HUBUNGAN ASPEK

STEREOKIMIA DAN AKTIVITAS

BIOLOGIS OBAT
 Agar berinteraksi dengan reseptor dan menimbulkan
respons biologis, molekul obat harus mempunyai struktur
dengan derajat spesifitas tinggi.
Interaksi obat-reseptor dipengaruhi oleh :
a. Distribusi muatan elektronik dalam obat dan reseptor
b. Bentuk konformasi obat dan reseptor.
Aktivitas obat tergantung pada :
a. Stereokimia molekul obat.
b. Jarak antar atom atau gugus.
c. Distribusi elektronik dan konfigurasi molekul.
Perbedaan aktivitas stereoisomer disebabkan oleh :
a. Perbedaan distribusi isomer dalam tubuh.
b. Perbedaan pada proses interaksi obat-reseptor.
Gugus farmakofor : gugus yang mengikat reseptor dan
bertanggung jawab terhadap respons biologis.
Contoh : gugus sulfonilurea (antidiabetes: tolbutamid,
klorpropamid), sulfonamida (antibakteri: sulfadiazin,
sulfametoksazol), dan gugus sulfon (penghambat karbonik
anhidrase: karzenid, dan diuretik : turunan tiazid).

R SO2NHCONH R' H2N SO2NH R

Sulfonilurea Sulfonamida

N SO2NH2

HOOC SO2NH2 Sulfon HN S

O O

Karzenid Tiazid
Gugus haptofor : gugus yang membantu/memperkuat
ikatan obat-reseptor.
Contoh : gugus-gugus besar, seperti difenilmetil yang terdapat pada
difenhidramin (antihistamin), metadon (analgesik narkotik), dan DDT
(insektisida), atau gugus fenotiazin, yang terdapat pada prometazin
(antihistamin) dan klorpromazin (tranquilizer).

H COCH2CH3 Cl H
C C C
OCH2CH2N(CH3)2 CH2CH(CH3)N(CH3)2 Cl CCl3

Difenhidramin Metadon Cl DDT

S N CH2 CH N(CH3)2 S N CH2CH2CH2N(CH3)2

CH3

Prometazin Klorpromazin
 Aspek Stereokimia
1. Isosterisme
2. Isomer
1. Isosterisme
untuk memperoleh obat dengan aktivitas yang lebih
tinggi dengan efeksamping atau toksisitas yang lebih
rendah dan bekerja lebih selektif perlu di lakukan
modifikasi struktur obat.
Arti isosterisme adalah kelompok atom-atom dalam
molekul yg mempunyai sifat kimia atau fisika mirip
karena punya persamaan ukuran, keelektronegatifan
atau stereokimia
 Isosterisme
• Langmuir : isosteris adalah senyawa, kelompok atom,
radikal atau molekul yang mempunyai jumlah dan
pengaturan elektron sama, bersifat isoelektrik dan
mempunyai kemiripan sifat-sifat fisik.
• Contoh : molekul N2 dan CO  total elektron = 14,
tidak bermuatan dan menunjukkan sifat fisik seperti
kekentalan, kerapatan, indeks refraksi, tetapan
dielektrik dan kelarutan yang relatif sama.
• Berlaku pula untuk molekul-molekul N2O dan CO2,
N3- dan NCO-, serta CH2N2 dan CH2=CO.
• Grimm : Hukum pergantian hidrida  penambahan
atom H, suatu elektron sunyi, pada atom atau molekul
yang kekurangan elektron pada orbital terluarnya
(pseudo atom), dapat menghasilkan pasangan isosterik.

Konfigurasi 2(4) 2(5) 2(6) 2(7) 2(8) 2(9)

Elektron

=C= -N= -O- -F Ne Na+

-CH= -NH- -OH FH -
-CH2- -NH2 OH2 FH2+
-CH3 NH3 OH3+
CH4 NH4+
 Isosteris : kelompok atom-atom dalam molekul, yang
mempunyai sifat kimia atau fisika mirip, karena mempunyai
persamaan ukuran, keelektronegatifan atau stereokimia.
Contoh pasangan isosterik  sifat sterik dan konfigurasi elektronik
sama :
a. karboksilat (-COO-) dan sulfonamido (-SO2NR-),
b. keton (-CO-) dan sulfon (-SO2-),
c. klorida (-Cl) dan trifluorometil (-CF3).
Gugus-gugus divalen eter (-O-), sulfida (-S-), amin (-NH-) dan
metilen (-CH2-)  berbeda sifat elektroniknya, hampir sama sifat
steriknya, sering dipergantikan pada modifikasi struktur.

Prinsip isosterisme digunakan untuk :

a. Mengubah struktur senyawa sehingga didapatkan senyawa dengan
aktivitas yang dikehendaki (lebih aktif, toksisitas rendah dll).
b. Mengembangkan analog dengan efek biologis yang lebih selektif.
c. Mengubah struktur senyawa sehingga bersifat antagonis
terhadap normal metabolit (antimetabolit).
Modifikasi isosterisme  tidak ada hukum yang secara
umum dapat memperkirakan apakah akan terjadi
peningkatan atau penurunan aktivitas biologis  tetapi
masih layak dipertimbangkan sebagai dasar modifikasi
molekul dalam rangka menemukan obat baru.
Contoh modifikasi isosterisme :
CNS DEPRESANT ANTI DEPRESI

N N
R R R = -CH2CH2CH2N(CH3)2

Promazin Imipramin
(cincin fenotiazin) (cincin dihidrodibenzazepin)

HC R HC R R = -CH 2CH 2N(CH 3)2

Klorprotixen Amitriptilin
(cincin tioxanten) (cincin dibenzosikloheptadien)
 R - COO-CH2-CH2-N+(CH3)3

R
───
CH3  Asetilkolin : masa kerja muskarinik singkat

NH2  Karbamilkolin : masa kerja muskarinik panjang

(lebih stabil terhadap proses metabolisme)

Anti Diabetetes Turunan Sulfonamida

R R' t1/2 (jam)

O
NH 2 n-C 4H9 : Karbutamid 0,5
R SO2NH C NH R'
CH 3 n-C 4H9 : Tolbutamid 5,7
Cl n-C 3H7 : Klorpropamid 33
 O

H2N C X CH2CH2N(C2H5)2

X
────
O  Prokain : anestesi setempat
NH  Prokainamid : antiaritmia

Gugus dipol C=O mempunyai peran spesifik dalam konduksi

saraf. Resonansi gugus amida prokainamid  kekuatan
dipol C=O   aktivitas anestesi setempat .
Struktur prokainamid lebih tahan terhadap hidrolisis enzim
esterase  lebih stabil dibanding prokain, sehingga
digunakan untuk pengobatan aritmia jantung karena
mempunyai masa kerja lebih panjang.
 Bioisosterik
• Friedman (1951) memperkenalkan istilah bioisosterisme,
yang melibatkan pergantian gugus fungsi dalam struktur
molekul yang spesifik aktif dengan gugus lain, dan
pergantian tersebut akan menghasilkan senyawa baru dengan
harapan mempunyai aktivitas biologis yang lebih baik.
• Obat bioisosterik adalah molekul obat yang didapat dari
penggantian atom atau gugus dengan atom atau gugus lain
yang ekivalen biologis, untuk membuat molekul baru dengan
sifat farmakologis yang serupa dengan senyawa induk.

Burger mengklasifikasikan bioisosterisme sebagai berikut :

1. Bioisosterisme klasik,
2. Bioisosterisme nonklasik.
 Bioisosterisme klasik
• Atom atau gugus monovalen, contoh : R-X-Hn , di mana X
adalah atom C, N, O atau S, dan R-X, di mana X adalah
atom F, Cl, Br, dan I.
• Atom atau gugus divalen, contoh : R-X-R’, di mana X
adalah O, S, CH2 atau NH.
• Atom atau gugus trivalen, contoh : R-N=R’, R-CH=R’, R-
P=R’, R-As=R’, dan R-Sb=R’.
• Atom atau gugus tetravalen, contoh : R=N+=R’, R=C=R’,
R=P+=R’, R=As+=R’, dan R=Sb+=R’.
• Kesamaan cincin, contoh : pergantian gugus dalam satu
cincin, seperti gugus –S-, -O-, -NH-, -CH2- atau –
CH=CH- .
 Bioisosterisme nonklasik
• Substitusi gugus akan memberikan pengaturan elektronik
dan sterik yang serupa dengan senyawa induk.
Contoh : penggantian H dengan F.
• Penggantian gugus dengan gugus lain yang tidak
mempunyai persamaan sifat elektronik atau sterik tetapi
masih menimbulkan aktivitas biologis yang sama.
Contoh : pergantian gugus alkilsulfonamido (-SO2NH-R)
dengan gugus hidroksi (-OH) pada turunan katekolamin.
• Penggantian cincin dengan struktur nonsiklik.
Contoh : penggantian cincin benzen dengan heksatriena
(H2C=CH-CH=CH-CH=CH2)
 Gugus-gugus isosterik nonklasik

Kelompok Gugus Isosterik Nonklasik

Karbonil -CO- -SO- -SO2- C=C(CN)2- -SO2N(R)- -CO(N)- -CH(CN)-

Asam karboksilat -COOH -SO3H -SO2NHR -PO(OH)NH2 -PO(OH)OC2H5

Hidroksi -OH -NH2 -NHCOR -NHSO2R -CH2OH -NHCONH2 -NHCN

-CH(CN)2

Halogen -CF3 -CN -N(CN)2 -(CN)3

Tioeter -S- -O- - N(CN) - - C(CN)2 -

Tiourea -NH-C(NH2)=NCN -NH-C(NH2)=S -NH-C(NH2)=CHNO2

Azometin -N= -C(CN)=
Penggantian nonsiklik menjadi siklik
 2. Isomer dan Aktivitas Biologis Obat
a. Isomer Geometrik (cis-trans)
Isomer yang disebabkan adanya atom-atom atau gugus-gugus yang
terikat langsung pada ikatan rangkap atau pada sistem alisiklik.
Isomer cis-trans menahan gugus-gugus dalam molekul pada ruang
berbeda  perbedaan sifat kimia fisika  distribusi isomer juga
berbeda  jumlah isomer yang berinteraksi dengan reseptor berbeda 
berbeda pula kemampuan isomer untuk berinteraksi dengan reseptor.
A A A C
C == C C == C
B C B A
X

X
A' A' A' A'
R e s e pt o r C' B' R e s e pt o r C'
B'

Gugus B dan C dalam bentuk Gugus B dan C dalam bentuk

isomer cis, interaksi serasi isomer trans, interaksi kurang serasi
 Contoh : dietilstilbestrol  hormon estrogen non steroid.
H3C
OH CH2 CH3
CH 3 H3C OH
CH2 CH2

HO

HO CH2
HO CH3
OH

Estradiol trans-Dietilstilbestrol cis-Dietilstilbestrol

trans-Dietilstilbestrol : pengaruh resonansi dan efek sterik minimal 

isomer trans lebih stabil dibanding isomer cis.
Isomer trans  "jarak identitas" antara kedua gugus OH fenol  14,5 Ao,
hampir sama dengan "jarak identitas" dua gugus OH struktur estradiol 
berinteraksi secara serasi dengan reseptor estrogen.
Isomer cis  "jarak identitas" lebih pendek  interaksi kurang serasi.
Perbedaan stabilitas dan "jarak identitas" menyebabkan isomer trans
mempunyai aktivitas estrogenik 14 x > dibanding isomer cis.
 b. Isomer Konformasi dan Aktivitas Biologis
Isomer konformasi (konformer)  terjadi karena perbedaan pengaturan
ruang dari atom atau gugus dalam struktur molekul obat.
Pengaruh konformer terhadap aktivitas biologis  (+) atau (-).
Contoh yang tidak berpengaruh :
Trimeperidin (narkotik-analgesik poten) bentuk konformer ditunjang dan
berorientasi pada gugus fenil dan gugus alisiklik. Gugus fenil cenderung
dipertahankan pada kedudukan ekuatorial.

H H
H3C
+
N CH3 7 kkal/mol O
H
H
C
H5C2 O CH3 + CH3
CH3 N
H H3C
O H H H
C O
H5C2 H H

Bentuk equatorial-fenil trimeperidin Bentuk aksial-fenil trimeperidin

Isomer aksial dan ekuatorial : potensi analgesik sama  pengaruh

konformer terhadap aktivitas trimeperidin tidak ada.
 Satu senyawa dapat memberikan lebih dari satu efek biologis karena
mempunyai lebih dari satu bentuk konformasi yang unik dan lentur
sehingga dapat berinteraksi dengan reseptor biologis yang berbeda.
Contoh : Asetilkolin

H H
C H C H
H CH3 H
+ CH3
N +
H H H3C O H N
O C C CH3 C C C CH3
C O H H
O H H H
H3C

Bentuk konformasi memanjang ( transoid) Bentuk konformasi tertutup ( cysoid)

Dapat berinteraksi dengan Dapat berinteraksi dengan

reseptor muskarinik dari saraf reseptor nikotinik dari
post ganglionik parasimpatik ganglia dan penghubung
saraf otot.
Mudah dihidrolisis oleh enzim
asetilkolinesterase
 2-Asetoksisiklopropiltrimetilamonium iodida

I- I-
H3C O
H3C
+ CH3 + CH3
N O C
N H H3C
H3C CH3
CH3 H
H H O C H H
O
H H

trans-2-Asetoksisiklopropil cis-2-Asetoksisiklopropil
trimetilamonium iodida trimetilamonium iodida

Derajat rigiditas (kekakuan) >

 aktivitas muskarinik pada
pembuluh darah anjing 5 x >
dibanding asetilkolin
Mudah dihidrolisis oleh enzim
esterase
 c. Diastereoisomer dan Aktivitas Biologis
Diastereoisomer : isomer yang disebabkan oleh senyawa dengan dua atau
lebih pusat atom asimetrik. Gugus fungsional dan tipe reaksi sama.
Kedudukan gugus-gugus terletak pada ruang berbeda  sifat fisik dan
kecepatan reaksi berbeda  distribusi, metabolisme dan interaksi isomer
dengan reseptor juga berbeda  aktivitas tidak sama.
(cis) Diastereoisomer (trans)

B Contoh :
BC
log P (cis) > log P (trans)
A C
A
membran biologis

B BC

A C A

B' B'
Reseptor
A' C' A' C'

Interaksi serasi Interaksi kurang serasi

aktivitas lebih besar aktivitas kecil
 Contoh : efedrin, mempunyai 2 atom C asimetrik dengan
4 bentuk aktif optis, dapat membentuk diastereoisomer
 () eritro dan () treo,
Efedrin (eritro) Pseudoefedrin (treo)

(-)S,R (+)S,S (-)R,R

(+)R,S

 H C OH HO C H H C OH HO C H
 H C NHCH3 H3CHN C H H3CHN C H H C NHCH3
CH3 CH3 CH3 CH3

Isomer APR

D(-) Efedrin 36
L(+) Efedrin 11
D(-) Pseudoefedrin 7
L(+) Pseudoefedrin 1
DL() Efedrin 26
DL() Pseudoefedrin 4
 d. Isomer Optik dan Aktivitas Biologis
Isomer optik (Enantiomorph, Optical antipode) : pada senyawa yang
mempunyai satu atom C asimetrik  sifat kimia fisika sama, hanya
berbeda pada kemampuan memutar bidang cahaya terpolarisasi atau
berbeda rotasi optiknya, dengan sudut pemutaran sama.

(+) Isomer Optik (-)

Contoh :
A C A C log P ( + ) = log P ( - )
B B

membran biologis

A C A C
B B

A' C' Reseptor A' C'

B' B'

Interaksi serasi Interaksi kurang serasi

aktivitas lebih besar aktivitas kecil
 Contoh obat yang membentuk isomer optik
dengan aktivitas biologis berbeda :
1. (-)-Hiosiamin, aktivitas medriatik 15-20 x > dibanding isomer
(+).
2. (-)--Metildopa, efek antihipertensi (+), sedang isomer (+)
 efek (-).
3. D-(-)-treo-Kloramfenikol  efek antibakteri (+), isomer L(+)
eritro efek (-).
4. (+)--Propoksifen mempunyai efek analgesik, sedang
isomer (-) mempunyai efek antibatuk.
5. L-(+)-Asam askorbat mempunyai efek antiskorbut, sedang
isomer (-) efek negatif.
6. S-(+)-Indometasin mempunyai efek antiradang, sedang
isomer R(-) efek negatif.

Isomer (-) dan (+)-klorokuin  efek antimalaria sama 

aspek stereokimia tidak berpengaruh terhadap aktivitas
biologis klorokuin.
 Perbedaan aktivitas isomer-isomer optik
Ada perbedaan distribusi isomer-isomer dalam tubuh,
tanpa memandang perbedaan aksi pada tempat
reseptor karena isomer optik diseleksi terlebih dahulu
oleh sistem biologis sebelum mencapai reseptor spesifik.

1. Isomer optik berinteraksi dengan senyawa aktif optik

dalam cairan tubuh, misal protein plasma, membentuk
diastereoisomer sehingga terjadi perbedaan absorpsi,
distribusi dan metabolisme isomer  terjadi perbedaan
interaksi dengan reseptor spesifik (Teori Cushny).
2. Salah satu isomer optik dimetabolisis oleh enzim
stereospesifik.
3. Salah satu isomer diadsorpsi secara selektif pada “site
of loss” yang stereospesifik, misal pengikatan oleh
protein plasma tertentu.
 Easson dan Stedman : ada perbedaan dalam hal
pengaturan molekul sehingga salah satu isomer dapat
berinteraksi dengan reseptor hipotetis sedang isomer yang
lain tidak dapat.

A A

B' D' B D D B
'
C C C

Reseptor hipotetis Isomer 1 Isomer 2

Letak persis sesuai Letak kurang sesuai
dengan reseptor hipotetis dengan reseptor hipotetis
Senyawa aktif Senyawa tidak aktif
Contoh:
N Kationik Cincin aromatik N Kationik Cincin aromatik
H3C H2 H2
C H H3C OH
C
+ +
H N C H N C
H H
OH H

- daerah datar daerah datar

-
tempat anionik tempat anionik
R e s e pto r
tempat hidroksil tempat hidroksil tidak diduduki
(-) Epinefrin (+) Epinefrin
Interaksi serasi, lebih aktif Interaksi kurang serasi, kurang aktif

Hilangnya gugus hidroksil pada struktur (-) epinefrin (deoksiepinefrin)

menyebabkan senyawa mempunyai aktivitas presor yang serupa dengan (+)
epinefrin, karena hanya dua gugus yang mengikat permukaan reseptor.
 Contoh pengaruh efek sterik:
Turunan testosteron
• Gugus 17-OH lebih serasi dalam pengikatan dengan
reseptor  isomer 17-OH lebih aktif dibanding 17-OH.
• Testosteron, tidak dapat diberikan secara oral karena oleh
bakteri usus gugus 17-OH akan dioksidasi menjadi 17-keto
yang tidak aktif.
• Gugus alkil pada C17 mencegah oksidasi gugus 17-OH oleh
bakteri usus sehingga senyawa dapat diberikan secara oral.
17-metiltestosteron, dapat diberikan secara oral, walau
aktivitasnya hanya setengah kali aktivitas testosteron bila
diberikan secara i.m. karena gugus metil memberikan efek
halangan ruang pada proses interaksi obat-reseptor.
• Makin panjang rantai C gugus alkil makin menurun aktivitas
androgenik dan makin meningkat toksisitasnya  17-
metiltestosteron lebih aktif dibanding 17-etiltestosteron.
Hormon Androgen µg Ekivalen (IU)
Testosteron (17-ol) 15
Epitestosteron (17-ol) 400
17-Metiltestosteron 25-30
17-Etiltestosteron 70-100
 Aktivitas
Gugus Modifikasi Nama obat
analgesik

Morfin 100

Hidroksil fenol -OH -OCH 3 Kodein 15

( + antibatuk)
-OCH 2CH 3 Etilmorfin 10
(Dionin) ( + kemosis)
Hidroksil alkohol -OH -OCH 3 Heterokodein 500
-OCH 2CH 3 240
-OCOCH 3 Asetilmorfin 420
=O Morfinon 37
Diasetil morfin ( Heroin) 250
Alisiklik tidak jenuh -CH=CH- -CH 2-CH 2- Dihidromorfin 120

Jembatan eter = C-O-CH- =C-OH H 2C- 13

N-tersier N CH3 N H Normorfin 5

N R (R = alil, propil, isobutil) antagonis morfin

+ 1
N(CH3)2
( + efek kurare kuat)
N CH2CH2 1400

Substitusi lain NH2 (pada posisi 2) aktivitas turun

Cl/Br (pada posisi 1) 50
CH 3 (pada posisi 6) 280
• terimaksih