TERAPI OBAT

ANTIRETROVIRAL (ARV)
PADA PASIEN AIDS DI
RSUD TIDAR KOTA
MAGELANG
OLEH: FANNY SHITA P.

1
2
 Tujuan Terapi ARV
• Memperbaiki kualitas hidup
• Mencegah infeksi oportunistik
• Mencegah progres penyakit
• Mengurangi transmisi kepada yg lain

3
Apa manfaat ARV untuk individu ?

4
Ada 5 tahap replikasi HIV
1. Binding and entry
 Interaksi envelope virus dengan reseptor
sel host
 Fusi membran envelope
 Capsid virus masuk dalam sel
2. Reverse transcription
 RNA ditranskripsi menjadi DNA
 DNA akan bermigrasi ke nukleus
3. Replication
 di dalam nukleus, DNA virus yang
terbentuk akan bersatu dengan DNA sel
host
 enzim integrase mengkatalis penyatuan
DNA virus dengan genom sel host
sehingga di dalam genom sel host
terdapat gen hiv → provirus
4. Budding
virus akan membentuk struktur inti,
migrasi ke membran sel dan
memperoleh envelope lipid dari sel host
5. Maturation
setelah matur akan dilepaskan sebagai
partikel virus yang infeksius dan siap
menginfeksi sel lain
 Klasifikasi ARV
• Nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NRTI)
• Non nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI)
• Protease inhibitor (PI)
• Entry inhibitor
 CCR5 inhibitor
 CXCR4 inhibitor
 Fusion inhibitor (FI)
 CD4 binding inhibitor
• Integrase inhibitor
• Maturation inhibitor

8
 Target Terapi Antiretroviral

Attachment
Inhibitor,
Coreceptor
Antagonist
Fusion
Inhibitor NRTI,
Entry NNRTI
Inhibitor

Reverse PI
Transcriptase
Inhibitor
Integrase Protease
Inhibitor Inhibitor Maturation
Inhibitor
9
RTI adalah obat ARV yang bekerja melalui
inhibisi reverse transcriptase hiv (enzim
yang mengkatalisis konversi RNA HIV
menjadi DNA double stranded)
menghentikan proses trankripsi dari RNA
menjadi DNA (RNA HIV tidak menjadi
DNA HIV). Hasilnya HIV tidak dapat
masuk pusat ruangan pabrik dan HIV
tidak dapat menjadi bagian material sel-
sel tubuh.
a. Nucleosid reverse transcriptase inhibitor
(NRTIs)
Mrp obat ARV pertama yang
digunakanib
Dibagi mjd 2 :
 Thymidines : ZDV dan d4t (tdk bekerja
sama)
 Non thymidine : 3TC, ABC, ddC
b. Nucleotide reversetranscriptaseinhibitor
(NtRTIs)
- Mghmbt HIV RT tanpa tgtng tahap
fosforilasi intrasel awal
- Efektifitas lbh luas dibanding nucleosid
scr umum
- Ex. tenofovir
 Secara struktur berbeda dengan NRTI,
terikat pada tempat yang berbeda
pada enzim reverse transcriptase dan
merupakan inhibitor poten dari RT.
 Ex. NVP, EFV
Bekerja dengan cara:
 mengikat enzim protease virus
 mencegah pemecahan protein virus
 mencegah HIV merangkai diri dan
melepaskan diri dari sel yang terinfeksi
sehingga tidak terbentuk calon virus
baru.
Ex. Ritonavir, lopinavir
 Obat ARV yang tersedia
NRTI NNRTI PI
Zidovudine (AZT) Efavirenz (EFV) Indinavir (IDV)
Stavudine (d4T) Delavirdine (DLV) Nelfinavir (NFV)
Lamivudine (3TC) Nevirapine (NVP) Saquinavir (SQV)
Didanosine (ddl) Etravirine (ETV) Amprenavir (APV)
Abacavir (ABC) Ritonavir (RTV)
Zalcitabine (ddC) Lopinavir (LPV)
Emtricitabine (FTC) Atazanavir (ATV)
Fosamprenavir (FPV)
Integrase inh Tipranavir (TPV)
Raltegravir (RGV) Duranavir (DRV)

NtRTI CCR5 antagonis FI

Tenofovir (TDF) Maraviroc (MRV) Enfuvirtide (ENF)
15
Sediaan:
 Single100 mg : (Reviral)
 Kombinasi FDC AZT + 3TC 300 mg : Duviral

Dosis: 300 mg setiap 12 jam

Efek samping:
 Supresi sumsum tulang (netropeni)
 Intoleransi GI
Sediaan 30 mg: Staviral

Dosis 30 mg setiap 12 jam

Efek samping:
 Neuropati perifer
 Lipodistrofi
 Laktat asidosis
 Pankreatis
 Golongan NRTI yang poten dan telah
lama digunakan, tidak butuh data
laboratorium awal untuk memulai, harga
relatif murah
 WHO memberikan rekomendasi untuk
mengganti stavudine dengan tenofovir
 Sediaan : 150 mg (Hiviral)
 Dosis 150 mg tiap 12 jam atau 300 mg
tiap 24 jam
 Toksisitas rendah
 Sediaan 300 mg
 Dosis diberikan single dose tiap 24 jam
 Efek samping : Insufisiensi fungsi ginjal
 Kombinasi tenofovir dengan FDC :
Truvada
 Sediaan 200 mg
 Dosis 200mg tiap 24 jam selama 14 hari,
kemudian 200 mg tiap 12 jam (bila tdk
ada rash)
 Efek samping : rash, hepatotoksik
 Stop jika terjadi SJS, tidak boleh diulang
lagi, efavirens tidak direkomendasikan
untuk mengganti
 Sediaan 200mg, 600mg
 Dosis 600 mg tiap 24 jam (malam hari)
 Efek samping: SSP (pusing, mengantuk,
sukar tidur, halusinasi), peningkatan
kadar transaminase, ruam
 Teratogenik
 Aman untuk TB/HIV yang mdpt terapi
rifampisin
 Start
› Memulai terapi ARV pada Odha yang baru dan
belum pernah menerima sebelumnya
› Restart: memulai kembali setelah berhenti
sementara
 Substitute
› Mengganti salah satu/ sebagian komponen ART
dengan obat dari lini pertama
 Switch
› Mengganti semua rejimen ART (beralih ke lini
kedua)
 Stop
› Menghentikan pengobatan ARV
1. Konseling – Adherence
2. Pemeriksaan fisik
3. Pemeriksaan lab
4. Pengobatan IO yang timbul
5. Logistik obat
 Konseling Pengobatan ART
sebelum memulai pengobatan
Pasien harus memahami : tujuan terapi

• ARV tidak menyembuhkan infeksi HIV

• Selama pengobatan ARV, virus masih dapat

ditularkan. Untuk itu diperlukan seks yg aman
dan suntikan yg aman.

• Pengobatan seumur hidup.

26
 Paduan ARV hrs menggunakan 3 jenis
obat yang berada dalam dosis terapetik
untuk menjamin efektivitas penggunaan
obat
 Membantu pasien agar patuh minum
obat
 Menjaga kesinambungan ketersediaan
obat ARV dgn manajement logistik
 Progresi menjadi AIDS/mati
berdasarkan jenis terapi
30

25
Tanpa terapi
20 Mono-terapi

15 Dual-therapy

10
Triple therapy
5

0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

Bulan
28 JAMA 1998 & CMAJ 1999
Target Stadium Jumlah Rekomendasi
populasi klinis CD4
ODHA 1 dan 2 CD4 > Monitor klinis
350 &pemeriksaan
sel/mm3 CD4 tiap 6
bulan
HIV/TB Berapa Berapa Mulai terapi
pun pun
Hep.B/ Berapa Berapa Mulai terapi
HIV pun pun
Ibu hamil Berapa Berapa Mulai terapi
pun pun
 Supresi virus yg lengkap menyebabkan
respons imunologis yg kuat
200
Perubahan jumlah CD4
(sel/mm3)

100

Perubahan jumlah HIV-1 RNA

6 12 24 36 48 72 96
0 0

(log10 copies/mL)
Minggu

–1.5

–2.5

Lengkap 171 100 73 131 118 122 123 133

Deeks et al. J Infect Dis 2000; 181:946–53 30
22 Antiretroviral (~1,540 Kemungkinan Kombinasi)

??
?

31
Lini I : 2 NRTI + 1 NNRTI
Lini Pertama
 TDF + 3TC (FTC) + EFV (Atripla)
Alternatif
 AZT + 3TC + EFV (Duviral & Efavirens)
 AZT + 3TC + NVP (Duviral & Neviral)

Catatan:
Pasien baru yg menerima subtitusi dari
Zidovudine  langsung diberikan tenovofir

Lini II : 2 NRTI + Boosted PI

 Pada koinfeksi HIV/Hep. B
Mulai dengan regimen yang
mengandung tenofovir & lamivudin

 Pada koinfeksi TB
Mulai pengobatan TB terlebih dahulu
selama 2 bulan, penggunaan Efafirens
lebih direkomendasikan.
Pada kehamilan
 AZT + 3TC + NVP (Duviral & Nevirapine)
 TDF + 3TC + NVP (Tenofovir , Hiviral &
Nevirapin)
 Regimen utama: tenofovir + lamivudin +
lopinavir
 Regimen alternatif: tenofovir + lamivudin +
evavirens (kombinasi Atripla)
 Paling baik sebelum 4 jam atau maksimal 72
jam stlh kejadian
 ARV diberikan selama 1 bulan
 Pastikan yang terpajan adalah HIV negatif
 Lakukan tes pada bulan 3 dan 6
 Jika yg terpajan menderita hepatitis B maka
PPP sebaiknya TDF/ 3TC
 Jadwal waktu saat minum ARV

Konsentrasi ARV
dalam darah Toksisitas ARV

Konsentrasi
efisien ARV

ARV under dosis = mutasi =

menyebabkan resistensi

Jam 7 pagi Jam 7 malam Jam 7 pagi

36
38
39
 Toksisitas/Efek samping
 Hamil
 Risiko Hamil
 TB baru
 Ada obat baru
 Stok obat habis

40
 Ketidak mampuan untuk menahan efek samping 
disfungsi organ yang cukup berat
 Dapat dipantau secara klinis
› keluhan,
› pemeriksaan fisik pasien, atau
› hasil laboratorium
 Bila obat atau rejimen dapat diidentifikasi dengan
jelas  ganti dengan obat yang tidak memiliki efek
samping serupa:
› AZT dengan d4T (untuk anemia) / TDF, atau
› EFV diganti NVP
 Kombinasi ARV terbatas  tidak dianjurkan
mengganti obat yang terlalu dini
41
 Ditujukan untuk obat yang berisiko
teratogenik, yaitu Efavirenz (EFV)
 Jika perempuan usia muda yang sedang
menggunakan rejimen yg mengandung EFV
berisiko hamil, maka EFV diganti dgn NVP
 Jika ibu hamil dalam trimester I dan sedang
menggunakan rejimen yg mengandung EFV,
maka EFV diganti dgn NVP

42
 Jika seseorang yang sedang
mendapat ART kemudian timbul TB
baru, maka rejimen yang sedang
digunakan dinilai apakah tdk ada
interaksi dgn OAT

43
 Cara Mengganti Obat

Penggantian antar NNRTI

• toksisitas berat/ fatal  hentikan seluruh obat

bersamaan
• ruam basah (berat) akibat NVP  hentikan obat
segera tidak boleh diganti EFV
• ruam ringan akibat NVP dapat diganti dgn EFV
– tetapi tetap berisiko untuk mengalami ruam yang sama

44
 Cara Mengganti Obat
Penggantian antar NNRTI

• Mengganti EFV dengan NVP:

– langsung dg dosis 200 mg 2 kali sehari tanpa lead-in dose

• Kasus intoleransi, toksisitas atau untuk pasien perempuan usia

subur,  mulai NVP langsung dengan dosis penuh.

45
 Toksisitas lini ke-1 ARV dan obat substitusi yang dianjurkan
Obat ARV Jenis toksisitas yg sering terjadi Substitusi
ABC Reaksi Hipersensitifitas AZT atau TDF atau d4T

Anemi berat a atau netropaeni b

TDF atau d4T atau ABC
Intoleransi gastrointestinal berat c
AZT
Asidosis laktat TDF atau ABC d

Asidosis laktat
TDF atau ABC d
Lipoatrofi / sindrom metabolik e
d4T
Peripheral neuropathy AZT atau TDF atau ABC

TDF Toksisitas ginjal (renal tubular dysfunction) AZT atau ABC atau d4T

Toksisitas sistem susunan saraf pusat persisten f NVP atau TDF atau ABC (atau setiap PI h)

EFV Teratogenik potensial (kehamilan trimester ke-1 atau wanita tidak menggunakan
NVP atau ABC (atau setiap PI h)
kontrasepsi yg adekuat)

Hepatitis EFV atau TDF atau ABC (atau setiap PI h)

NVP Reaksi Hipersensitifitas

TDF atau ABC (atau setiap PI h)
Ruam kulit berat atau mengancam jiwa (Sindrom Stevens-Johnson) g
a Singkirkan malaria pd daerah malaria yg stabil, anemi berat (grade 4) adalah Hb < 6.5 g/dl
b Netropeni adalah jika jumlah netrofil < 500 /mm3 (grade 4).
c Yaitu intoleransi gastrointestinal berat dan refrakter yg mencegah ingesti rejimen obat ARV (mis. Mual dan muntah persisten).
d Pd keadaan ini restart ART tidak termasuk d4T atau AZT. Lebih disukai TDF atau ABC.
e Substitusi d4T tidak memperbaiki lipoatrofi.
f mis. Halusinasi persisten atau psikosis.
g Ruam kulit berat adalah ruam kulit ekstensif dgn deskwamasi, angioedema, atau reaksi menyerupai serum sickness; atau ruam kulit dgn gejala konstitusi seperti

demam, lesi mulut, blistering, facial oedema, atau conjunctivitis; sindrom Stevens-Johnson dapat mengancam jiwa. Untuk ruam kulit yang mengancam jiwa, substitusi
dgn EFV tdk dianjurkan, meskipun hal ini telah dilaporkan pd sejumlah kecil pasien di Thailand tanpa kekambuhan ruam kulit.
h Klas PI harus dicadangkan untuk terapi lini ke-2 karena tdk ada rejimen yang poten yang diketahui setelah gagal awal pada PI.

46
 Alasan Switch

• Gagal Pengobatan secara Klinis

• Gagal Pengobatan secara Imunologis
• Gagal Pengobatan secara Virologis

48
 Definisi Gagal Pengobatan secara Klinis, jumlah CD4, dan Virologis
utk Pasien dgn Rejimen Lini Pertama ARV

Gagal Klinis a Timbulnya keadaan stad 4 WHO yg baru atau kambuh b c

Gagal jumlah CD4 d  Jumlah CD4 ↓ ke jumlah sebelum terapi (atau <<) atau
 Pe ↓ an 50% dari nilai puncak dgn terapi (jika tahu) atau
 Jumlah CD4 persisten < 100 sel/mm3 e

Gagal Virologis Viral load plasma >10.000 copies/ml f

a. Kejadian ini harus dibedakan dengan immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS)
b. Keadaan tertentu stad 3 WHO (mis. TB paru, infeksi bakteri yg berat), bukan merupakan indikasi gagal
terapi, sehingga tdk perlu terapi dgn lini ke-2;
c. Beberapa keadaan stad 4 WHO ( EPTB: limfadenitis TB, peny. TB pleura yg tdk berpenyulit, kandidiasis
esofagus, pneumoni bakteri rekurens) bukan merupakan indikasi gagal terapi, sehingga tdk perlu terapi
dgn lini ke-2;
d. Tanpa infeksi yg terjadi bersamaan yg menyebabkan pe ↓ an jumlah CD4.
e. Beberapa pakar mengatakan bahwa mungkin lebih sesuai jika jumlah CD4 yg persisten <50/mm 3
setelah 12 bulan dgn ART.
f. Jumlah VL yg optimal yang mengharuskan switch ART tdk diketahui. Tetapi, jumlah > 10.000 copies/ml
berkaitan dengan progresi klinis dan dapat dinilai akan menurunkan jumlah CD4.
49
• Jika tersedia, gunakan Viral Load utk
konfirmasi gagal pengobatan
• Jika tersedia, periksa Viral Load setiap 6
bulan
• Persisten Viral Load > 5000 copies/ml
menunjukkan gagal pengobatan
• Jika tidak tersedia VL, gunakan kriteria
imunologis
Bila dipakai kriteria klinis dan/atau kriteria
CD4 saja  telah ada mutasi yang resisten
sebelumnya, dan menutup kemungkinan
penggunaan komponen NRTI dari rejimen
alternatif, karena ada resistensi silang
dalam satu golongan obat (drug class
cross-resistance)

51
 Rekomendasi untuk lini 2 dewasa
NRTI backbone Protease Inhibitor

TDF + 3TC
Untuk pasien
dengan terapi
lini 1 d4T atau
AZT

ATAU + LPV/r

Untuk pasien
dengan terapi AZT + 3TC
lini 1 TDF
52
 Kombinasi ARV yang tidak dianjurkan

d4T + AZT – ke-2 obat bekerja melalui jalur metabolik yang sama [A-II]
d4T + ddI a - Obat2 tsb memiliki toksisitas yg saling tumpang tindih [A-II]

TDF + 3TC + ABC b − rejimen ini menimbulkan mutasi K65R dan insidens tinggi
akan gagal virologis yang awal [A-III]

TDF + 3TC + ddI c – rejimen ini menimbulkan mutasi K65R dan insidens tinggi akan
gagal virologis yang awal [A-III]

TDF + ddI + NNRTI d - rejimen ini berkaitan dengan insidens tinggi akan gagal
virologis yang awal [A-III]
a. Didanosine (ddI) adalah adenosine analogue NRTI yang biasanya dicadangkan utk rejimen lini ke-2

b. Data dari penelitian klinis pd dewasa dari kombinasi TDF + ABC + 3TC menunjukkan tingginya kegagalan virologis dan rsistensi terhadap
obat. Berdasarkan keadaan tsb. Dan kurangnya data klinis, tulang punggung NRTI ini jangan digunakan untuk pengobatan pasien naïve. Laporan
lain mengatakan bahwa ABC dan TDF menimbulkan mutasi K65R, yang menurunkan kerentanan terhadap ke-2 obat.

c. Penelitian percobaan menghasilkan insidens tinggi akan mutasi K65R dan gagal virologis

d. Penggunaan TDF + ddI dgn boosted PI dapat dipertimbangkan dgn hati2 dan monitoring ketat sampai ada lebih banyak data [B-IV]. Dosis ddI
harus disesuaikan dgn berat badan jika digunakan bersama dgn TDF utk mengurangi risiko toksisitas 53
54
 Alasan Stop

• Toksisitas/Efek samping
• Hamil
• Gagal Pengobatan
• Adherence buruk
• Sakit / MRS
• Stok obat habis
• Kekurangan Biaya
• Keputusan pasien

56
 Jikaingin menghentikan ART yang berisi
NNRTI (mis: AZT+3TC+NVP, maka NVP
dihentikan lebih dahulu, dan 1 minggu
kemudian baru 2 NRTI dihentikan.

 NVP/EFV (NNRTI) mempunyai half life

yang panjang.

57
EFEK SAMPING ARV

- Berdasarkan klas ARV

- Berdasarkan obat ARV
NRTI (Zidovudine, Lamivudine)

- Toksisitas mitokondria
- Asidosis laktat / Toksisitas hepar
 NRTI & toksisitas mitokondria

ZDV 3TC D4T DDC DDI

Neuropati +/- ++ ++ ++
Miopati ++
Kardiomiopati + + +
Pankreatitis + + ++
Hepatitis +/- +/- + +
Lactic acidosis + +/- + + +
Penekanan
sumsum tl ++ +/- + +
 NNRTI (Nevirapin, Evavirens)

- ruam kulit
- hepatitis
NNRTI

• NVP
– Ruam kulit berat
– Hepatitis
• EFV
– SSP
– Teratogenik (jangan diberikan pada usia
muda dalam usia reproduksi tanpa metode
KB yg aman)
 Rekomendasi WHO untuk
Monitoring Laboratorium ART
Kategori Pemeriksaan laboratorium
Tes antibodi HIV, hemoglobin atau
Minimal
hematokrit
Lekosit dan hitung jenisnya (jumlah
limfosit total/TLC)
SGOT atau SGPT
Dasar
Kreatinin dan/atau Ureum
Glukosa darah
Tes kehamilan utk perempuan
Bilirubin
Yg Amilase
diinginkan Profil lemak
Jumlah CD4
Pilihan Viral load
Monitoring laboratorium untuk toleransi/toksisitas ART
Jenis ARV
Pem Laboratorium NRTI NNRTI PI
Penting pada basis dan follow-up
Darah lengkap √
Urin (glukosa, protein, mikroskopis) √ √

Sesuai Indikasi melalui gambaran klinis

SGOP / SGPT √ √ √
Serum amilase √ √
Serum kreatinine / ureum √ √
Creatine Phosphokinase (CPK) √ √
Serum trigliserida √
Glukosa darah √
 Perubahan CD4 & viral load yang
diharapkan selama ART

• Penurunan Viral 1.5-2.0 log pd bln pertama

• Penurunan Viral load sampai <50 copies/ml
pd 80-90% kasus pd 24 minggu
 Perubahan CD4 selama ART:
 Peningkatan CD4 : 100-200 pd tahun
pertama
 Peningkatan CD4 : 100 pd tahun
berikutnya
1. Pada pelayanan farmasi di apotek maka
farmasis mempunyai peran mendeteksi
dini kemungkinan pasien yang mengidap
HIV dan merujuknya pada pelayanan VCT.
2. Pada pelayanan farmasi di rumah sakit
yang merupakan RS rujukan pasien HIV
maka farmasis mempunyai peran
diantaranya :
› Melakukan pengkajian resep pasien ODHA
› Menjamin ketersediaannya ARV
› Melakukan praktek farmasi klinik
› Melakukan konseling