Journal Reading

Promising Stem Cell therapy in the Management

of HIV and AIDS: A Narrative Review
Ratih Dwi Afika Suparni
406212012 

Pembimbing:
dr. Ifrinda, Sp.OG

KEPANITERAAN KLINIK ILMU OBSTETRI DAN GINEKOLOGI

PERIODE 5 JUNI – 12 AGUSTUS 2023
RSUD RAA SOEWONDO PATI
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS TARUMANAGARA
IDENTITAS
JURNAL
Latar Belakang
Stem cell adalah jenis sel yang sangat terspesialisasi dengan kemampuan memperbarui diri yang
baik, mampu berubah menjadi satu atau bahkan lebih jenis sel spesifik yang memainkan peran
penting dalam pengaturan dan proses penyembuhan jaringan.

Sumber Stem Cell

•Adult (Adult body tissue)
•Embryonic (Embrio)
•Mesenchyma (Connective tissue atau stroma)
•Induced pluripotent stem [ips] cells (Skin cells or tissue-specific cells).
Karakteristik
1. Pembaharuan diri  membagi tanpa perbedaan untuk menghasilkan pasokan yang tak
terbatas,

2. Multipotensi  satu sel dewasa dapat membedakan lebih dari satu

3. Pluripotensi  membuat semua jenis sel kecuali membran embrionik sel

4. Totipotensi  menghasilkan berbagai jenis sel, termasuk stem cell embrionik.

Hierarki Stem Cell
• Stem cell totipoten  stem cell yang paling dasar dan belum matang  dapat membentuk embrio
lengkap dan juga jaringan ekstra-embrionik.

• Dimulai dengan perkembangan sel telur dan selesai setiap kali embrio mencapai fase 4 hingga 8
sel  sel-sel yang membelah sampai mereka mendekati blastokista  kehilangan totipotensinya
dan memperoleh sifat pluripotent  pembelahan  ciri sifat pluripotensi mulai memudar dan
kemampuan pembeda menjadi lebih terbatas garis keturunannya, dimana sel-selnya menjadi
multipotent  menandakan mereka hanya bisa berubah menjadi sel-sel yang terhubung dengan
sel atau jaringan asal.
Penelitian Translasional Stem Cell
• Penelitian translasi  berfungsi sebagai sistem filtrasi, memastikan bahwa hanya pendekatan
terapeutik yang aman dan efektif yang mulai masuk ke klinik

• Saat ini, uji klinis tersedia untuk berbagai perawatan berbasis stem cell berdasarkan stem cell
dewasa.

• Hingga saat ini, proses Registrasi Eksperimen Klinis Internasional WHO telah mencatat lebih dari
3000 eksperimen yang terlibat berdasarkan stem cell dewasa.

• Tujuan studi ini  membantu kemampuan untuk memahami dan jangka waktu yang diperlukan
untuk mendapatkan perawatan yang efektif
Kemajuan Stem Cell di Klinik
• Beberapa stem cell dapat memainkan peran semua jenis sel, dan ketika distimulasi secara efektif,
mereka juga dapat memperbaiki jaringan yang rusak.

• Berbagai jenis stem cell dapat digunakan untuk beberapa tujuan  pembentukan jaringan,
intervensi terapeutik defisiensi sel, dan donor atau pengambilan stem cell.

• Penelitian baru  penerapan perawatan stem cell yang berhasil pada pasien telah menyatakan
harapan bahwa strategi regeneratif semacam itu suatu hari nanti dapat digunakan untuk
mengatasi berbagai macam penyakit bermasalah.
HIV dan AIDS
• Agen penyebab HIV/AIDS adalah penyakit retroviral dengan sistem struktur genomik yang terdiri
dari 2 partikel RNA beruntai tunggal yang identik.

• Menurut CDC  1,1 juta orang Amerika terinfeksi virus ini

• Perkembangan infeksi HIV pada manusia dibagi menjadi tahap berikut infeksi akut, infeksi kronis,
dan AIDS.
HIV dan AIDS
• Selama fase infeksi akut  sirkulasi memiliki replikasi virus yang tinggi, sangat menular

• Pada tahap kronis  viral load lebih rendah daripada tahap akut, dan individu masih menularkan
tetapi mungkin tanpa gejala.

• Stadium akhir AIDS setiap kali jumlah sel CD4+ mulai turun di bawah 200 sel/mm atau bahkan
ketika infeksi oportunistik sudah lanjut.

• Saat ini ada dua jenis HIV yang diisolasi HIV-1 dan HIV-2.

• HIV-1 adalah penyebab AIDS yang paling umum diseluruh dunia, sedangkan HIV-2 hanya
ditemukan di beberapa wilayah negara Afrika.
HIV dan AIDS
• HIV menginfiltrasi jenis sel imun, jenis sel T CD4+, dan monosit  mengakibatkan penurunan
jumlah sel T dibawah tingkat kritis dan kegagalan fungsi kekebalan yang diperantarai sel.

• Glikoprotein (gp120) dalam selubung virion bersentuhan dengan partikel CD4 dengan afinitas
tinggi, memungkinkan HIV menginfeksi sel T.

• Dengan berinteraksi dengan ko-reseptornya, CXCR4 dan CCR5, virus menginfiltrasi sel T dan
monosit.

• Retrovirus menggunakan reverse transcriptase untuk mengubah RNA-nya menjadi DNA setelah
menempel dan memasuki sel host.

• Salinan DNA yang baru direplikasi ini kemudian keluar dari sel host dan menginfeksi sel lain.
HIV dan AIDS
• Terapi antiretroviral adalah satu-satunya pengobatan yang umum digunakan.

• Terapi ini bukan pengobatan kuratif dan harus digunakan seumur hidup.

• Meskipun terapi antiretroviral telah mengurangi intensitas dan penularan HIV secara signifikan,
virus tersebut belum dieradikasi, dan keberadaannya yang terus-menerus dapat menyebabkan
masalah kesehatan tambahan.

• Pada pasien HIV, terapi stem cell membantu menekan viral load bahkan ketika rejimen
antiretroviral dapat diturunkan secara bertahap  peningkatan yang signifikan pada hasil
prosedur segera setelah memulai pengobatan antiretroviral
Sejarah Transplantasi Stem cell diantara Individu
HIV-Positif
• Masalah utama orang yang hidup dengan HIV dan AIDS  defisiensi imun yang disebabkan oleh
hilangnya sel-T yang produktif.

• Secara imunologis, ini relatif sederhana dalam kondisi isogenik, seperti yang diilustrasikan pada
orang HIV-positif dengan kembar identik yang berkorelasi yang menerima limfosit-T dan transfusi
stem cell untuk membangun kembali status imunitas pasien yang lemah.

• Transfusi terapi sel dapat digunakan untuk menghapus genom virion yang dorman dari sel
kekebalan CD4+ dan makrofag sebagian besar melalui pengeditan genom atau sel anti-virus
sitotoksik.
Aplikasi Stem Cell dalam Penanganan HIV/AIDS
Beberapa teknik sedang diperkenalkan untuk
mengatasi HIV
• Terapi stem cell sumsum tulang
• Transplantasi stem cell autologous
• Transplantasi stem cell hematopoietic
• Modifikasi genetik stem cell hematopoietik
(HSCT)
• Pendekatan terapeutik HSCT dan HAART
• Transplantasi stem cell mesenkim tali pusat
• Mesenkim stem/ aplikasi sel stroma (MSC)
• Transplantasi Stem cell CCR5 Delta32/Delta32
• Aplikasi CRISPR dan stem cell
• Aplikasi Induced Pluripotent Stem Cells.
Terapi Stem Cell Sumsum Tulang
• Metode pengobatan yang diusulkan  menangkap dan akhirnya menghancurkan HIV yang
bersirkulasi menggunakan sel darah merah yang terintegrasi dengan reseptor.

• Membran sel darah merah dapat dilengkapi dengan reseptor CD4 dan reseptor kemokin C-C tipe 5
dan reseptor kemokin C-X-C tipe 4, yang secara selektif akan mengikat partikel HIV yang
bersirkulasi.
Transplantasi Stem Cell Autologus
• Istilah autologous berkaitan dengan stem cell pembentuk darah yang diperoleh dari pasien untuk
digunakan sebagai sumber sel darah segar diikuti oleh agen kemoterapi dosis tinggi

• Perawatan transplantasi stem cell Autologous (ASCT) dosis tinggi lebih baik daripada pengobatan
konvensional pada orang dengan limfoma non-Hodgkin yang kambuh

• Diindikasikan bahwa allo-SCT cenderung menghasilkan pengurangan yang signifikan dalam

besarnya reservoir HIV-1 dan penghentian bebas ART selama >9 bulan dari penggandaan HIV-1.

• Sebuah Studi Retrospektif Data Registri Jepang dilaporkan sebagai ASCT adalah pilihan
pengobatan yang berhasil untuk pasien HIV-positif dengan limfoma non-Hodgkin dan multiple
myeloma (MM).
Transplantasi Stem Cell Hematopoietik
• Prosedur pengiriman stem cell hematopoietik sebagian besar melalui infus intravena untuk
memulihkan hematopoiesis normal atau mengobati kanker dikenal sebagai transplantasi stem cell
hematopoietik.

• Upaya untuk menggunakan HSCT sebagai teknik pemulihan imunologi pada pasien AIDS atau
sebagai intervensi terapeutik untuk tumor ganas pada awalnya tidak cukup.

• Seorang wanita berusia 25 tahun dengan AIDS yang memperoleh HSCT alogenik dari donor asing
yang sesuai setelah mengontrol dengan busulfan dan siklofosfamid dan ART dengan rejimen
zidovudine dan IFN-2 terus hidup selama 10 bulan sebelum meninggal karena gangguan
pernapasan  tes PCR jaringan otopsi mengungkapkan bahwa mereka HIV-1 negatif.
Transplantasi Stem Cell Hematopoietik
• Beberapa studi klinis terbaru lainnya menggunakan rencana strategis berbasis RNA multi-cabang
yang termasuk ribozim bertarget CCR5, transkrip tat/rev penargetan shRNA, dan umpan segmen
TAR.

• Mengarahkan fungsi imunitas untuk menargetkan HIV  menggunakan inovasi pengobatan gen
pada sel darah tepi untuk memodifikasi sel secara biologis sehingga mereka menyatakan reseptor
atau partikel chimeric yang memungkinkan mereka untuk secara khusus menargetkan antigen
virus tertentu

• Sel-sel yang dimanipulasi secara genetik akan menunjukkan reseptor sel T endogen, dan
representasi dari reseptor yang baru diperkenalkan dapat menghasilkan pasangan reseptor silang,
menghasilkan sel T yang reaktif sendiri.
Transplantasi Stem Cell Hematopoietik
• Dalam transplantasi "alogenik", stem cell donor menggantikan sel pasien.

• Kedua orang yang disembuhkan telah menerima HSCT menggunakan sel donor CCR5 132 
pemberantasan HIV memerlukan penurunan reservoir virus melalui prosedur myeloablative.

• Temuan penelitian menunjukkan bahwa rangka integrase anti-HIV-1 adalah molekul antivirus yang
menarik yang dapat digunakan dalam terapi gen berbasis CD34+ HSPC manusia untuk pasien AIDS.
Modifikasi Genetik Stem Cell Hematopoietik
(HSCT)
• HSC dapat diubah secara genetik, memungkinkan penambahan komponen eksogen ke progeni
yang melindungi mereka dari penyakit menular langsung dan/atau memungkinkan menargetkan
antigen tertentu.

• Pemanfaatan HSC manusia untuk membangun kembali fungsi kekebalan pada penyakit HIV adalah
salah satu aplikasi yang mencoba mempertahankan sel yang baru terbentuk dari infeksi HIV,
sementara upaya lain untuk mengembangkan sel kekebalan yang menyerang sel yang terinfeksi
HIV.
Modifikasi Genetik Stem Cell Hematopoietik
(HSCT)
• Dr. Kitchen et al.,  orang pertama yang mengungkapkan penggunaan reseptor antigen chimeric
(CAR), molekul yang dimanipulasi secara genetik, dalam stem cell pembentuk darah.

• Dalam penelitian itu: memasukkan gen CAR ke dalam stem cell pembentuk darah, yang kemudian
dipindahkan ke tikus terinfeksi HIV yang telah diprogram secara genetik.

• Ditemukan CAR yang membawa stem cell darah secara efisien diubah menjadi sel T yang berfungsi
penuh yang memiliki kemampuan untuk membunuh sel yang terinfeksi HIV pada tikus

• Hasilnya adalah penurunan tingkat HIV sebesar 80 hingga 95 persen

Transplantasi Stem cell Mesenkimal Tali Pusar
Manusia
• Penelitian menguji kemanjuran klinis transfusi stem cell mesenkim tali pusat manusia (hUC-MSC)
selama 96 minggu dan didapatkan terapi hUC-MSC aman dan manjur di antara manusia.

• Ada peningkatan yang signifikan dalam jumlah CD4+T setelah 48 minggu pengobatan pada
kelompok dosis tinggi (P=0,001) dan dosis rendah (P=0,001), tetapi tidak ada perubahan pada
kelompok pembanding.
Transplantasi Stem cell CCR5 Delta32/Delta32
• Infeksi HIV-1 memerlukan adanya reseptor spesifik dan reseptor kemokin, terutama reseptor
kemokin 5 (CCR5).

• Dalam penelitian ini, stem cell ditransplantasikan pada pasien dengan leukemia myeloid parah dan
infeksi HIV-1 dari donor yang homozigot dengan reseptor Chemokine −5 delta 32  tidak
mengalami kekambuhan virus setelah 20 bulan transplantasi dan mencoba untuk menghentikan
pengobatan antiretroviral

• Ada tambahan orang dengan HIV-1 menerima transplantasi stem cell alogenik dengan sel-sel dari
CCR5 donor  dilaporkan adanya kekambuhan pada minggu ke 12 dan 32 setelah penghentian
pengobatan analitik
Transplantasi Stem cell CCR5 Delta32/Delta32
• Tidak mengesampingkan potensi bahwa transplantasi stem cell hematopoietik alogenik dapat
menghasilkan penghapusan reservoir virus yang jauh lebih komprehensif atau hampir lengkap,
memungkinkan kekambuhan infeksi HIV-1 jangka panjang bebas obat dalam beberapa konteks.
CRISPR dan Aplikasi Stem Cell
• CRISPR / Cas9 adalah pendekatan pengeditan gen yang menjanjikan dapat mengedit gen untuk
mendapatkan fungsi atau kehilangan fungsi mutasi untuk mengatasi kelainan genetik.

• Keunggulan sistem CRISPR/Cas adalah dapat secara spesifik dan efisien menargetkan sekuens
dalam genom hanya dengan satu RNA panduan sintetik (sgRNA) dan satu protein.

• Cas9 diarahkan ke urutan DNA spesifik oleh sgRNA, yang menyebabkan kerusakan untai ganda dan
mengaktifkan proses perbaikan DNA sel.
CRISPR dan Aplikasi Stem Cell
• Penggabungan akhir non-homolog dapat menyebabkan penggantian penyisipan-penghapusan
(indel) di lokasi target, sedangkan perbaikan yang diarahkan oleh homologi dapat menggunakan
DNA templat untuk memasukkan materi genetik baru.

• CRISPR adalah teknik pengeditan genom modern yang dapat digunakan untuk mengobati penyakit
imunologi termasuk HIV.

• Ide penelitian baru adalah tentang meningkatkan efisiensi penyuntingan CRISPR dalam
transplantasi stem cell untuk pengobatan HIV
Aplikasi Induced Pluripotent Stem Cells
• Penelitian Generation of HIV-1 Resistant and Functional Macrophages from Hematopoietic Stem
Cell–derived Induced Pluripotent Stem Cells  menggunakan stem cell hematopoietik manusia
(HSC) untuk menghasilkan gen anti-HIV yang mengekspresikan iPSCs untuk terapi gen HIV

• Setelah mengarahkan iPSC anti-HIV ke garis keturunan hematopoietik, sejumlah besar CD133+
HSC pembentuk koloni diperoleh. Sel-sel ini dibedakan lebih lanjut menjadi makrofag tahap akhir
fungsional dengan profil fenotipik normal.

• Setelah tantangan virus, makrofag turunan iPSC anti-HIV menunjukkan perlindungan yang baik
terhadap infeksi HIV-1.
Realitas Pasien Berlin dan London dari HIV
• Timothy Ray Brown  “Berlin patient”, yang masih bebas virus, setelah melakukan transplantasi
stem cell satu dekade sebelumnya

• Ravindra Gupta et al., memilih donor yang sudah memiliki 2 salinan mutan di dalam gen CCR5,
yang memberikan resistensi terhadap infeksi HIV.

• Transplantasi sepenuhnya menggantikan sel darah putih klien dengan bentuk yang resistan
terhadap HIV.

• Selain itu, setelah 16 bulan, klien menghentikan pengobatan antiretroviral.

Realitas Pasien Berlin dan London dari HIV
• Adam  “London patient”, sembuh dari HIV karena transfusi stem cell.

• Meskipun demikian, ini bukan pengobatan HIV yang digunakan secara luas.

• Untuk pasien yang terinfeksi HIV, obat antiretroviral telah menjadi pilihan terapeutik yang paling
utama.
Pemulihan Individu ke-3 dari HIV
• 15 Februari 2022  seorang wanita berhasil diobati untuk HIV karena menerima transfusi stem
cell yang menggunakan sel dari darah tali pusat.

• Didalam penerima transplantasi tersebut, stem cell hematopoietik dewasa telah digunakan; stem
cell ini yang akhirnya berkembang menjadi semua jenis sel darah, termasuk sel darah putih.

• Darah tali pusat terdiri dari akumulasi stem cell hematopoietik yang tinggi; darah diperoleh selama
kelahiran anak dan disumbangkan oleh orang tua.

• Donor pasien "sebagian hampir cocok", dan dia menerima stem cell dari anggota keluarga dekat
untuk meningkatkan fungsi kekebalannya setelah transfusi.
Diskusi
• Mengikuti kasus-kasus awal, SCT alogenik digunakan untuk mengobati pasien HIV+ dengan kanker
terkait atau gangguan hematologi lainnya di seluruh dunia.

• Banyak perkembangan terapi stem cell telah dikenali dengan transplantasi stem cell hematopoietik
autologus dan alogenik, serta transplantasi stem cell mesenkimal darah tali pusat pada orang yang
tidak merespons terhadap imunologi AIDS.

• Stem cell totipoten seperti hESC dan stem cell pluripoten terinduksi (iPSC) yang baru-baru ini
dilaporkan dapat sangat berguna untuk metode rekayasa genetika untuk melawan kelainan
hematopoietik seperti penyakit HIV.
Kesimpulan
• Terapi stem cell menghasilkan hasil yang mengesankan, menggambarkan tidak hanya relevansi
luas dari strategi ini tetapi juga potensi besar pengobatan sel dan gen menggunakan stem cell
dewasa dan produk turunan somatik dari stem cell berpotensi majemuk (PSC).

• Pendekatan berbasis stem cell untuk pengobatan HIV menyerupai pendekatan inovatif untuk
mencoba membangun kembali sistem kekebalan tubuh yang rusak dengan tujuan maksimal untuk
menghilangkan virus dari tubuh.