Patogenesis

dan
perjalanan alamiah HIV
 Patogenesis
Batasan:

Perkembangan suatu penyakit; lebih

spesifik lagi, peristiwa atau reaksi
seluler dan mekanisme patologis
lainnya yang terjadi dalam
perkembangan suatu penyakit.
 SISTEM IMUN NORMAL

Stem cell

Myeloid precursor Lymphoid precursor Helper T cell

Platelets

Monocyte
Eosinophil Supressor T cell
Cytotoxic T cell
B Cell
Neutrophil

Mast cell
Basophil Macrophage Plasma Cell
 Immune System

Blood

White Blood Red Blood

Plasma Platelets
Cells Cells

Polymorphs Lymphocytes Macrophages

T cells B cells

CD4+ cells CD8+ cells

T helper T suppressor
 Sistim Kekebalan Normal
 Melindungi tubuh dengan mengenali antigen pada bakteri/ virus
 Terdiri dari dari Organ dan jaringan lymphoid
 Darah
 Bone marrow
 Thymus
 Lymph node
 Lien
 Lymphatic vessels

 Semua komponen penting untuk produksi dan pematangan limfosit

 Sel T dan Sel B diproduksi oleh stem sel di sumsum tulang
 Sistim Kekebalan Normal

 Melindungi tubuh dengan mengenali antigen

pada bakteri/ virus
 Terdiri dari organ dan jaringan limfoid
 Semua komponen penting untuk produksi dan
pematangan limfosit atau lekosit
 Sel T dan Sel B diproduksi oleh stem sel di
sumsum tulang
 Sel B
 mengenali antigen spesifik dan menghasilkan
antibodi spesifik
 Antibodi bekerja dengan:

* membungkus antigen lalu memicu sistem

komplemen
* membungkus antigen & membuat antigen
rentan thd fagosit
 Ada 5 Kelas : G,A,M,D,E
 Sel T
 Ada 2 fungsi: regulasi sistem imun dan membunuh sel-
sel yang membawa target antigen spesifik.
 Setiap sel T memiliki penanda permukaan, seperti CD3,
CD4, CD8 yg membedakan antar sel
 CD4+ merupakan sel pembantu yang mengaktivasi sel
B, killer cells, dan makrofag saat ada antigen spesifik
(helper/regulator).
 CD8+ membunuh sel yang terinfeksi virus atau bakteri,
juga sel-sel kanker (effector/fighter/cytotoxic)
 Menghasilkan sitokin (interferon) yang mengikat sel
target dan mengaktivasi proses inflamasi
 Fagosit
 Terdiri atas monosit dan makrofag
 Fungsi: menelan dan mencerna sel yang
membawa partikel antigen.
 memulai respon imun dengan
mempresentasikan antigen kepada limfosit,
dan penting dalam regulasi respon imun dan
inflamasi
 Contoh: sel dendritik, netrofil
 2 jenis sel CD4:

(1) Sel Memory : diprogramkan untuk mengenal

antigen spesifik setelah sebelumnya dilihat

(2) Sel Naïve: non-specific responder

 Sel CD4 melakukan replikasi 100 juta kali setiap hari.

 Sel CD4 merupakan sel target HIV.

 Jika sistem imun melemah atau rusak oleh virus
seperti HIV, tubuh akan rentan terhadap
infeksi oportunistik (IO)

 HIV menyebabkan kerusakan sistem imun

yang hebat dengan menggunakan DNA dari
limfosit-T CD4+ untuk bereplikasi, dan
menghancurkan limfosit-T CD4+ itu sendiri
 Klasifikasi HIV
 HIV termasuk dalam family retrovirus,
genus lentivirus
 Retrovirus mempunyai ciri ciri
 Dikelilingi oleh membran lipid
 Mengandung 2 copy ssRNA
 Mempunyai variabel genetik yg banyak
 Menyerang semua vertebrata
 Mempunyai kemampuan replikasi unik
 Klasifikasi HIV (lanjutan)
 Lentivirus mempunyai ciri
 Menyebabkan infeksi kronis
 Kemampuan replikasi yg persistent
 Menyerang SSP
 Long period clinical latent
Type dan subtype HIV
 Struktur HIV
 Envelop
 gp 120
 gp41

 Enzym
 Reverse transcriptase
 Integrase
 Protease

 Inti
 P17 (matrix)
 P24 (kapsid)
 P7/P9 (nucleocapsid)
 HIV Genome
 HIV genome terdiri dari 2 strand RNA yg identik
 Viral genome mengkode
 Gag,pol&env mengkode struktur, enzym & envelop
 Rev&tat mengkode regulator protein
 Nef,vif,vpu&vpr mengkode asesoris protein
 Siklus Replikasi HIV
Ada 5 fase dalam replikasi virus HIV yaitu

 Binding dan entry (fusion)

 Reverse transcription
 Replication
 Budding
 Maturation
Copied from Graeme Meintjes
Konsep Umum ART
4S
 4S
 Start
 Memulai terapi ARV pada ODHA yang baru
belum pernah menerima sebelumnya
 Restart: memulai kembali setelah berhenti
sementara
 Substitute
 Mengganti salah satu/ sebagian komponen
ART dengan obat dari lini yang sama
 Switch
 Mengganti semua rejimen ART (beralih lini)
 Stop
 Menghentikan pengobatan ARV
 Clinically licensed anti-AIDS agents
 Entry I : enfuvitirde
 NRTIs : zidovudine, didanosine, zalcitabine,
stavudine, lamivudine, abacavir
tenofovir, emtricitabine
 NNRTIs : nevirapine, delavirdine, efavirenz,
rilpivirine
 PIs : saquinavir, indinavir, nelfinavir
amprenavir, lopinavir, ritonavir,
atazanavir, fosamprenavir, darunavir
 Integ.I. : raltegravir, etravirine
22 Approved Antiretrovirals (~1,540 Possible Combinations)

??
?
 INDONESIA
 1st line : 2 NRTI + 1 NNRTI
 2nd line : 2 NRTI + 1 PI
 Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor :
ABC, ZDV, D4T, 3TC, FTC, TDF, ddI
 Non Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor :
NVP, EFV, RPV
 Protease Inhibitor : LPV/r, DRV
 ARV Lini Pertama
2 NRTI + 1NNRTI , dengan pilihan:
 AZT /3TC + NVP

 AZT /3TC + EFV

 TDF + 3TC (atau FTC) + NVP

 TDF + 3TC (atau FTC) + EFV

 AZT /3TC + RPV

 TDF + 3TC (atau FTC) + RPV

Pemerintah mengurangi penggunaan (phasing out)

Stavudin (d4T) sebagai paduan lini pertama karena
pertimbangan toksisitasnya.
 ARV Lini Kedua

 Protease Inhibitor (PI) yang diperkuat oleh Ritonavir

(ritonavir-boosted) + 2 NRTI, dengan pemilihan
AZT atau TDF tergantung dari apa yang digunakan
pada lini pertama dan 3TC.
 PI yang ada di Indonesia dan dianjurkan digunakan
adalah Lopinavir/ritonavir (LPV/r)
 Lini Kedua : TDF atau ZDV + 3TC atau FTC +
LPV/r
 Pertimbangan Pemberian ART

 COMPASSION: Kepedulian
 COMBINATION: Kombinasi
 COMPLACENCY: Kenyamanan
 COMPLIANCE: Kepatuhan
 TOXICITY: Toksisitas
 30

25
Monotherapy
% 20 No therapy
per
ke Dual therapy
mb15
ang
an
pasi10
en
Triple therapy
5

0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

bulan
 Tujuan Terapi
Meningkatkan kualitas hidup
Mencegah IO
Mencegah progres penyakit

Mengurangi penularan ke orang lain

Perkembangan AIDS
 Viral Load =
Kecepatan KA
 CD4 = Jarak ke
jurang
 Progres menjadi AIDS Tanpa HAART

Dalam 5 tahun

CD4 >500………………….16%
CD4 200-500………………46%
CD4 <200…………………..86%

CD4 < 50: Survival rate12-18 bln tanpa HAART

 Pertimbangan Pemilihan ARV
 Potensi/Efektivitas
 Toksisitas
 Cost

 Adherence
 Interaksi obat
 Kapan Mulai ?
 Jangan terlalu lambat
cepat
 Jangan Mulai Jika
 Pasien belum termotivasi

 Tanpa pemberian konseling

 Jika logistik obat bermasalah

 Sedang dalam infeksi oportunistik akut

 Kasus terminal/incurable disease spt cerebral

lymphoma
 Prasyarat mulai ARV
 Konseling - adherence
 Pemeriksaan fisik – staging
 Pemeriksaan lab
 Pengobatan OI yg timbul
 Pemeriksaan faktor non medis – adherence
 Logistik obat
Kapan Memulai Terapi ARV
2011
Kapan Memulai Terapi
ARV
 Lini Pertama – Apa yg dipilih?
 NNRTI containing regimen

 PI containing regimen

 NRTI containing regimen

 2011 ART GUIDELINES - 1st LINE FORMULARY

AZT* NVP
or d4T
3TC or
FTC#

TDF* EFV
or ABC

* AZT and TDF considered as preferred NRTIs

# 3TC and FTC are interchangeable

ABC/3TC
• Well tolerated
• 1 pill QD, no food
restrictions
• No mitochondrial toxicity
• L74V>K65R: no TDF
cross-resistance
• Better CD4+ cell count
response than AZT/3TC
• ABC HSR, with potential
confusion when combined
with NNRTI
• More patient education
required
• Failure with M184V →
↓ susceptibility ABC & 3TC
AZT/3TC
• Years of clinical experience
• Prevention of K65R or L74V
• Gradual and sequential
emergence of TAMs
• BID dosing, 2 pills/day TDF/FTC
• TAMs broad→ cross- • Longest intracellular half-
resistance lives
• GI side effects • Well tolerated
• Hematologic toxicity • 1 pill QD, no food
• Mitochondrial toxicity restrictions
• No mitochondrial toxicity
• M184V →↑ susceptibility to
TDF
• TDF: nephrotoxicity?
• FTC: hyperpigmentation
• K65R: cross-resistance to
ABC, ddI
 ddI+3TC or ddI+FTC
• Convenient QD regimens
• Minimal comparative data from
clinical trials
• Pancreatitis, mitochondrial toxicity
AZT+ddI
• Lack of data in HAART combinations
• Resistance concerns from dual-NRTI era
(TAMs, multi-NRTI resistance)
• Inconvenient dosing

ABC+ddI, TDF+ddI, or
ABC+TDF
• Well tolerated QD regimens
• No mitochondrial toxicity
• Insufficient data
• Concerns about increased
selection for resistance

d4T+3TC
• Solid clinical data
• Alternative to AZT/3TC for those
needing a thymidine analogue
• QD regimen when d4T XR available
• Mitochondrial toxicity & hyperlipidemia
ddI+d4T
• Less effective than other backbones
(eg, AZT/3TC, ddI + FTC) in clinical trials
• More mitochondrial toxicity
• Resistance concerns from dual-NRTI era
(TAMs, multi-NRTI resistance)
 Toksisitas Obat
 Ketidak mampuan untuk menahan efek
sampingdisfungsi organ yang cukup berat
 Dapat dipantau secara klinis
 keluhan,
 pemeriksaan fisik pasien, atau
 hasil laboratorium
 Bila obat atau rejimen dapat diidentifikasi
dengan jelas  ganti dengan obat yang tidak
memiliki efek samping serupa,
 AZT dengan TDF (untuk anemia), atau
 EFV diganti NVP
 Kombinasi ARV terbatas  tidak dianjurkan
mengganti obat yang terlalu dini
 Toksisitas ARV dan Penggantinya
Rejimen Toksisitas Obat Pengganti

Intoleransi GI o/k AZT atau

Ganti AZT dengan TDF
toksisitas hematologis yang berat

Ganti NVP dengan EFV

Hepatotoksis berat o/k NVP (kalau hamil ganti dengan
AZT/ NFV, LPV/r atau ABC)
3TC/NVP
Ruam kulit karena NVP Ganti NVP dengan EFV

Stevens-Johnson syndrome o/k

Ganti NVP dengan PI
NVP

Intoleransi GI o/k AZT atau

AZT/ Ganti AZT dengan TDF
toksisitas hematologis yang berat
3TC/EFV
Toksisitas SSP permanen o/k EFV Ganti EFV dengan NVP
 Toksisitas ARV dan Penggantinya
Rejimen Toksisitas Obat Pengganti

Nefropathy karena TDF Ganti TDF dengan AZT

Ganti NVP dengan EFV (kalau

Hepatotoksik berat o/k NVP hamil ganti dengan NFV, LPV/r atau
TDF/3TC/NVP ABC)

Ruam kulit o/k NVP Ganti NVP dengan EFV

Stevens-Johnson syndrome o/k NVP Ganti NVP dengan PIb

Nefropathy karena TDF Ganti TDF dengan AZT

TDF/3TC/EFV

Toksisitas SSP o/k EFV Ganti EFV dengan NVP

 Cara Substitusi
Penggantian antar NNRTI  Tergantung dari
alasan
 toksisitas berat/ fatal hentikanseluruh obat
bersamaan
 ruam basah (berat) akibat NVP --> hentikan obat
segera tidak boleh diganti EFV
 ruam ringan akibat NVP dapat diganti dengan

EFV tetapi tetap berisiko untuk mengalami

ruam yang sama
 Cara Substitusi
Penggantian antar NNRTI  Tergantung dari
alasan
 Mengganti EFV dengan NVP (Winston A) :
 langsung dg dosis 200 mg 2 kali sehari
tanpa lead-in dose – perlu segera
mencapai kadar terapeutik optimal,
karena EFV menginduksi sitokrom P450,
yang meningkatkan metabolisme NVP
 kasus intoleransi, toksisitas atau untuk pasien
perempuan usia subur,  mulai NVP langsung
dengan dosis penuh.
 Switch – Kapan dan bagaimana?
 Negara berkembang
maju

Early switch Late switch

berdasarkan berdasarkan hasil
viral load dan evaluasi klinis
Hasil tes
resistensi
Switching ARV pada kegagalan terapi

Jika ada tes Jika tidak ada tes

resistensi resistensi

Ganti hanya obat

yg tidak efektif Switch ke 3 obat aktif yg
baru
 Clinical, CD4 Cell Count, and Virological Definitions of Treatment Failure
for Patients on a First-Line Antiretroviral Regimen

Clinical failure a Occurrence of new or recurrent WHO stage 4 condition bc

CD4 cell failure d o Fall of CD4 count to pre-therapy baseline (or below) or
o 50% fall from the on-treatment peak value (if known) or
o Persistent CD4 levels < 100 cells/mm3 e

Virological failure Plasma viral load >10,000 copies/ml f

a. This event must be differentiated from the immune reconstitution inflammatory syndrome
(IRIS)
b. Certain WHO clinical Stage 3 conditions (e.g. pulmonary TB, severe bacterial infections), may
not be an indication of treatment failure, and thus not require consideration of second-line
therapy;
c. Some stage 4 conditions ( EPTB: simple lymph node TB, uncomplicated TB pleural disease,
esophageal candidiasis, recurrent bacterial pneumonia) may not be an indicator of treatment
failure and thus not require consideration of second-line therapy;
d. Without concomitant infection to cause transient CD4 cell decrease.
e. Some experts consider that patients with persistent CD4 cell count <50/mm 3 after 12 months
on ART may be more appropriate.
f. The optimal viral load value at which ART should be switched has not been defined. However,
values of more than 10,000 copies/ml have been associated with subsequent clinical
progression and appreciable CD4 cell count decline.
 Kegagalan Terapi
 Dinilai dari perkembangan penyakit
 imunologis  CD4
 virologis  viral-load.
 Bedakan dengan sindrom pemulihan kekebalan tubuh
(IRIS)
 Viral Load tidak selalu ada  gunakan definisi klinis,
bila mungkin gunakan kriteria CD4
 Tes resistensi obat rutin  tidak dibahas
 Bila dipakai kriteria klinis dan/atau kriteria CD4 saja 
telah ada mutasi yang resisten sebelumnya, dan
menutup kemungkinan penggunaan komponen NRTI
dari rejimen alternatif, karena ada resistensi silang
dalam satu golongan obat (drug class cross-
resistance)
 Definisi Kegagalan Terapi
Klinis dan Imunologis pada ODHA Dewasa
Tanda Klinis Kriteria CD4
 IO baru atau - bedakan dengan IRIS (3  CD4 < sebelum terapi - tanpa
bulan pertama ART) - bukan kegagalan infeksi lain
terapi - IO diterapi seperti biasa, tanpa  CD4  >50% dari jumlah
mengganti rejimen ARV tertinggi yang pernah dicapai
 Kambuhnya IO yang pernah diderita
 Penyakitpada Stadium III WHO (wasting,
diare kronik, infeksi bakterial invasif
berulang, atau kandidiasis berulang atau
menetap)
 Penyebab kegagalan ART

 Non-adherence atau ketidak patuhan

 Malabsorbsi obat
 Interaksi obat-obat
 Resistensi virus
Pertimbangan sebelum mengubah rejimen
 pilihan obat yang masih ada,
 kepatuhan, serta riwayat ART sebelumnya.
 kemungkinan akses terhadap obat tersebut,
 harga
 kondisi klinis pasien
 kapan waktu terbaik untuk mulai ART kembali
 derajat gangguan sistem kekebalan tubuh (CD4 awal)
 tingkat kegagalan terapi–misalnya dengan menilai viral
load dan jumlah CD4
 tolerabilitas dan efek samping,
Pilihan jika Lini kedua yg ideal tidak
tersedia?
 Lanjutkan dengan pengobatan yg
sama

 Stop pengobatan

 Hanya menggunakan ARV yg

efektif?
 Stop Pengobatan

 Efek Samping berat

 Holiday
 Biaya
 Menghindari terjadinya resisten

tapi
 Penurunan CD4 yang cepat count possible
 Jika stop ARV – Apa yg perlu
dilakukan?
 Optimalisasi OI prophylaxis
 Follow up pasien dengan teliti utk deteksi
awal komplikasi
 Restart ARV jika diperlukan
 Cara Stop - NNRTI
Penghentian rejimen NNRTI dalam kondisi
tidak darurat
 Stop NNRTI LEBIH DAHULU ! - T 1/2 NVP dan
EFV jauh lebih lama d/p NRTI.
 Lanjutkan kedua NRTI selama 7 hari setelah
menghentikan NNRTI

Stop semua obat sekaligus jika EMERGENCY!

 Cara Mengganti Obat
 Penggantian antar NNRTI
 Lini I gagal  NVP dan EFV tidak dapat saling
menggantikan
 resistensi silang antar NNRTI tinggi

 EFV gagal  100% resisten terhadap EFV dan

NVP sekaligus
 Tidak adanya respon terapi EFV setelah
kegagalan NVP
 Perubahan ART karena kegagalan
 Kegagalan terapi: aspek virologis, imunologis
dan klinis
 Mengubah = mengganti atau menghentikan
terapi.
 Penyebabkan kegagalan terapi
 masalah kepatuhan,
 tolerabilitas,
 farmakokinetik yang kurang,
 potensi obat yang suboptimal,
 resistensi obat,
 ataupun transmisi virus yang telah resisten.
 Perubahan ART karena kegagalan
 Identifikasi penyebab kegagalan
 Gunakan seluruh informasi dari pasien,
 masalah kepatuhan  diskusikan dengan
pasien tentang pentingnya hal tersebut
 kepatuhan baik  mungkin karena resistensi
 ganti segera dengan rejimen lini kedua jika
tersedia, untuk mencegah berkembangnya
resistensi lebih lanjut.
 Rejimen NNRTI ganti dengan rejimen PI
 PI tidak tersedia  hentikan terapi secara
bersamaan - pajanan obat tunggal NNRTI tidak
perlu dikhawatirkan
 Perubahan ART karena kegagalan
 Kegagalan rejimen PI  ganti PI yang diperkuat (boosted PI) atau
golongan NNRTI
 PI ataupun NNRTI gagal  pertimbangkan golongan yang sama
sekali baru: Fusion Inhibitor
 Hindari obat rejimen sebelumnya terutama yang profil resistensi
silangnya cukup tinggi.
 Tingkat resistensi silang ini bervariasi antar sesama NRTI.
Contoh:
 Pada masalah efek samping  d4T dan AZT dapat saling
menggantikan
 gagal  d4T dan AZT tidak dapat saling menggantikan  ganti
obat baru: TDF
 Secara umum prinsip mengganti obat dalam hal kegagalan terapi
adalah menggunakan rejimen lini kedua
Pertimbangan untuk mengganti
rejimen pengobatan

 Pilihan pengobatan yg tersisa/tersedia

 Kemungkinan mendapat akses obat baru
dalam waktu dekat
 Kapan obat baru tersedia
 Biaya
 Kondisi klinis pasien
 Derajat immunodeficiency, CD4 nadir
 Level dari kegagalan berdasarkan tes kinetik
dari viral load dan CD4 count
Pertimbangan untuk mengganti
rejimen pengobatan (2)

 Toleransi dan side effect dari actual regimen dan

pengobatan yg baru

 Adherence.

 Riwayat pengobatan sebelumnya termasuk resistance

patterns jika ada
TERIMA KASIH
 Subdit HIV AIDS&PIMS,
 DitJen P2P Kementerian
Kesehatan

 Jl. Percetakan Negara no 29

Jakarta Pusat 10560
 T. 021-42803901
 F. 021-42880231
 E.arv_subditaids@yahoo.com
 E. subditaids.p2pl@gmail.com