02 B Laktam-Sefalosporin
02 B Laktam-Sefalosporin
1
.
PENISILIN, SEFALOSPORIN
DAN
ANTIBIOTIK BETALAKTAM
LAINNYA
2
1. PENISILIN
5
Tabel 1. STRUKTUR KIMIA
DAN SIFAT BEBERAPA PENISILIN
6
Tabel 1. STRUKTUR KIMIA
DAN SIFAT BEBERAPA PENISILIN
Jenis Penisilin Radikal pada gugus Tahan Spektrum
amino bebas (R) Antimikroba
Penisilinase Asam
7
Jenis Penisilin Radikal pada gugus Tahan Spektrum
amino bebas (R) Antimikroba
Penisilinase Asam
8
PENISILIN
AKTIVITAS ANTIMIKROBA
SATUAN DAYA AKTIVITAS KERJA POTENSI PENISILIN.
Potensi penisilin dinyatakan dalam dua jenis satuan.
Untuk penisilin G biasanya digunakan satuan aktivitas
biologik yg dibandingkan thd suatu standar, dan dinyatakan
dlm Unit Internasional (Ul).
Satu miligram natrium-penisilin G murni ekuivalen dg 1667
UI atau 1 Ul = 0,6 mg.
Satuan potensi penisilin lainnya pada umumnya dinyatakan
dalam satuan berat.
9
PENISILIN
AKTIVITAS DAN MEKANISME KERJA
Penisilin menghambat pembentukan mukopeptida yg
diperlukan utk sintesis dinding sel mikroba. Thd mikroba yg
sensitif, penisilin akan menghasilkan efek bakterisid pd
mikroba yg sedang aktif membelah. Mikroba dlm keadaan
metabolik tdk aktif (tidak membelah), yg disbt juga sbg
persisters, praktis tdk dipengaruhi oleh penisilin.
Mekanisme kerja antibiotik betalaktam sebagai berikut :
Obat bergabung dg penicillin- binding protein (PBPs)
pada kuman.
Terjd hambatan sintesis dinding sel kuman krn proses
transpeptidasi antar rantai peptidoglikan terganggu.
Kmd terjd aktivasi enzim proteolitik pd dinding sel.
Penisilin G mempunyai aktivitas terbaik thd kuman gram-
positif yg sensitif. Kelompok ampisilin, walaupun spektrum
AM-nya lebar, aktivitasnya thd mikroba gram-positif tdk
sekuat penisilin G, tetapi efektif thd beberapa mikroba gram-
negatif dan tahan asam shg dpt diberikan per oral. 10
PENISILIN
SPEKTRUM ANTIMIKROBA.
Penisilin G efektif terutama thd mikroba gram-positif dan
Spirochaeta, beberapa mikroba gram-negatif juga sangat
sensitif thd penisilin G misalnya gonokokus yg tdk
menghasilkan penisilinase.
Di antara kokus gram-positif, enterokokus yg terendah
sensitivitasnya.
Hampir semua infeksi oleh stafilokokus disebabkan oleh
kuman penghasil penisilinase, oleh karena itu hrs diobati dg
penisilin yg tahan penisilinase.
Stafilokokus yang resisten thd metisilin (methicillin-resistant
S. aureus = MRSA) hrs dibasmi dg vankomisin atau
siprofloksasin.
Gonokokus yg dahulu sangat sensitif thd penisilin G, skg
banyak yg resisten. Obat terpilih skg adalah seftriakson.
Meningokokus cukup sensitif terhadap penisilin G. 11
PENISILIN
Penisilin V
memiliki spektrum AM yang sama dg penisilin G.
Metisilin spektrumnya lbh sempit dp penisilin G, karena tdk
efektif sama sekali thd mikroba gram-negatif.
Indikasinya hanyalah untuk mengatasi infeksi stafilokokus
penghasil penisilinase. Aktivitasnya thd mikroba gram-
positif lainnya juga kurang dr penisilin G.
Sifat metisilin ini juga merupakan sifat umum penisilin
isoksazolil.
Secara in vitro, aktivitas dikloksasilin dan floksasilin
(flukloksasilin) melebihi kloksasilin dan oksasilin, dan yg dua
tsb terakhir aktivitasnya melebihi metisilin.
12
PENISILIN
FARMAKOKINETIK
ABSORPSI.
Penisilin G mudah rusak dalam suasana asam (pH 2).
Cairan lambung dengan pH 4 tdk terlalu merusak penisilin.
Garam Na penisilin G yg diberikan oral, diabsorpsi terutama
di duodenum. Absorpsi di duodenum ini cukup cepat, tetapi
hanya 1/3 bagian dosis oral yg diserap. Adanya makanan
akan menghambat absorpsi, yg mungkin disebabkan
absorpsi penisilin pd makanan. Kadar maksimal dlm darah
tercapai dlm 30 sampai 60 menit. Sisa 2/3 dr dosis oral
diteruskan ke kolon. Di sini terjadi pemecahan oleh bakteri
dan hanya sebagian kecil obat yg keluar bersama tinja.
15
PENISILIN
16
PENISILIN
17
PENISILIN
DISTRIBUSI.
Penisilin G didistribusi luas dalam tubuh. lkatan proteinnya
ialah 65%. Kadar obat yang memadai dapat tercapai dalam
hati, empedu, ginjal, usus, limfe dan semen, tetapi dalam
CSS sukar dicapai. Bila meningen dalam keadaan normal,
sukar sekali dicapai kadar 0,5 Ul/ml dalam CSS walaupun
kadar plasmanya 50 Ul/ml. Adanya radang meningen lebih
memudahkan penetrasi penisilin G ke CSS tetapi tercapai
tidaknya kadar efektif tetap sukar diramalkan. Pemberian
intratekal jarang dikerjakan karena risiko yang lebih tinggi
dan efektivitasnya tidak lebih memuaskan.
18
PENISILIN
19
Tabel 2. PARAMETER FARMAKOKINETIK BEBERAPA
PENISILIN
20
PENISILIN
Ampisilin juga didistribusi luas di dalam tubuh dan
pengikatannya oleh protein plasma hanya 20%. Ampisilin
yang masuk ke dalam empedu mengalami sirkulasi
enterohepatik, tetapi yang diekskresi bersama tinja
jumlahnya cukup tinggi. Penetrasi ke CSS dapat mencapai
kadar yang efektif pada keadaan peradangan meningen.
Pada bronkitis, atau pneumonia, ampisilin disekresi ke
dalam sputum sekitar 10% kadar serum. Bila diberikan
sesaat sebelum persalinan, dalam satu jam kadar darah
fetus menyamai kadar darah ibunya. Pada bayi prematur
dan neonatus, pemberian ampisilin menghasilkan kadar
darah yg lebih tinggi dan bertahan lebih lama dalam darah.
Distribusi amoksisilin secara garis besar sama dengan
ampisilin. Karbenisilin pada umumnya memperlihatkan sifat
distribusi yang sama dengan penisilin lainnya termasuk
distribusi ke dalam empedu, dan dapat mencapai CSS pada
meningitis. 21
PENISILIN
BIOTRANSFORMASI DAN EKSKRESI.
Biotransformasi penisilin umumnya dilakukan oleh mikroba.
Proses biotransformasi oleh hospes tdk bermakna
berdasarkan pengaruh enzim penisilinase dan amidase.
Akibat pengaruh penisilinase terjadi pemecahan cincin
betalaktam, dg kehilangan seluruh aktivitas antimikroba.
Amidase memecah rantai samping (radikal ekor), dg akibat
penurunan potensi antimikroba yg sangat mencolok.
Di antara semua penisilin, hanya penisilin isoksazolil,
metisilin dan nafsilin yg tahan thd pengaruh penisilinase;
sedangkan amidase dpt mempengaruhi semua penisilin
tanpa kecuali.
Penisilin umumnya diekskresi melalui tubuli ginjal yg dpt
dihambat oleh probenesid. Masa paruh eliminasi penisilin
dlm darah diperpanjang oleh probenesid menjadi 2-3 kali
lbh lama. Selain probenesid, beberapa obat lain iuga
meningkatkan masa paruh eliminasi penisilin d!m darah, a.l.
fenilbutazon, sulfinpirazon, asetosal dan indometasin. 22
PENISILIN
REAKSI ALERGI.
Reaksi alergi merpkan btk efek samping pd gol penisilin
bahkan penisilin G khususnya merpkan salah satu obat yg
tersering menimbulkan reaksi alergi.
Pada reaksi alergi penisilin G, diketahui bhw determinan
antigenik penisilin terbagi dlm dua kelompok yaitu
determinan major dan determinan minor. Pembagian ini
didasarkan atas kadar hapten yg terbtk.
Determinan major td benzilpenisilin polilisin.
Determinan minor merupakan suatu kelompok yg td
campuran benzilpenisilin, benzil penisiloat, dan alfa-benzil
penisiloilamin.
Antibodi thd determinan major dan minor bersifat skin-
sensitizing, shg dg uji kulit sukar membedakan masing-
masing determinan tsb. Reaksi alergi immediate dan
sindrom artralgia rekurens biasanya berhubungan dg
hapten determinan-minor. 23
PENISILIN
Manifestasi klinik reaksi alergi penisilin yang terberat adalah
reaksi anafilaksis yang termasuk dalam kelompok reaksi
alergi immediate. Reaksi ini lebih banyak terjadi pada
pemberian parenteral, tetapi pemberian oral dan pemberian
uji kulit intradermal dpt pula menimbulkan reaksi anafilaksis
yg fatal. Reaksi alergi yg lain yg sifatnya berat adalah
angioedema, penyakit serum, dan fenomena Arthus.
24
PENISILIN
36
.
SEFALOSPORIN
37
SEFALOSPORIN
KIMIA DAN KLASIFIKASI
Sefalosporin dan penisilin: gol antibiotika betalaktam.
Sefalosporin berasal dari fungus Cephalosporium
acremonium, dihasilkan tiga macam antibiotik, yaitu
sefalosporin P, N dan C.
Inti dasar sefalosporin C ialah asam 7-aminosefalosporanat
(7-ACA : 7-aminocephalosporanic acid) yg merpkan
kompleks cincin dihidrotiazin dan cincin betalaktam.
Sefalosporin C resisten thd penisilinase, tetapi dirusak oleh
sefalosporinase.
Hidrolisis asam sefalosporin C menghasilkan 7-ACA, kmd
dikembangkan menjd berbagai antibiotik sefalosporin.
Modifikasi R1 pd posisi 7 cincin betalaktam
berhubungan dg aktivitas antimikrobanya
substitusi R2 pd posisi 3 cincin dihidrotiazin
mempengaruhi metabolisme dan farmakokinetiknya.
Struktur Sefamisin mirip dg sefalosporin, dg gugus 38
metoksi pada 7 cincin betalaktam.
Tabel STRUKTUR KIMIA BERBAGAI SEFALOSPORIN
39
40
SEFALOSPORIN
Sefalosporin dibagi menjadi 3 generasi berdasarkan
aktivitas antimikrobanya yang secara tidak langsung juga
sesuai dengan urutan masa pembuatannya.
Dewasa ini sefalosporin yang lazim digunakan dalam
pengobatan, telah mencapai generasi ketiga.
41
SEFALOSPORIN
AKTIVITAS ANTIMIKROBA
Mekanisme kerja sefalosporin: menghambat sintesis
dinding sel mikroba. Yg dihambat ialah reaksi transpep-
tidase tahap ketiga dlm rangkaian reaksi pembtkan dinding
sel, aktif thd kuman gram-pos dan gram- neg.
SEFALOSPORIN GENERASI PERTAMA
In vitro, sefalosporin generasi pertama terutama aktif thd
kuman gram-positif. Keunggulannya dari penisilin ialah
aktivitasnya thd bakteri penghasil penisilinase. Efektif thd
sebagian besar S. aureus dan Streptococcus
SEFALOSPORIN GENERASI KEDUA
Kurang aktif thd bakteri gram-positif dibandingkan dg
generasi pertama, tetapi lebih aktif thd kuman gram-neg:
misal H. influenzae, Pr. mirabilis, E. coli dan Klebsiella.
SEFALOSPORIN GENERASI KETIGA
Umumnya kurang aktif dibandingkan generasi pertama thd
kokus gram-positif, jauh lbh aktif thd Enterobacteriaceae,
42
termasuk strain penghasil penisilinase.
SEFALOSPORIN
SIFAT UMUM
FARMAKOKINETIK
Dr sifat farmakokinetiknya, dibedakan dlm 2 gol:
Sefaleksin, sefradin, sefaklor dan sefadroksil yang dapat diberikan
per oral karena diabsorpsi melalui saluran cerna.
Sefalosporin lainnya hanya dpt diberikan parenteral. Sefalotin dan
sefapirin umumnya diberikan secara iv karena menyebabkan iritasi
lokal dan nyeri pada pemberian im. Yg lain secara im atau iv.
Kebanyakan sefalosporin diekskresi dlm btk utuh melalui
ginjal, dg proses sekresi tubuli, kecuali sefoperazon yg
sebagian besar diekskresi melalui empedu.
Probenesid mengurangi ekskresi sefalosporin, kecuali
moksalaktam dan beberapa lainnya. Sefalotin, sefapirin
dan sefotaksim mengalami deasetilasi; metabolit yang
aktivitas antimikrobanya lebih rendah juga diekskresi
melalui ginjal.
43
BEBERAPA DATA FARMAKOKINETIK SEFALOSPORIN
44
SEFALOSPORIN
EFEK SAMPING
Reaksi mendadak yaitu anafilaksis dengan spasme
bronkus dan urtikaria dapat terjadi. Reaksi silang umumnya
terjadi pada penderita dengan alergi penisilin berat,
sedangkan pada alergi penisilin ringan atau sedang
kemungkinannya kecil.
Sefalosporin merupakan zat yang nefrotoksik, meskipun
jauh kurang toksik dibandingkan dengan aminoglikosida
dan polimiksin. Kombinasi sefalosporin dengan gentamisin
atau tobramisin mempermudah terjadinya nefrotoksisitas.
Diare dapat timbul terutama pada pemberian sefoperazon,
mungkin karena ekskresinya terutama melalui empedu,
sehingga mengganggu flora normal usus. 45
ANTIBIOTIKA BETALAKTAM LAINNYA
49
PENGHAMBAT BETALAKTAMASE
DENGAN KOMBINASINYA
50
PENGHAMBAT BETALAKTAMASE DG
KOMBINASINYA
PENGHAMBAT BETALAKTAMASE
Penghambat betalaktamase yg telah digunakan dlm
pengobatan ialah asam klavulanat dan sulbaktam.
Penghambat tsb tdk memperlihatkan aktivitas antibakteri,
shg tdk dpt digunakan sbg obat tunggal utk menanggulangi
penyakit infeksi. Bila dikombinasi dg antibiotika betalaktam,
penghambat ini akan mengikat enzim betalaktamase, shg
antibiotika pasangannya bebas dr pengrusakan oleh enzim
tsb dan dpt menghambat sintesis dinding sel bakteri yg
dituju.
Sifat ikatan betalaktamase dg penghambatnya ini
umumnya menetap, penghambatnya seringkali bekerja sbg
suatu suicide inhibitor, karena ikut hancur di dlm
betalaktamase yg diikatnya. 51
PENGHAMBAT BETALAKTAMASE DG
KOMBINASINYA
ASAM KLAVULANAT.
Obat ini diisolasi dari jamur
Strep. clavuligerus.
Sulbaktam, suatu sulfon asam
penisilinat, merupakan derivat
sintetis 6-aminopenisilinat.
Kedua inhibitor ini mengham-
bat eksoenzim stafilokok
Contoh sediaan kombinasi
tetap yang tersedia untuk
pengobatan ialah a.l.
Amoksisilin/klavulanat potasium,
ampisilin/sulbaktam dan
52
tikarsilin/klavunamat potasium.
PENGHAMBAT BETALAKTAMASE DG
KOMBINASINYA
KOMBINASI AMOKSISILIN/KALIUM KLAVULANAT
Amoksisilin tunggal in vitro aktif terhadap berbagai kuman
aerobik dan anaerobik gram-positif dan gram-negatif bukan
penghasil betalaktamase.
Kombinasi amoksisilin/kalium klavulanat tdk meningkatkan
aktivitas in vitro terhadap kuman yang sensitif tersebut,
tetapi memperluas spektrum aktivitasnya terhadap kuman
penghasil betalaktamase yang intrinsik termasuk strain
yang sensitif.
Kombinasi ini tidak aktif terhadap S. aureus yang resisten
terhadap metisilin.
53
PENGHAMBAT BETALAKTAMASE DG
KOMBINASINYA
FARMAKOKINETIK.
Kedua komponen obat kombinasi ini profil farmakokinetik-
nya mirip dan tdk saling menghambat.
Absorpsi kalium klavulanat tdk dipengaruhi oleh makanan,
susu atau antasid, tahan thd suasana asam.
Sekitar 30% Kalium Klavulanat (KV) terikat pd protein
plasma, sisanya didistribusi ke dlm cairan ekstra sel.
Ekskresi KV terutama melalui ginjal, tetapi probenesid tdk
mempengaruhi bersihan ginjal obt tsb. Setelah 6 jam
pemberian, sekitar 25% sampai 40% obat ini tdp di dlm urin
dlm btk asal. Wkt paruh eliminasinya sekitar 1 jam. Wkt
paruh ini memanjang bila ada gangguan fungsi ginjal.
Penyesuaian dosis KV dibuat bersama dg penyesuaian 54
dosis amoksisilin.
PENGHAMBAT BETALAKTAMASE DG
KOMBINASINYA
DINATRIUM TIKARSIUN/KALIUM KLAVULANAT
Tikarsilin ialah suatu karboksipenisilin, berspektrum
antibakteri lebih luas dr ampisilin, termasuk Ps. aeruginosa
dan kokus gram-negatif. Aktif thd bakteria gram- positif
kecuali enterokok dan stafilikok penghasil betalaktamase
atau resisten terhadap metisilin. Tambahan as. klavulanat tdk
meningkatkan aktivitas tikarsilin thd Ps. aeruginosa, A.
calcoacetieus, S. marcescens dan Enterobacter.
Seperti kombinasi amoksisilin/klavulanat, kombinasi
tikarsilin/kalium klavulanat memperluas spektrum tikarsilin.
Kombinasi ini kurang efektif thd stafilikok yg resisten metisilin
Efek samping kombinasi sama dengan tikarsilin dan
amoksisilin/kalium klavulanat.
55
PENGHAMBAT BETALAKTAMASE DG
KOMBINASINYA
FARMAKOKINETIK.
Setelah pemberian infus (30 menit) 3 g tikarsilin/100 g
kalium klavulanat, segera dicapai kadar puncak rata-rata
dalam darah tikarsilin 330 mg/ml dan asam klavulanat 8
mg/ml. Kadar yang sama akan dicapai bila kedua obat
tersebut diberikan masing-masing dalam bentuk tunggal.
PENGGUNAAN.
Tikarsilin/klavulanat diindikasikan untuk infeksi berat
saturan napas bawah, saluran kemih, tulang dan sendi,
kulit dan jaringan lunak dan septisemia oleh bakteria gram-
negatif, S. aureus penghasil betalaktamase, dan kuman
yang peka terhadap tikarsilin. Selain itu digunakan juga
untuk pengobatan infeksi campur intra-abdominal dan
ginekologik.
56
PENGHAMBAT BETALAKTAMASE DG
KOMBINASINYA
KOMBINASI KARBAPENEM
IMIPENEM/NATRIUM SILASTATIN
Imipenem, suatu turunan tienamisin, merpkan karbapenem pertama yg
digunakan dlm pengobatan. Tienamisin diproduksi oleh St. cattleya.
Imipenem mengandung cincin
betalaktam dan cincin segi lima tanpa
atom sulfur. Oleh enzim dehidropepti-
dase yg terdpt pd brush border tubuli
ginjal, obat ini dimetabolisme menjadi
metabolit yg nefrotoksik.
Silastatin, penghambat dehidropeptida-
se-1, tdk beraktivitas antibakteri. Bila
diberikn bersama imipenem dg perban-
dingan sama, silastatin akan mening-
katkan kdr imipenem aktif di dlm urin 57
dan mencegah efek toksiknya thd ginjal.
PENGHAMBAT BETALAKTAMASE DG
KOMBINASINYA
Mekanisme kerja dan spektrum antibakteri.
Imipenem mengikat PBP2 dan menghambat sintesis
dinding sel kuman. In vitro obat ini berspektrum sangat
luas, termasuk kuman gram-positif dan gram-negatif, baik
yg aerobik maupun anaerobik; imipenem beraktivitas
bakterisid.
Obat ini resisten thd berbagai jenis betalaktamase baik yg
diperantarai plasmid maupun kromosom. Imipenem in vitro
sangat aktif thd kokus gram-positif, termasuk stafilokok,
streptokok, pneumokok dan E. faecalis serta kuman
penghasil betataktamase umumnya. Obat ini tdk aktif thd
stafilokok resisten metisilin atau galur yg uji koagulasinya
negatif.
58
PENGHAMBAT BETALAKTAMASE DG
KOMBINASINYA
FARMAKOKINETIK.
Imipenem maupun silastatin tdk diabsorpsi melalui saluran
cerna, shg hrs diberikan secara suntikan. Kira-kira 20%
imipenem dan 40% silastatin terikat protein plasma.
Distribusi merata ke berbagai jaringan dan cairan tubuh.
Obat ini diekskresi melalui filtrasi glomerulus dan sekresi
tubuli ginjal.
Bila diberikan bersama silastatin, 70% dari dosis
imipenem diekskresi di urin dalam bentuk asal 10 jam
sesudah pemberian, sisanya dimetabolisme.
Silastatin diekskresi dalam urin sekitar 75% dalam bentuk
asal, sisanya dimetabolisme. Metabolit utama sebanyak
12% dari dosis terdapat di urin sebagai N-asetil silastatin.
Ekskresi imipenem maupun silastatin melalui tinja hanya
sekitar 1 %.
Waktu paruh imipenem dan silastatin 1 jam pada orang59
dewasa.
60
WASSALAMU
ALAIKUM W.W.
Sampai jumpa
pada kuliah berikutnya
Teluk Bayur-Padang
61