisme / transformasi metabolik
Namun, pd metabolisme kadang tdk
spesifik hanya proses transformasi saja, di
sini juga terjadi fase toksikokinetik
Biotransformation is the process whereby a
substance is changed from one chemical to
another (transformed) by a chemical
reaction within the body
45

Soal Biotransformasi

I. Isilah dengan jawaban yang tepat pada kode (a) sampai (j) di bawah!
1. Zat kimia diserap dalam berbagai jalur, selanjutnya (a) , ., dan diekskresi ke
luar tubuh.
2. Mekanisme (b) menurut Williams (1959) dibagi ke dalam dua jenis, salah satunya melibatkan reaksi (c),
.(d), dan (e)
3. Produksi senyawa melalui konyugasi toksikan dengan suatumetabolit.(f)
4. Biotransformasi adalah
(g)
Xenobiotika adalah
........................(h)
5. Faktor penentu toksisitas , jika xenobiotika berada dalam tubuh (i)
(j)
II Jawablah soal di bawah ini dengan singkat dan jelas
1. Jelaskan hubungan biotransformasi alkohol dengan markernya sebagai xenobiotika toksik dan non toksik!
2. Bedakan biotransformasi benzena dengan fenol!

46