Anda di halaman 1dari 60

Farmakologi

Obat-Obatan Hemostasis
Hemostasis
• Hemostasis
– Proses penghentian
perdarahan secara spontan
pada pembuluh darah yang
cidera

• Proses hemostasis
dibutuhkan untuk :
– Menyumbat kebocoran
pembuluh darah
– Menghentikan aliran darah
keluar
– Mencegah penyebaran bakteri
– Menutup luka dan memicu
penyembuhan
Keseimbangan hemostasis - fibrinolisis
Hemostasis
 Hemostasis Primer  Hemostasis Sekunder
 Cepat, “short-lived response”  Melibatkan trombosit dan
 Aktivasi sel endotel sistem koagulasi
(vasokonstriksi) dan trombosit  Lambat, “long-term response”
 Adhesi, sekresi, agregasi  Aktivasi faktor koagulasi dan
 sumbat trombosit reversibel formasi fibrin
 Stabilisasi sumbat hemostasis
primer
HEMOSTASIS PRIMER HEMOSTASIS SEKUNDER

luka

Sel endotel
Melepaskan Endotel terlepas Sistem koagulasi
endothelin

VASOKONSTRIKSI
fibrin
Subendotel
terbuka

Membentuk Sumbatan
Trombosit gumpalan yg semipermeable (tdk
melekat pd akan menyumbat dpt dilewati
subendotel luka pd dinding eritrosit, tp cairan
vaskuler bs)

Trombosit
teraktivasi
Sumbatan non
Merangsang permeable
Melepaskan isi granul dense bodies : trombosit lain untuk
ADP, ATP, Serotonin, TXA2, Ca2+ berikatan
luka

Sel endotel
Melepaskan Kolagen
endothelin terpapar

VASOKONSTRIKSI

Adesi
trombosit

Tr teraktivasi

Perubahan
btk

Reaksi pelepasan

Agregasi trombosit)

Sumbat hemostatik
HEMOSTASIS PRIMER
Faktor jaringan / tissue factor
dilepaskan dr. perlukaan

Aktivasi sistim koagulasi


dg tujuan akhir: aktivasi trombin

Induksi tr
& reaksi
pelepasan Fibrin polimerisasi
fibrinogen fibrin

Deposit jaringan fibrin

HEMOSTASIS SEKUNDER

Polimerisasi fibrin & agregat tr


membtk sumbat hemostatik permanen

Utk keseimbangan:
t-PA & trombomodulin dilepaskan

FIBRINOLISIS
Anti Platelet

Cyclooxigenase Inhibitor
Asam Asetil Salisilat (Aspirin)
 Merupakan NSAID non selektif yang digunakan sebagai anti
platelet
 Mekanisme kerja ASA :
 secara reversibel menghambat enzim COX1 dan COX2 shg
terjadi penurunan formasi Prostaglandin (PGE2),
tromboksan A2 (TXA2) dan prostasiklin (PGI2).
 Secara fisiolgis, TXA2 dan PGI2 memiliki peran dalam
homeostasi agregasi platelet.
 TXA2 berfungsi menginduksi terjadinya agregasi platelet
 PGI2 berfungsi menginhibisi terjadinya agregasi platelet
Pengaruh penghambatan ASA terhadap TXA2

• TXA2 terdapat di platelet


• ASA menghambat enzim Siklooksigenase secara
irreversibel melalui asetilasi serin pada posisi 529
pada platelet.
• Platelet tidak dapat me-replace enzim
sikloosigenase yang inaktif karena platelet tidak
memiliki inti sel.
• Akibatnya terjadi penghambatan TXA2 secara
signifikan sehingga dapat mengambat terjadinya
agregasi platelet
Pengaruh penghambatan ASA terhadap PGI2

• PGI2 terdapat di sel endotelium pembuluh darah


ASA menghambat formasi PGI2 pada sel
endotelium tetapi tidak secara iireversibel.
• Sel endotelium pembuluh darah memiliki inti sel
sehingga ketika terjadi
penghambatan/penginaktifan enzim
siklooksigenase maka sel endotelium akan
mereplace enzim tersebut dengan enzim baru
• Akibatnya pengaruh ASA terhadap
penghambatan PGI2 tidak signifikan
Regimen dosis ASA
• Acute Ischemic stroke :
150 – 325 mg 1x/hari

Preventive : 50 – 325 mg 1x/hari (Adam, 2008;


Kral, 2010)
Usual dose : 81 mg 1x/ hari (Hirsh, 2008)
• Kontra Indikasi
 pasien yang hipersensitif terhadap salisilat,
pasien dengan riwayat asma, polip hidung, tidak
boleh digunakan untuk anak dibawah umur 16
tahun, tidak boleh untuk wanita hamil khususnya
trimester ketiga.
• Efek Samping
 gangguan gastrointestinal (nausea, vomiting,
dispepsia, rasa tidak nyaman di epigastrum)
Anti Platelet

Adenosindiphosphat (ADP) antagonis


(Thienopyridines)
ADP-Antagonist
• Mekanisme ADP-Antagonis : menghambat ADP
(adenosin diphospat) dan menghambat faktor-
faktor yang diketahui merupakan stimulasi
agregasi platelet, yang menghambat ikatan antara
ADP dan membran fibrinogen reseptor trombosit
glikoprotein IIB/IIIA
• ADP antagonis umunya adalah second choice
untuk pasien-pasien yang mengalami intoleransi
aspirin
• ADP antagonis  clopidogrel dan ticlodipin
Clopidogrel Ticlodipine
• Menghambat agregasi menghambat
trombosit yang diinduksi oleh pembentukan ADP dan
ADP yaitu dengan cara
mencegah pembentukan ADP. juga memblokade ADP
Pencegahan dilakukan dengan mediated binding dari
mengganggu sinyal tranduksi reseptor membran
dari elemen reseptor ADP pada fibrinogen trombosit
fase megakaryotic.
(Glikoprotein Iib/IIIa)

TIDAK TERBENTUK AGREGASI


yang DIINDUKSI oleh ADP
Clopidogrel
• Stroke yang belum lama berselang terjadi atau penyakit
atrterial pheripheral yang sudah terbukti  75 mg 1x/hari
• Kontra Indikasi :
hipersenditifitas terhadap klopidogrel, pendarahan
patologis aktif seperti PUD, heamoragic intracranial,
gangguan koagulasi, tukak lambung aktif

• Efek samping
pendarahan gastro intestinal, purpura, hematoma,
epitaksis, hematuria, okular haemoragic, pendarahan
intracranial, nyeri abdominal, gastritis, konstipasi, rash,
pruritus/gatal
Ticlodipin
dosis ticlodipine : 250 mg dua kali/hari

KontraIndikasi
• Hipersensitif terhadap ticlodipin
• Gangguan hematopoietik seperti neutropenia dan
trombositopenia,anemia aplastik
• Adanya gangguan hemostatik atau perdarahan patologis aktif
(seperti ulkus peptikum perdarahan atau perdarahan intrakranial)
• Pasien dengan kerusakan hati yang berat

Efek Samping
• Diare, Nausea, Vomiting, Anorexia, Vertigo, Ruam kulit, Cholestatic
Jaundice, GI pain, Anorexia, Neutropenia, Hemoragik
Efek Samping
• Diare
• Nausea, Vomiting, Anorexia
• Vertigo
• Ruam kulit
• Cholestatic Jaundice
• GI pain
• Anorexia, Neutropenia,
• hemoragik
Anti Platelet

Pospodiesterase Inhibitor (PDE)


Pospodiesterase Inhibitor (PDE)
• Pospodiesterase (PDE) type 5 inhibitor paling
utamanya berkaitan dengan metabolisme
adenosin, di mana dia mempunyai efek yang
kuat terhadap vasodilator dan mempengaruhi
agregasi platelet dan adhesinya dengan
dinding sel.
• Obat-obat dengan mekanisme PDE :
- Dypiridamol
- Cilostazol
Dypiridamol
• Mekanisme kerja dypiridamol :
Merupakan pospodiesterase inhibitor yang
meningkatkan kadar cAMP dan cGMP di
intraselular. Pada kadar yang lebih tinggi
menghambat uptake adenosin dipospat selular
Kadar cAMP intra-platelet dapat distabilkan oleh
protasiklin atau analog dari protasiklin.
Dipyridamol merupakan analog dari protasiklin.
Contd…
• Adanya dipyridamol (analog protasiklin) dapat
mengaktifkan adenyl siklase melalui ikatan
antara protein G dan reseptor yang kemudian
menghambat pospodiesterase
(pospodiesterase ini berfungsi menurunkan
cAMP)
• Dengan dihambatnya pospodiesterase,
menyebabkan cAMP meningkat
Contd…
• Peningkatan jumlah cAMP ini dapat
menyebabkan pletelet stabil dalam bentuk in-
aktif
• In-aktif nya pletelet kemudian menyebabkan
pembentukan trombus tidak berjalan

TIDAK TERJADI AGREGASI PLATELET


• Adjunctive therapy untuk profilaksis tromboemboli : 75-100 mg
4x/hari peroral
• Digunakan bersama warfarin untuk mencegah pembentukan
thrombosis pada katup jantung
• Kontaindikasi :
 hipersensitifitas terhadap dipiridamol

• Efek Samping :
 dizziness (14 %)
 headache (2 %)
 rash (2 %)
 abdominal distress (6 %)
 diare, vomiting,
Cilostazol
• Mekanisme kerja Cilostazol : inhibitor terhadap
fosfodisesterase tipe III yang spesifik terhadap cAMP.
Dengan meningkatnya kadar cAMP di endhotelium
vascular dan di dalam platelet dapat menstabilkan
platelet dalam bentuk inaktif dan dengan dihambatnya
pospodiesterase, sehingga
penghancuran/mengurangan cAMP dapat diturunkan.
• Selain itu, cilostazol juga berperan dalam vasodilator
pembuluh darah.

Aktifitas Pembentukan Trombus Dapat dicegah


• Dosis untuk Peripheral vascular disease:
 100 mg oral dua kali sehari, 30 menit sebelum atau 2 jam sesudah sarapan dan
makan malam.

• Kontra indikasi
– Pasien dengan hipersensitivitas terhadap cilostazol
– pasien dengan gagal jantung kongestif keparahan apapun,
– pasien dengan gangguan hemostatik atau perdarahan patologis aktif., Seperti
perdarahan ulkus peptikum dan perdarahan intrakranial,

• Efek samping
– Abdominal pain, back pain, sakit kepala, takikardi, diare, mual, muntah,
rhinitis, dispepsia, dizzines, utikaria, insomnia, anemia, purpura, duodenal
ulcer, gastritis, gagal jantung kongestif
Anti Platelet

GP II B/III A inhibitor
GPIIb/IIIa Inhibitor
GP II B/III A inhibitor
• Bekerja menghambat reseptor GP IIB/IIIA.
Dengan cara menghambat ikatan antara
reseptor glycoprotein IIb/IIIa pada permukaan
platelet dengan fibrinogen, von Willebrand
factor, dan berbagai molekul adhesif lainnya
di tempat reseptor yang dengan demikian
membloking agregasi platelet.
• Ex  abciximab, eptifibatide, tirotroban
• Dosis muatan (loading dose) 250 mikrogram / ​kg IV, secara bolus sebelum
intervensi, dilanjutkan dengan pemberian dosis pemeliharaan secara
infus 0,125 mikrogram / ​kg / menit (maksimum 10 mikrogram / ​menit)
selama 12 jam setelah PCI (percutaneous intervention)

• Kontra Indikasi
– Hipersensitif, trombositopenia, cerebrovascular, Vaskulitis, perdarahan
gastrointestinal, hipertensi berat.

• Efek samping
– Pain, pruritus, hiperkalemia, retensi urin, dizzines, ansietas, vomiting,
nausea, diare, dispepsia, ventrikular takikardi, anemia
Anti koagulan
Intrinsic Pathway Extrinsic Pathway
Blood Vessel Injury Tissue Injury

Tissue Factor
XII XIIa

HMW-Kininogen
Thromboplastin
XI XIa

ca+ XIIa, Xia,


Kallikrein
IX IXa VIIa VII
ca+ ca+
X Xa X XIII
ca+ ca+
Prothrombin Thrombin
Factors affected
XIIIa
By Heparin Fibrinogen Fribrin insoluble

Vit. K dependent Factors


Stabilised
Affected by Oral Anticoagulants Fibrin threads
HEPARIN
• Bekerja dengan cara meningkatkan pembentukan kompleks thrombin dan
antithrombin, menyebabkan inaktivasi thrombin
• Kompleks heparin dan antithrombin juga menghambat faktor-faktor pembekuan
lainnya.
• Tersedia dalam berbagai MW, 5000-15000 Da
• Diberikan dalam bentuk IV
• Digunakan untuk mengatasi dan menghindari insidensi thrombosis venapada
pasien pembedahan umum dan pasien stroke atau infark miokard
• Heparin LMW (Low molecular weight) memiliki waktu paruh yang lebih panjang
dan dapat diberikan dalam dosis tunggal sekali sehari melalui suntikan subkutan,
• ESO utama = perdarahan
• Dapat dikendalikan dengan menghentikan pemberina obat ( DoA hanya 4-6 jam).
Jika overdosis berlebihan bisa diberikan suntikan protamine (mengikat heparin
bebas)
• ESO lain : alergi dan trombositopenia
WARFARIN ( ANTAGONIS VITAMIN K)
• Memiliki struktur yang mirip dengan vitamin K, derivate kumarin
• Menyebabkan gangguan produksi faktor VII, IX, X, dan protrombin yang termodifikasi.
• Dikonsumsi oral
• OoA 2-3 hari, DoA = 40 jam, efektivitas hilang dalam 5 hari setelah dosis trakhir
diberikan
• Metabolisme di hepar menjadi 7 hidroksi warfarin yang tidak aktif, kontraindikasi
dengan obat2 yang menginduksi metablisme enzim missal : karbamazepin. Jika
diberikan bersama dan dihentikan mendadak, bisa menimbulkan perdarahan
• Juga kontra indikasi dengan yang menghambat kerja metabolism enzim misal :
cimetidine, etanol, metronidazol,).
• ESO : perdarahan
• Pemulihan dapat diberikan dengan pemberian Fresh frozen plasma yang berisi faktor
pembekuan, atau konsetrat faktor pembekuan, atau vitamin K (fitimenadion)
membutuhkan 6-12 jam kerja
Obat Golongan Fibrinolitik
Intrinsic

Extrinsic
Panah merah : inhibisi
Panah biru : memicu
STREPTOKINASE
• Streptokinase (STREPTASE) adalah protein
dengan berat molekul 47,000-Da yang
diproduksi oleh Streptococcus C. hemolyticus.
• Tidak memiliki aktivitas enzimatik langsung,
tetapi membentuk kompleks kovalen stabil 1:1
dengan plasminogen  perubahan
konformasional  active site terekspos 
plasminogen bebas terpotong menjadi
plasmin
• Digunakan bersama ASA
untuk terapi infark miokard,
diberikan paling baik dalam
rentang 90 menit setelah
infark miokard terjadi.
• Kebanyakan pasien memiliki
antibodi terhadap
streptokinase (terutama bila
pernah terinfeksi
bakterinya), sehingga
diberikan loading dose.
• Bila dosis 1.000.000 IU tidak
efektif, ganti obat lain.
• Streptokinase
merupakan protein
asing, sehingga dapat
menyebabkan reaksi
alergi.
• Eso lain : mual muntah
• Bekerja tidak spesifik
terhadap fibrin  lisis
fibrin sistemik
UROKINASE (uPA)
• Diisolasi dari urin manusia
• Secara langsung mengaktivasi
plasminogen menjadi plasmin
• Berikatan dengan reseptor
urokinase (uPAR), yang
akhirnya mengaktivasi ECM
plaminogen degradation

• Bekerja tidak spesifik terhadap


fibrin  lisis fibrin sistemik
tissue Plasminogen Activator(t-PA)
• Alteplase
– recombinant tissue Plasminogen Activator(rt-PA)
– Selectively activates plasminogen bound to fibrin
– Non antigenic ,not destroyed by antibodies
– Rapid acting, more potent
– Superior in dissolving old clots
– Short half life 4-8 min
– Nausea, mild hypotension, fever may occur
– Expensive
• Reteplase :
– Modified rt-PA
– Longer half life 15 -20 min, but less specific for
fibrin bound plasminogen
• Tenecteplase:
– Higher fibrin selectivity and longer half life – 2 hrs
– Single bolus dose 0.5 mg/kg sufficient
– Very expensive
Kontraindikasi Terapi Fibrinolitik
Absolute Contraindications Relative Contraindications
Prior intracranial hemorrhage Uncontrolled hypertension (systolic blood
pressure >180 mm Hg or diastolic blood
pressure >110 mm Hg)
Known structural cerebral vascular lesion Traumatic or prolonged CPR or major
surgery within 3 weeks
Known malignant intracranial neoplasm Recent (within 2-4 weeks) internal bleeding
Ischemic stroke within 3 months Noncompressible vascular punctures
Suspected aortic dissection For streptokinase: prior exposure (more
than 5 days ago) or prior allergic reaction
to streptokinase
Active bleeding or bleeding diathesis Pregnancy
(excluding menses)
Significant closed-head trauma or facial Active peptic ulcer
trauma within 3 months
Current use of warfarin and INR >1.7
Obat Golongan Inhibitor Fibrinolitik

Asam Aminokaproat
Asam Tranexamat
Asam Aminokaproat
• Bekerja dengan
berikatan secara
kompetitif dengan
plasminogen aktivator,
untuk memperebutkan
lokasi ikatan dengan
plasminogen, dan juga
penghambat plasmin.
• Inhibitor fibrinolisis
yang poten
Asam Tranexamat

• Memiliki mekanisme
kerja yang sama dengan
asam aminokaproat
• Potensi lebih baik
dengan efek samping
lebih ringan
Terima Kasih