Farmakokinetik

Edisi 2015

Prof Dr Lukman Hakim MSc

Universitas Gadjah Mada
 Referensi

• Shargel L, Wu-Pong S, Yu ABC (2005) Applied Biopharmaceutics

and Pharmacokinetics. 5th ed., McGraw-Hill Medical Publishing
Division, Boston
• Rowland M & Tozer TN (1995) Clinical Pharmacokinetics :
Concepts and Applications, 3rd ed., Lippincott Williams & Wilkins,
A Wolters Kluwer Co., Philadelphia
• Ritschel WA & Kearns GL (2004) Handbook of Basic
Pharmacokinetics- including Clinical Applications, 6th ed., AphA,
Washington
• Hakim L (2011) Farmakokinetik. PT Bursa Ilmu, Yogyakarta
• Hakim L (2016) Optimasi Dosis –Aplikasi Farmakokinetik dalam
Penemuan Obat dan Pengobatan. PT Bursa Ilmu, Yogyakarta
2011
 Manfaat dan aplikasi farmakokinetik

• Pengembangan obat baru (new chemical entity, NCE)

• Pengembangan formulasi sediaan obat
• Industri farmasi eg. BA-BE
• Therapeutic drug monitoring (TDM)
• Mencegah dan mengatasi interaksi obat-obat, obat-
makanan, dan obat-minuman
• Pengawasan mutu obat oleh lembaga pemerintah.
• Toxicokinetics

Hakim (2011) – pp. 4-8

 Definisi Farmakokinetik
Author Definisi farmakokinetik
ilmu yang membicarakan hubungan kuantitatif antara obat dan
Dost (1953)
tubuh
ilmu yang mempelajari hubungan waktu dan kadar obat dan
Gibaldi dan
metabolitnya di dalam berbagai cairan tubuh, jaringan, dan
Perrier (1975)
ekskreta tubuh
ilmu yang membicarakan perubahan kadar obat dalam produk
Ritschel (1992) obat dan perubahan kadar obat dan/atau metabolitnya di
dalam tubuh manusia atau hewan setelah pemberian
Shargel dkk ilmu kinetik absorpsi, distribusi, dan eliminasi (metabolisme
(2005) dan ekskresi) obat
Sjoqvist dkk
pengaruh proses hayati di dalam tubuh terhadap obat
(1976)
Hakim (2011) – p. 3
 Farmakokinetik

• Mempelajari nasib [ADME] obat di

dalam tubuh sebagai fungsi waktu
• Pengaruh tubuh terhadap obat.

Faktor-faktor Obat dan Subyek

mempengaruhi kurva CT – (dan EFEK)
 Mulut
per oral
Perjalanan obat
mencapai sirkulasi
Lambung sistemik

Usus Key points :

rektal

Flora usus Absorpsi & barrier

Limfatik Empedu Ketersediaan hayati
Dinding usus First-pass effect
intra- Siklus entero-hepatik
peritoneal Interaksi obat
Hepar
iv, im, sk, bukal, subling

Paru-paru inhalasi

Kompartemen
sentral Eliminasi

Kompartemen
Efek obat
perifer
Hakim (2011) p. 17, 153
 Penetapan dosis obat pada manusia

Toksik
Obat Subyek Efek
Terapeutik

Nasib obat ? Kisar terapeutik ?

Dosimetri obat dilakukan secara empirik :

• ED50 pada hewan -- efek toksik atau terapeutik pada manusia ?
• Diperlukan N besar untuk mendapatkan nilai populasi
• Nasib obat di dalam tubuh tidak diketahui
 Hubungan dosis -- CT -- efek obat
Dosis empirik
Dosis obat

Toksik
Subyek
Efek
ADME Terapeutik

Sub-Terapeutik

Farmakokinetik Farmakodinamik
 Faktor-faktor yang mempengaruhi
farmakokinetik obat

Subyek TDM
Obat input sampling
ADME

Drug assay
Dosis Usia, BB
Sediaan obat Gender
Route pemberian Kehamilan
Saat pemberian Genetik, Ras
Vd, AUC, CL, T½
Chiralitas Ritme Sirkadian
Bioavailability Obesitas
Nonlinearitas Penyakit ADME Penyesuaian
regimen dosis ?
Interaksi obat mempengaruhi disposisi dan
efek obat lain
Obat

Obat, OT,
OBA Toksik
Mak-Min Subyek
Polutan ADME Reseptor Efek ?
Asap rokok TDM Terapeutik
Diurnal
Tr Sub-Terapeutik
Usia
Gender
Kehamilan
Genetik, Ras
Obesitas
Penyakit
ADME
 Faktor Obat

• ED50 (?)
Dosis • Konversi dosis antar-spesies
• Dosis linear dan non-linear (p. 356-360)

• Padat –bioavailability ?
Sediaan • Larutan, suspensi
• Sustained release vs konvensional

• Intravaskular (p. 16-20)

Route • Ekstravaskular (Transdermal, inhalasi)

Farmakokinetik (2011)
 Sampel yang digunakan

• Asumsi : kadar obat dalam darah proporsional

Darah dengan kadar dalam jaringan ≈ reseptor
• Menerangkan ADME di dalam tubuh

• Menerangkan profil obat di dalam darah

Urin • Memprediksi aktivititas antibiotik pada
traktus urinaria

Cairan • Menerangkan ADME obat di cairan tubuh

lain & [CSF, ASI, saliva] dan jaringan organ
Organ [farmakokinetik-berbasis faal/PBPK]
 Sampling spesimen hayati

• Jadwal sampling, volume sampel

Darah • Meliput fase-fase ADE dan puncak

Saliva •
•
Seawal mungkin, diakhiri 4-5 x T½ eliminasi
Interval ≤ T½ eliminasi

• Periodik, interval ≤ T½ eliminasi

Urin • Tak berlaku untuk obat dgn T½ eliminasi

pendek
• Kandung kemih & sistem urinasi normal

• Seperti jadwal sampling darah

Organ • Alternate sampling
• PBPK - penting untuk memprediksi distribusi
& CSF antibiotik
 Analisis kadar obat dalam
spesimen hayati

• Molekul obat yang berkhasiat [obat

Prinsip utuh dan/atau metabolit]
• Enantiomer yang berkhasiat
• Kurva baku

Tujuan &
• Representasi kadar faktual invivo
manfaat • Menerangkan profil C-T secara faktual
Validasi • Parameter validitas metode

Validasi metode analisis –p. 23-27

Analisa data CT

Model Kompartemen
1. Tubuh dianggap terdiri dari 1-3 ruang
2. Merupakan simplifikasi matematis
3. Parameter menerangkan model
4. Tidak bermakna fisiologis

Model Non-Kompartemen
1. Tubuh dianggap 1 kesatuan
2. Bermakna /dikaitkan dengan fisiologis
3. Mengatasi mixed model (dalam 1 panel)

Hakim (2011) p. 341 dan 361

Farmakokinetik
Model 1-kompartemen
 Model 1-kompartemen terbuka
Pemberian intravena tunggal

Obat, Db

Vd
Cp

Gambar 3.1. Obat diberikan secara intravaskular dosis tunggal, terdistribusi

sangat cepat di dalam tubuh, dan dieliminasi dengan proses orde-pertama
dengan kecepatan k .
Hakim (2011) – p. 51
 Model 1-komp intravena

Db t Div Dbt = Div. e – k.t

Ln Dbt = Ln Div – k.t

k.t
Log Dbt = Log Div –
2,303

Waktu

Gambar 3.2. Kurva semilogaritmik antara jumlah obat di dalam tubuh pada tiap
waktu (Ln Dbt) terhadap waktu t. Garis linear memiliki slope = – k, dan intersep
pada sumbu y = Ln Div. Seiring dengan berjalannya waktu, kadar obat di dalam
tubuh berkurang dengan kecepatan yang sama ( - k).
Farmakokinetik (2011) p. 52-58
Model 1-kompartemen, extravascular
(dosis tunggal, data darah)

Asumsi model
Vd 1. First-order process
Cp 2. Eliminasi dari sentral

Farmakokinetik (2011) p. 78-129

 page 79-81

Model 1-kompartemen , Extravaskular

AUC
Waktu berjalan terus, sehingga jumlah obat ditempat absorpsi
habis (5 x T1/2 absorpsi), maka hubungan C-T menjadi
satu garis lurus (mono-exponensial)

Ln I ( intersep )

ka >> k

p. 82-83
 Parameter model 1-kompartemen, extravascular
dosis tunggal

• Parameter ini disebut

parameter model
• Tidak bermakna fisiologis
p. 82-86
 Page 88-91

Hubungan antara nilai T1/2 Hubungan antara nilai

eliminasi dengan % obat T1/2 absorpsi dengan
tereliminasi % obat terabsorpsi
 Metode Residual

ka >> k

AUC

Mencari slope & intersep fase

eliminasi : T 24 – T 72
Regresi linear : Ln C versus T

Perhatikan Cmax dan Tmax hitung

versus observasi.

Page : 92-101
Metode trapezoid Linear (non-model)
dan Ketersediaan Hayati

Page : 110 - 117

 Soal latihan Page : 321

1. Gambar kurva pada kertas semilog.

2. Hitung semua parameter model.
Ibuprofen (500 mg) diberikan PO dalam bentuk kapsul
dan larutan kepada subyek.
1. Bandingkan nilai parameter ibuprofen dari kapsul
dan larutan menggunakan non-kompartemental.
2. Berapa ketersediaan hayati relatif sediaan kapsul ?

Perhatikan data
desimal dan skala
logaritmik
Homework

Suatu antibiotik diberikan per oral

(Dpo = 100 mg) kepada pasien.
Setelah darah dicuplik secara serial,
diperoleh kadar obat dalam darah
pada tiap-tiap waktu sampling.

1. Gambar kurva pada kertas

semilog.
2. Hitung semua parameter model.
3. Hitung AUC trapezoid.
4. Berapa jumlah obat yang tersisa di
dalam tubuh pada t = 9,5 jam ?
5. Jika MIC = 1,9 mg/L, berapa durasi
efek antibiotik ?
6. Ka = 0,4944; k = 0,3206
7. Ka/k < 5 (metode residual ?)