Kimia Kombinatorial - Design and

Synthesis of Non-Peptide, Selective

Orexin Receptor 2 Agonists
Oleh
Kelompok 6
Nazarul Mastura 201FF04010
Yuni Purnamasari 201FF04020
Nurinnisa Septy Harninda 201FF04030
Dian Eka Fakhira 201FF04040
Fatimah Ayu Pambudi 201FF04050
 Tujuan:
Tujuan dari penelitian ini adalah melakukan desain dan
sintesis senyawa baru dari OX2R sehingga diperoleh
senyawa dengan aktivitas yang lebih efektif
Pendahuluan
Kimia kombinatorial adalah teknologi di mana sejumlah besar molekul yang berbeda secara struktural
dapat disintesis dalam waktu dan sumber daya yang efektif, dan kemudian digunakan secara efisien
untuk berbagai aplikasi. Proses ini dibantu oleh simulasi dengan komputer dan peralatan robotic.

Yang membedakan proses sintesis kimia secara tradisional dengan proses secara kombinatorial
adalah bahwa dalam proses dengan kimia kombinatorial, pereaksi (reaktan) direaksikan bersama-
sama, dan membentuk banyak hasil reaksi dari reaksi kimia yang berbeda-beda.

Pada sintesis secara tradisional, sesuai pada

gambar disamping, dimisalkan senyawa A
direaksikan dengan senyawa B membentuk
senyawa AB. Reaksi dilakukan satu demi satu.
Sementara itu, pada sintesis secara
kombinatorial, dimungkinkan untuk membuat
setiap kombinasi yang memungkinkan, mulai
dari A1 hingga An, dengan B1 hingga Bn
 Metodologi
Pencarian konformasi dilakukan
Struktur 2D 26 diubah Struktur sinar-X dari
Keadaan protonasi 26 menggunakan program
menjadi struktur 3D OX2R yang
diprediksi menggunakan ConfGen2.55. Konformer yang
menggunakan dikomplekskan dengan
program Epik 2.54 dihasilkan digunakan untuk
program LigPrep2.7 Suvorexant digunakan
perhitungan docking
sebagai reseptor docking

Atom yang hilang untuk

Perhitungan docking 26
terhadap OX2R dilakukan
menggunakan
IFDProtokol 2006
Molekul air dihilangkan, Struktur diminimalkan rantai samping
kecuali untuk HOH4021 dikompensasi untuk
menggunakan force-
dan HOH4025 pada ligan field OPLS 2005 menggunakan
OX2R Prime3.3program

Lakukan re-docking. Lakukan docking

Hasil yang diperoleh
diberi peringkat menurut
IFD score
Dipilih Gkompleks
Perkirakan dengan senyawa 29 dengan
terendah sebagai
mekanika MM-GBSA OX2R seperti prosedur
interaksi model.
senyawa 26
 Hasil dan Pembahasan
Senyawa Pemandu
(Lead)

Sruktur Senyawa 29 (Turunan

Karbonilamida) tidak memiliki aktivitas
terhadap pengikatan OXR2 dan OXR1

Dari hasil HKSA selanjutnya ditemukan

agonis pertama, kuat dan selektif untuk
OX2R yaitu Senyawa 26 Dikonversi kembali menjadi senyawa 30 dan
31 yang memiliki aktivitas sama dan larut air
Dari hasil HKSA Senyawa 11 memiliki aktivitas tertinggi (Soluble water)
 Hasil dan Pembahasan

Gambar 1. Superposisi mode interaksi suvorexant-OX2R dalam Gambar 2. Lingkungan gugus sulfonilamida dari senyawa 26 dalam
struktur sinar-X (hijau) dan yang terbaikpose yang diperoleh dengan model pengikatan 26 dengan OX2R. T111(TM2), D115 (TM2), H350
prosedur docking (oranye). (TM7), dan Y354 (TM7) dari OX2R ditampilkan. H350 (TM7)
membentuk ikatan hidrogen ionik dengan D115 (TM2)

Gambar 3. Lingkungan cincin-B senyawa 26.

 Hasil dan Pembahasan
Orientasi gugus karbonilamida dari
29 sangat berbeda dari sulfonilamida
sekelompok 26. HaI ini menunjukkan
bahwa 29 tidak bisa mengikat
dengan cara yang mirip dengan 26,
menunjukkan bahwa kelompok
sulfonilamida memainkan peran
kunci dalam aktivasi. Lebih penting
lagi, perhitungan MM-GBSA
menunjukkan bahwa energi bebas
ikat dari 29 lebih dari 6 kkal/mol
kurang menguntungkan
dibandingkan 26. Ini mungkin
menjelaskan bahwa pengikatan 29
dengan OX2R tidak disajikan secara
eksperimental.
Gambar 4. Perbandingan Binding energi (ΔGmengikat (MM-GBSA)s)
dari 26 dan 29 dengan OX2R dengan metode MM-GBSA
 Kesimpulan
Berdasarkan hasil yang terdapat dalam jurnal
Design and Synthesis of Non-Peptide, Selective
Orexin Receptor 2 Agonists oleh Takashi Nagahara
et all dapat disimpulkan bahwa senyawa yang
paling aktif adalah OX2R-26 complex.
Daftar Pustaka
Terimakasih