PRAFORMULASI DAN

EVALUASI SEDIAAN VIAL

DIAZEPAM
Disusun oleh:
1. Auliya Noor Isnaeni (1041911030)
2. Aysah Rahmanda (1041911031)
TUJUAN

Dapat membuat dan mengevaluasi sediaan vial

diazepam
 01
PRAFORMULAS
I
1. Tinjauan Farmakologi Bahan Obat
Diazepam merupakan obat golongan benzodiazepin yang dapat meningkatkan
kerja GABA di SSP. Diazepam bekerja di semua sinaps GABA, tapi kerjanya
dalam mengurangi spastisitas sebagian di mediasi di medula spinalis. Karena itu
diazepam dapat digunakan pada spasme otot yang asalnya dari mana saja,
termasuk trauma otot lokal. Tetapi obat ini menyebabkan sedasi pada dosis yang
diperlukan untuk mengurangi tonus otot.

Farmakologi dan Terapi Edisi V, halaman 112

Dosis Injekasi Diazepam : 5 mg/mL (ISO Volume 52, halaman 299)
2. Tinjauan Sifat Fisika Kimia Obat
1. Diazepam (zat aktif)
C16H13ClN2O
● BM : 284,74
● Pemerian : serbuk hablur hampir putih sampai kuning; praktis tidak berbau
● Kelarutan : praktis tidak larut dalam air; larut dalam etanol; mudah larut dalam
kloroform
● Jarak lebur : antara 131℃ dan 135℃
● pH injeksi Diazepam : antara 6,2 dan 6,9
● Wadah dan penyimpanan Injeksi Diazepam : dalam wadah dosis tunggal atau
ganda, sebaiknya dari kaca tipe I terlindung dari cahaya
Farmakope Indonesia Edisi VI, hal 389 - 391
● Stabilitas Sediaan : Injeksi Diazepam harus dilindungi dari cahaya dan disimpan
pada suhu 15º-30ºC ; pembekuan harus dihindari (AHFS Drug Information 2019, halaman
2693). Injeksi Diazepam tidak tahan terhadap suhu panas (Martindale : The Extra
Pharmacopoeia (28th Edition), halaman 1526)
● Stabilitas larutan : kelarutan dan stabilitas diazepam akan meningkat jika berada
dalam sistem campuran pelarut air yang terdiri dari propilenglikol atau polietilenglikol
dan etanol, benzilalkohol, dan air. Stabilitas Kimiawi Sediaan Farmasi Jilid I, 269
 Lanjutan .....

Penggunaan:
Diazepam adalan benzodiazepin long-acting dengan antikonvulsan,
ansiolitik, sedatif, relaksasi otot, dan sifat amnestik.
Diazepam digunakan dalam pengobatan jangka pendek gangguan
kecemasan parah, sebagai hipnotis di manajemen jangka pendek insomnia,
sebagai obat penenang dan premedicant, sebagai antikonvulsan (terutama
dalam pengelolaan status epileptikus dan kejang demam) dan dalam
pengendalian kejang otot.

Martindale 36th Ed, 986 - 992

2. Propilenglikol
C3H8O2
 BM : 76,09
 Pemerian : cairan kental, jernih, tidak berwarna; rasa khas;
praktis tidak berbau; menyerap air pada udara lembab
 Kelarutan : dapat bercampur dengan air, dengan aseton, dan
dengan kloroform; larut dalam eter dan dalam beberapa minyak
esensial; tidak dapat bercampur dengan minyak lemak.
Farmakope Indonesia Edisi VI, hal 1446 - 1447

 Penyimpanan : pada suhu dingin, propilenglikol stabil dalam

wadah tertutup rapat, tetapi pada suhu tinggi , ditempat terbuka
cenderung teroksidasi menghasilkan produk seperti
propionaldehid, asam laktat, asam piruvat dan asam asetat.
 Stabilitas : propilenglikol stabil secara kimiawi bila dicampur
dengan etanol (95%), gliserin, atau air)
 Kegunaan : pelarut
 Konsentrasi pelarut untuk sediaan parenteral : 10 – 60%
Handbook Of Pharmaceutical Excipients 6th Edision, 592 - 594
 3. Natrium Benzoate
● BM : 144,11
● Pemerian : Granul atau serbuk hablur,
putih ; tidak berbau atau praktis tidak
berbau ; stabil di udara
● Kelarutan :Mudah larut dalam air, agak
sukar larut dalam etanol dan lebih mudah
larut dalam etanol 90%
● Wadah dan Penyimpanan : Dalam wadah
tertutup baik Farmakope Indonesia Edisi VI, hal
1215-1216
● Stabilitas : Larutan berair dapat disterilkan
dengan autoklaf atau filtrasi
● Kegunaan : pengawet antimikroba
● Aplikasi di formulasi farmasi atau teknologi :
Natrium benzote digunakan dalam kosmetik,
makanan, dan obat-obatan. Digunakan
dalam konsentrasi 0,5% dalam produk
parenteral.
HandBook Of Pharmaceutical Excipient 6th Edition, 627
- 628
4. Aqua pro Injection
Air steril untuk injeksi dibuat dari air untuk
injeksi yang disterilkan dan dikemas dalam
wadah yang sesuai. Tidak mengandung
zat antimikroba dan zat tambahan lain.
 Pemerian : cairan jernih; tidak
berwarna; tidak berbau.
 Wadah dan penyimpanan : dalam
wadah dosis tunggal dari kaca atau
plastik, tidak lebih besar dari 1L.
Wadah kaca sebaiknya dari kaca tipe I
dan tipe II
 Kegunaan : untuk pembuatan injeksi
Farmakope Indonesia Edisi VI, hal 70
 Stabilitas : stabil dalam semua
keadaan fisik (es, cair, dan uap air)
HandBook Of Pharmaceutical Excipient 6th Edition, 766
3. Cara Sterilisasi Masing – masing Bahan

Natrium Benzoate
Diazepam
Disterilkan dengan cara Filtrasi atau Autoklaf
Sterilisasi A (Autoklaf) atau C (HandBook Of Pharmaceutical
(Filtrasi) (Formularium Excipient 6th Edition, 627 – 628)
Nasional Edisi II, 104)

Propilenglikol
Autoklaf
(HandBook Of Pharmaceutical
Excipient 6th Edition, 529)
Aqua Pro
Injections
Autoklaf 121℃ selama 15 menit
(M. Anief, 2010. hal 193)
4. OTT (Obat Tidak Tercampurkan)
Diazepam
Produsen injeksi diazepam
(Roche dan lainnya) telah
menyarankan untuk tidak
mencampurnya dengan obat
lain.
Martindale 36th Ed, 986 - 992
Propilenglikol Natrium Benzoate
Propilenglikol tidak
kompatibel dengan reagen Tidak kompatibel dengan senyawa
pengoksidasi seperti: kalium kuartener, gelatin, garam besi,
permanganat garam kalsium, dan garam logam
Handbook Of Pharmaceutical Excipients 6th berat, termasuk perak, timbal, dan
Edision, 593 air raksa.
HandBook Of Pharmaceutical Excipient
6th Edition, 627 - 628
 02
Formulasi
Permasalahan dan Penyelesaian
Permasalahan
Diazepam praktis tidak larut dalam air
(Farmakope Indonesi Edisi VI) ; 389)
Diazepam tidak mempunyai nilai ptb maupun
nilai E (ekivalensi) pada tabel larutan isotonis
Farmakope Indonesia edisi IV untuk
perhitungan tonisitas
Injeksi Diazepam harus terlindung dari cahaya
(HandBook Of Pharmaceutical Manufacturing
Formulations : Sterile Product Vol. 6, 184)
Sediaan multiple dose
Stabilitas Injeksi Diazepam tidak stabil
terhadap suhu panas (Martindale : The Extra
Pharmacopoeia (28th Edition), halaman 1526)
Vial Diazepam digunakan sebagai injeksi
intravena atau intramuscular (PIONAS)
Penyelesaian
Ditambahkan campuran pelarut yang terdiri
dari propilen glikol, etanol, benzyl alcohol
untuk meningkatkan kelarutan diazepam dalam
air (Stabilitas kimiawi Sediaan Farmasi Jilid I ;
269)
Disarankan mencari bahan lain yang khasiat
atau sifatnya sama dengan diazepam yakni
klordiazepoksida hidroklorida sebagai anti
ansietas (penggunaan jangka pendek),
tambahan pada putus alcohol akut (sindrom
putus alcohol) (PIONAS)
Botol vial dilapisi dengan alumunium foil agar
terinjeksi terlindung dari cahaya
Untuk mencegah kontaminan perlu
penambahan pengawet mikroba yaitu Natrium
Benzoate dengan konsentrasi 0,5% (HandBook
Of Pharmaceutical Excipients 6th Edition, 627-
628)
Sterilisasi dengan cara Filtrasi (Sterilisasi C)
untuk metode sterilisasi akhir
Dihitung tonisitas, jika belum isotonis, maka
perlu penambahan zat pengisotonis yakni NaCl
 Formula yang akan dibuat
b) Formula (Handbook Of Pharmaceutical
a) Formula Standar Manufacturing Formulations : Sterile Product
Vol. 6, 184)
Diazepam injectio (Formularium Nasional Edisi II: 103
– 104)
Komposisi: R/ Diazepam 5g
Tiap ml mengandung: Benzoic Acid 1g
Diazepamum 5mg Alcohol Absolute 100 g
Aqua pro injection hingga 1 ml Propylene glycol 400 g
Catatan: Sodium Benzoate 49 g
1. Air untuk injeksi dapat diganti dengan Benzyl alcohol 15 g
propilenglikol Water for injection ad 1L
2. pH 6,0 – 6,9 Nitrogen gas qs
3. Disterilkan dengan cara sterilisasi A atau C Sodium Hydroxide for pH adjusment qs
Hydrochloride Acid for pH adjusment qs
 Alasan pemilihan formula
c. Formula yang akan dibuat
R/ Diazepam 5 mg/mL
Propylene glykol 40% 1. Propilenglikol digunakan sebagai campuran
Natrium Benzoate 0,5% pelarut dengan tujuan untuk memperbesar
Aqua pro injectione ad 5ml kelarutan dan stabilitas dari diazepam dalam
air. Sebab diazepam praktis tidak larut air,
namun dapat larut pada campuran pelarut
seperti propilenglikol (Stabilitas kimiawi
sediaan farmasi jilid I, 269)
2. Natrium Benzoate 0,5% digunakan sebagai
pengawet antimikroba dalam produk parenteral
(HOPE 6th Ed, 627 – 6288) karena injeksi
dalam vial memiliki dosis ganda. Dimana jika
dalam dosis ganda (multipledose) harus diberi
pengawet.
3. Aqua pro injeksi digunakan sebagai pelarut
dan merupakan cairan jernih bebas pirogen
 d. Perhitungan tonisitas menggunakan penurunan titik lebur
(PTB)
Karena tidak ada nilai Ptb maupun nilai Ekivalensi Diazepam pada tabel larutan isotonik menurut farmakope
Indonesia Edisi IV, maka digunakan bahan lain yang sifat atau khasiatnya sama dengan diazepam yakni
klordiazepoksida Hidroklorida sebagai antiansietas (PIONAS)

Ptb Klordiazepoksida Hidroklorida (b1) = 0,12⁰ % Propylene glycol = 40% (c2)

Ptb Propilen glikol (b2) = 0,25⁰ % Natrium Benzoate = 0,5% (c3)
Ptb Natrium Benzoate (b3) = 0,23⁰
BM Diazepam = 284,75 C (%) =
BM Klordiazepoksia Hidroklorida = 336,22
C (%) =
% Diazepam = 25 mg/5 ml
C(%) = -16,7455
= 0,025 g/5 ml
= 0,5% Kesimpulan : hipertonis, sehingga tidak perlu penambahan NaCl

= = 0,8469 × 0,5% = 0,42%

3. Perhitungan Bahan
a. Penambahan Volume
Untuk volume 5 ml tiap vial diberi berlebihan volume cairan encer yang dianjurkan
menurut Farmakope Indonesia Edisi IV hal 1044 yakni 0,30 ml dan dibuat 3 vial

V = (2 + n) . V’
V = (2 + 3) . (5 ml + 0,30ml)
V = 26,50 ml ~ 30 ml

Keterangan :
n = jumlah sediaan yang dibuat
V’ = volume tiap wadah + syarat penambahan volume sesuai anjuran
b. Penimbangan Bahan
No Nama Bahan Perhitungan Penimbangan
1 Diazepam 25 𝑚𝑔 150 mg = 0,150 gram
5 𝑚𝐿
x 30 mL = 150 mg

2 Propylene glycol 40 12 mL
100
x 30 mL = 12 mL

3 Natrium Benzoate 0,5 𝑔 150 mg

100 𝑚𝐿
x 30 mL = 0,15 gram

4 Aqua pro injectione Ad 30 mL – (0,150 gram + 12 mL + ± 17,70 mL

0,150 gram) = ± 17,70 mL
4. Cara Pembuatan dan Sterilisasi Sediaan yang Dibuat

a. Cara Pembuatan Aqua Pro Injectione

Aquadest dipanaskan
hingga mendidih
Untuk air bebas O2, dilakukan
dengan pemanasan aqua
Setelah air mendidih, destilata selama 30 menit
kemudian dipanaskan terhitung sejak mendidih,
lagi selama 30 menit, kemudian dialiri gas nitrogen.
lalu didinginkan Dan ditambah pemanasan
selama 10 menit (40 menit
totalnya)
b. Cara pembuatan sediaan secara Aseptik
Disiapkan aqua pro injeksi

Sterilkan masing-masing alat dan bahan yang akan digunakan dan dibuat

Ditimbang 150 mg Diazepam, lalu diukur propilen glikol sebanyak 12 mL dan timbang 150 mg Natrium
Benzoate

Larutkan diazepam dengan campuran pelarut propilen glikol hingga larut dalam beaker glass steril, aduk ad
homogen

Tambahkan Natrium Benzoate ke dalam larutan diazepam, kemudian tambahkan API ± 10 mL, aduk ad
homogen

Dilakukan pengecekan pH dengan pH universal. Apabila belum mendekati sampai pH 7,0 bisa ditambahkan
HCl jika terlalu basa atau tambahkan NaOH jika terlalu asam
Lanjutan…
Tambahkan aqua pro injeksi ad 30 mL, aduk ad homogen. Cek pH kembali.

Hasil campuran disaring sehingga didapatkan larutan jernih (Lakukan dalam ruang LAF).

Kemudian dispuit 5,3 mL sekalian difiltrasi dengan membran filter 0,22 µm dengan menggunakan spuit 10
mL.

Dimasukkan dalam tiap vial yang dilapisi dengan alumunium foil. Selanjutnya vial ditutup dengan api
bertekanan tinggi .

Dilakukan evaluasi uji sterilisasi, uji kejerniham, uji pH, uji Kejernihan dan Uji keseragaman volume

Dimasukkan ke dalam kemasan dus, dilengkapi dengan etiket dan brosur

C. Cara Sterilisasi sediaan yang dibuat
Injeksi diazepam disterilkan dengan cara sterilisasi A (Autoklaf) (Fornas Edisi II ; 103-104)

Cara Sterilisasi C
● Penyaringan
Larutan disaring melalui penyaring bakteri
steril, diisikan ke dalam wadah air yang
steril kemudian di tutup kedap menurut
teknik aseptik.
(Farmakope Indonesia Edisi III, 18)
03 Pelaksanaan
1. Penyiapan alat
Sterilisasi Alat
No Alat Jumlah Ukuran Sterilisasi Waktu
(menit)
1. Beaker glass 1 50 ml Autoklaf 121°C 15

2. Gelas ukur 1 50 ml Autoklaf 121℃ 15

3. Erlenmeyer 1 50 ml Autoklaf 121°C 15

4. Batang pengaduk 2 - Autoklaf 121°C 15

5. Pipet tetes 4 - Autoklaf 121℃ 15

6. Botol vial 3 5 ml Autoklaf 121℃ 15

7. Alumunium cap 3 - Autoklaf 121℃ 15

8. Tutup karet vial 3 - Autoklaf 121℃ 15

9. Karet pipet tetes 4 - Autoklaf 121°C 15

10. Plat tetes 1 - Alkohol 70% 30

 Lanjutan ....

11. Kertas saring 1 - Autoklaf 121 ℃ 15

12. Spuit + jarum injeksi 1 10 ml Autoklaf 121 ℃ 15

13. Corong kaca 1 - Autoklaf 121 ℃ 15

14. Spatula logam 1 - Autoklaf 121 ℃ 15

15. pinset 1 - Autoklaf 121 ℃ 15

16. Membran filter 1 0,22µm Autoklaf 121 ℃ 15

17. Kertas pH indikator 1 - Autoklaf 121 ℃ 15

18. Cawan petri 1 - Autoklaf 121 ℃ 15

 04
Cara Evaluasi
Sediaan
1. Uji Sterilitas (Farmakope Indonesia IV; 858 – 859)
Pengujian sterilitas dapat dilakukan menggunakan teknik penyaringan membran
dan inokulasi langsung ke dalam media uji. Gunakan kontrol negatif yang sesuai.

a. Prosedur uji Inokulasi langsung ke dalam media uji cairan

Pindahkan cairan dari wadah uji menggunakan pipet atau jarum suntik steril

Secara aseptik inokulasikan 1 ml sampel dari tiap wadah uji ke dalam tabung media

Campur cairan dengan media tanpa aerosi berlebihan.

Inokulasi dalam media tertentu seperti yang tertera pada prosedur umum, selama tidak kurang dari 14 hari

Amati pertumbuhan pada media secara visual sesering mungkin sekurangnya pada hari ke 3 atau ke 4 atau
ke 5, pada hari ke 7 atau ke 8 dan pada hari terakhir dari masa uji.

Jika zat uji menyebabkan media menjadi keruh sehingga ada atau tidaknya pertumbuhan mikroba tidak
dapat segera ditentukan secara visual
Lanjutan .....
Pindahkan sejumlah media ke dalam tabung baru berisi media yang sama, sekurangnya 1 kali antara hari ke 3 dan ke 7
sejak pengujian dimulai.

Lanjutkan inkubasi media awal dan media baru selama total waktu tidak kurang dari 14 hari sejak inokulasi awal.

Media yang dapat digunakan untuk pengujian inkubasi yakni:

Media cair tioglikoat  digunakan untuk pertumbuhan bakteri anaerob, termasuk juga untuk mendeteksi bakteri
aerob “Soybean – Casein Digesti Medium” sesuai untuk pertumbuhan kapang dan bakteri.
(FI Edisi V; 1359)
Media cair tioglikoat diinkubasi pada suhu 30 ⁰ - 35⁰ untuk sediaan yang mengandung pengawet raksa yang tidak
dapat diuji menggunakan metode penyaringan membran, media cair tioglikoat diinkubasi pada suhu 20 ⁰ - 25 ⁰
sebagai pengganti “Soybean – Casein Digesti Medium”
(FI Edisi V; 1360)
b. Prosedur uji menggunakan penyaringan membran
Jika teknik penyaringan membran digunakan untuk bahan cair yang dapat diuji dengan cara inokulasi
langsung ke dalam media uji, uji tidak kurang dari volume & jumlah seperti yang tertera pada
Pemilihan Spesimen uji dan Masa Inkubasi.
Unit penyaring membran yang sesuai terdiri dari satu perangkat yang dapat memudahkan penanganan
bahan uji secara aseptik dan membran yang telah diproses dapat dipindahkan secara aseptik dan
membran yang telah diproses dapat di pindahkan secara aseptik untuk inokulasi ke dalam media yang
sesuai atau satu perangkat yang dapat ditambahkan media steril ke dalam penyaringnya dan membran
diinkubasi in situ
Media Sterilisasi: (FI ED V; 1360) (FI Edisi IV; 860 – 861)
a. Fluid Thioglycolate Medium (FTM) atau b. Tryptone Soya Broth (Soybean – Casein
Media Cair Tiaglikoat Digesti Medium) (TSB)
 2. Uji Kebocoran
Sediaan vial dimasukkan ke dalam beaker glass yang berisi metilen blue 0,5-1%. Vial diletakkan dalam
beaker glass dalam keadaan terbalik hingga terendam

Dimasukkan dalam autoklaf dan ditunggu hingga suhu naik mencapai 121ºC, lalu diamati volume dalam
vial berkurang atau tidak

Jika isi larutan dalam vial berwarna biru maka vial bocor

Teori dan Praktek Farmasi Industri Jilid III; 1354

3. Uji Kejernihan (Teori dan Praktek Farmasi Industri Jilid III; 1355)
Sediaan diuji secara visual (diterawang)

Diperiksa bahwa wadah telah bersih dari luar, dibawah penerangan cahaya yang baik, terhalang terhadap refleksi ke
dalam matanya, dan berlatar belakang hitam dan putih (dikarenakan sediaan tidak berwarna (jernih))dengan memutar-
putarkan sediaan.

Partikel yang bergerak lebih mudah dilihat, daripada partikel yang diam,tetapi harus berhati-hati untuk mencegah
masuknya gelembung udara yang sulit dibedakan dari partikel-partikel debu.

Untuk melihat partikel-partikel yang berat, mungkin perlu untuk membalik-balik sediaan vial pada tahap pengujian.

Syarat : suatu cairan dinyatakan jernih jika kejernihannya sama dengan air atau pelarut yang digunakan
bila diamati dibawah kondisi sebagai berikut:

Atau jika opalesensinya tidak boleh nyata dari suspensi

padanan I
(FI Ed IV; 998)
 4. Uji pH
Diambil larutan secukupnya dengan pipet steril.

Diteteskan sediaan pada plat tetes .

Dimasukkan kertas indikator pada plat, lalu diamati perubahan warna kertas indikator dan dibandingkan
dengan interval warna pada kemasan indikator

Syarat : pH Injeksi Diazepam (B.P.) 6,2 sampai 7,0

Martindale : The Extra Pharmacopoeia

(28th Edition), halaman 1526
5. Uji Keseragaman Volume (FI Ed IV; 1044)
Diazepam 3 vial dan 3 spuit

Diambil isi tiap wadah dari vial menggunakan spuit, keluarkan gelembung udara dari dalam
jarum.

Dipindahkan dalam spuit tanpa mengosongkan bagian jarum ke dalam gelas ukur yang telah
disterilkan

Hasil volume yang dipindahkan sekurang-kurangnya 40% dari volume isi vial

Syarat : volume tidak kurang dari volume yang tertera pada wadah bila diuji
satu per satu, atau bila wadah volume 1 ml dan 2 ml, tidak kurang dari
jumlah volume wadah yang tertera pada etiket bila isi digabung.
(FI Edisi IV; 1044)
Syarat keseragaman volume menurut FI Edisi III; 19
volume isi netto tiap wadah harus sedikit berlebih dari volume yang ditetapkan.
Kelebihan volume yang dianjurkan tertera dalam daftar di bawah ini:

Bila dalam wadah dosis ganda berisi beberapa dosis volume tertera, lakukan penentuan
seperti di atas dengan sejumlah alat suntik terpisah sejumlah dosis tertera. Volume tiap
alat suntik yang diambil tidak kurang dari dosis yang tertera.
(FI Edisi IV; 1044)
Terimakasih