VALIDASI

PEMBERSIHAN
 Senyawa apa
saja
Jumlah marker
Mengukur residu

PENENTUAN
SENYAWA
MARKER DAN
1 RESIDU
2 3

METODE PELAKSANAAN
PEMBERSIHAN VALIDASI
PEMBERSIHAN
 Bukti yang terdokumentasi
VALIDASI

• Ukuran bets
Bukti terdokumentasi untuk • Dosis
menetapkan suatu prosedur pembersihan • Toksikologi
dapat menghilangkan residu hingga • dan ukuran peralatan
memenuhi syarat penerimaan yang telah VALIDASI
ditentukan, dengan mempertimbangkan PEMBERSIHAN
faktor-faktor WHO
2016

DEFINISI
TAHAPAN VALIDASI PEMBERSIHAN

1 Penentuan senyawa marker dari

mesin yang akan divalidasi

2 Penentuan batas residu

3
Validasi metode analisa residu

4 Pelaksanaan validasi pembersihan

 Senyawa Ditentukan dari :
PARAMETER
marker

1 Data kelarutan

2 Toksisitas (LD₅₀)

3 Dosis teraupetik harian

↑ Kelarutan  Residu bahan

aktif semakin mudah
dibersihkan
↓ Kelarutan  Sulit
dibersihkan dan semakin
besar peluang menjadi
senyawa marker dalam
validasi
Mempengaruhi besarnya
bahaya zat aktif terkait
terhadap zat aktif obat
selanjutnya yang akan
menggunakan alat yang sama.
Dosis terapeutik terkecil mempengaruhi
tingginya kontaminasi produk selanjutnya
yang akan menggunakan alat yang sama.
Semakin besar dosis terapeutik terkecil
senyawa marker, maka semakin besar
dapat terkontaminasi dan masuk ke
dalam produk lainnya

RESIDU BAHAN ZAT AKTIF OBAT

 PEMENUHAN KRITERIA PARAMETER

Penentuan suatu parameter validasi pembersihan memenuhi syarat atau

ditentukan oleh metode penilaian MACO (Maximum Allowable
Carryover)

MACO adalah jumlah transfer yang dapat diterima dari produk

sebelumnya ke produk yang berikutnya dalam mg. Perhitungan nilai
MACO didasari health-base data, dosis terapeutik harian, dan
toksisitas (LD50)

Nilai maksimum penerimaan MACO adalah 10 ppm

(CPOB, 2012).
Perhitungan nilai MACO berdasarkan dosis terapeutik harian

Ketika data toksisitas tidak tersedia dan data dosis terapeutik harian diketahui, perhitungan ini dapat
digunakan. Biasanya perhitungan ini digunakan untuk perubahan proses zat aktif A menjadi zat aktif B (APIC,
2014).

Keterangan :
SF = Safety Factor (Biasanya 1000 Digunakan Dalam Perhitungan Berdasarkan TDD).
Tddnext = Therapeutic Daily Dose Ukuran Standar Dosis Terapeutik Harian Untuk Produk Berikutnya (Mg/Hari)
MBS = Ukuran bets minimum untuk produk berikutnya
 Perhitungan nilai MACO berdasarkan toksisitas (LD50)

Jika tidak ada data lain yang tersedia (misalnya ADE, OEL, TDD) dan hanya tersedia data LD50 (misalnya

bahan kimia, bahan antara, deterjen), maka MACO dapat didasarkan pada data LD50.

KETERANGAN :

 NOELprevious = No Observed Effect Level(mg/hari)

 SFnext = Safety Factor
 LD50 = Lethal Dose 50(mg/kg)
2000 = konstanta empiris

Rute Administrasi Safety Factor

Topikal 10 -100
Safety Factor (faktor keamanan) bergantung pada rute
administrasi produk. Secara umum, faktor 200 biasa Oral 100 - 1000
digunakan ketika zat aktif diberikan dalam bentuk oral. Parenteral 1000 - 10000
Health-Based Exposure Limit (HBEL)

Sumber :
EMA's 2014 Guideline
 •Perhitungan nilai ini menggunakan ADE (Acceptable Daily Exposure). ADE didefinisikan sebagai taksiran
dosis yang tidak mungkin menyebabkan efek buruk jika seseorang terkena senyawa marker dengan rute apa
pun, pada atau di bawah dosis ini setiap hari selama seumur hidup (ISPE, 2017).

ADE dinilai sebagai penilaian yang paling tepat dan akurat dari potensi bahaya yang
ditujukan kepada pasien dan pekerja dari senyawa marker yang diproduksi karena
didasari oleh semua data toksikologi dan klinis yang tersedia untuk senyawa marker
tersebut (Walsh, 2015).

Klasifikasi senyawa marker berdasarkan nilai ADE adalah:

a. Senyawa yang kemungkinan bersifat karsinogenik (ADE = 1 µg/hari)
b. Senyawa yang memiliki potensi kuat atau sangat beracun (ADE = 10 μg/hari)
c. Senyawa yang tidak mungkin memiliki potensi beracun atau genotoksik (ADE= 100 µg/hari)

Perhitungan nilai MACO berdasarkan health-base data

Sumber : POPP, 2012

Contoh Matriks Pengelompokkan Validasi Prosedur Pembersihan Menurut Nilai Risiko

 Cleaning Agents

Aqueous Cleaning

Sodium Lauryl Sulfat

Air
(SLS)

Sodium Dodecyl Sulfat

(SDS)

Detergen

AGEN PEMBERSIH
Pemilihan berdasarkan
permukaan yang sulit bersih Atau secara kombinasi
dari peralatan

Pemilihan juga berdasarkan

bahan material dan jumlah
keseluruhan skala dari
peralatan
METODE SWAB
METODE RINSE
Sebelum menentukan Sampling yang tidak
metode sampling, maka Sampling yang
kontak secara
penentuan lokasi langsung melakukan
langsung ke
pengambilan sampel yang kontak ke permukaan
permukaan alat
diinginkan terlebih dahulu alat

METODE SAMPLING
 RUANGAN
Yang bersentuhan langsung
Terutama bagian produksi
dengan produk

PERALATAN

Mixer FBD Mesin cetak

Tanki
tablet

YANG PERLU DIVALIDASI PEMBERSIHAN

 Area Permukaan Alat Pengambilan Sampel
Nama Peralatan Gambar Area Total
Metode Kode Area

FBD Indo 240 Usap

(Drum s/s312)

FDI Usap
(Wadah Produk)
 PERSONEL YANG TERLIBAT QC sebagai yang melakukan analisis
Ketua produksi sebagai penentuan jadwal produksi

PROTOKOL VALIDASI Peralatan yang akan dibersihkan

PEMBERSIHAN
Hendaklah juga menunjukkan tipe
sampel yang akan diperoleh dan
bagaimana sampel tersebut
dikumpulkan dan diberi label.
Prosedur
Bahan yang digunakan
Tingkat kebersihan yang dapat diterima
Parameter yang dipantau dan dikendalikan
Metode analisis

LAPORAN VALIDASI Sebagai bukti bahwa proses validasi pembersihan telah memenuhi
PEMBERSIHAN syarat

PELAKSANAAN VALIDASI PEMBERSIHAN

 KELEBIHAN DAN KEKURANGAN
METODE VALIDASI PEMBERSIHAN

Sumber :
Kumar & Sanjeev, 2012; Bodavula et al., 2012;
Asgharian, 2014; Patel et al, 2012
TINGKAT VALIDASI PEMBERSIHAN

Sumber :

APIC, 2014; Ghosh and Dey, 2010; Satinder et al, 2012

 THANK YOU TO
ALL PARTICIPATION