Definisi Infeksi dan Proses

DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN

Penularan Infeksi dan
Patomekanisme penyakit
infeksi

PJMK Mikrobiologi

DUNIA
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS
 Tujuan Pembelajaran
• Definisi patologi dan penyakit infeksi,
• Definisi vektor dan reservoir,
• Definisi dan penyebab infeksi nosokomial,
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

• Transmisi penyakit di dalam rumah sakit

• Mekanisme patogenesis oleh bakteri dan virus

DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
 Patologi, Etiologi dan patogenesis
• Patologi - Ilmu yang mempelajari penyakit (patos - penderitaan, logos
- ilmu)
• Patologi utamanya akan mempelajari 3 hal:
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

• Penyebab dari penyakit yang disebut etiologi

• Perkembangan suatu penyakit yang disebut patogenesis
• Perubahan struktural dan fungsional tubuh akibat penyakit tersebut

DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
 Infeksi dan Penyakit Infeksi
• Infeksi dan penyakit (disease), secara definisi merupakan hal yang
berbeda.
• Infeksi - Invasi atau kolonisasi bagian tubuh oleh mikroorganisme
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

yang patogenik
• Patogenik - kemampuan sesuatu menyebabkan penyakit
• Penyakit adalah tidak mampunya tubuh menjalankan fungsi normal,
atau berpindahnya tubuh dari kondisi normal menjadi tidak normal.
• Suatu infeksi dapat terjadi tanpa disertai penyakit yang terlihat (tanpa
gejala).

DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
 Hubungan mikroba dengan manusia
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
 Normal Flora
• Normal flora memiliki hubungan yang komensal atau mutualistik
dengan manusia.
• Salah satu peran penting normal flora adalah pencegahan infeksi
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

bakteri patogen,
• berkompetisi dengan mikroorganisme patogen untuk mendapatkan nutrisi
• menghasilkan bakteriosin yang bisa membunuh mikroorganisme patogen
• menempati reseptor yang digunakan untuk adhesi mikroorganisme patogen
(akan dijelaskan lebih lanjut)
• Jumlah sel bakteri 10 kali lipat sel manusia, dengan populasi
terbanyak pada kulit dan sistem pencernaan.

DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
 Mikroorganisme oportunistik
• Perpindahan bakteri normal flora ke bagian lain akan menyebabkan
terjadinya infeksi.
• Contoh, E. coli normalnya tidak berbahaya sewaktu di usus, namun apabila
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

menginfeksi organ di saluran perkemihan akan menyebabkan terjadinya penyakit.

• Mikroorganisme yang biasanya bersifat non-patogenik kecuali dalam
kondisi-kondisi tertentu disebut sebagai mikroorganisme oportunistik.
• Kondisi-kondisi yang menyebabkan terjadinya infeksi mikroorganisme
oportunistik,
• menurunnya sistem imunitas tubuh (yang disebut sebagai kondisi
immunocompromised)
• menghilangnya normal flora tubuh

DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
 Postulat Koch
• Penentuan etiologi dari penyakit infeksi dilakukan dengan mengikuti
postulat Koch.
• Postulat Koch:
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

1. A specific organism can always be found in association with a given

disease
2. The organism can be isolated and grown in pure culture in the laboratory
3. The pure culture will produce the disease when inoculated into a
susceptible animal
4. It is possible to recover the organism in pure culture from the
experimentally infected animal

DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
 Perkecualian Postulat Koch
• Beberapa mikroorganisme penyebab penyakit tertentu tidak dapat
diisolasi dengan metode yang normal, dan baru diketahui setelah
ditemukan metode-metode isolasi dan kultivasi yang berbeda.
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

• Treponema pallidum tidak dapat dikultivasi dan diisolasi secara terpisah

• Mycobacterium leprae harus dikultivasi menggunakan
• Lebih dari satu mikroorganisme dapat menyebabkan penyakit yang
sama (tidak spesifik).
• Nefritis dapat disebabkan oleh berbagai bakteri Gram positif dan negatif
• Satu mikroorganisme dapat menyebabkan lebih dari satu penyakit
• S. aureus dapat menyebabkan intoksikasi, scarlet fever, dan sebagainya.

DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
 Klasifikasi Penyakit Infeksi
• Penyakit infeksi dibagi menjadi communicable dan non-communicable
disease.
• Communicable atau penyakit menular - penyakit dapat berpindah dari
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

satu inang ke inang lain, baik secara langsung atau tidak langsung
• Demam tifes, herpes, influenza, dan sebagainya
• Non-communicable disease atau penyakit tidak menular - tidak dapat
berpindah dari satu inang ke inang lain
• pada beberapa penyakit yang disebabkan oleh gangguan normal flora
(opportunistik)
• pada pathogen yang hanya akan menyebabkan penyakit apabila berhasil masuk
ke tubuh (tetanus)

DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
 Klasifikasi Penyakit Infeksi
• Berdasarkan kejadian:
• Insidensi - jumlah orang dalam suatu populasi yang menderita penyakit pada
suatu periode tertentu (kasus baru)
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

• Prevalensi - jumlah orang dalam suatu populasi yang menderita penyakit pada
suatu periode tertentu tanpa memperhitungkan awal terkena penyakit (semua
kasus)
• Insidensi dan prevalensi dapat digunakan untuk mengetahui seberapa
serius suatu penyakit infeksi telah menjangkiti suatu populasi.

DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
 Klasifikasi Penyakit Infeksi
• Berdasarkan frekuensi:
• Sporadik - hanya terjadi sewaktu-waktu
• Endemik - selalu ada dalam suatu populasi
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

• Epidemik - banyak orang terjangkit dalam waktu yang pendek

• Pandemik - epidemik yang terjadi secara global

DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
 Klasifikasi Penyakit Infeksi
• Berdasarkan durasi atau kegawatan:
• Akut - terjadi secara cepat namun cepat pula menghilangnya
• Kronis - berkembang secara perlahan namun terjadi dalam waktu yang lama
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

• Subakut - berada ditengah akut dan kronis

• Laten - agen penyebab masih di dalam tubuh secara inaktif, namun sewaktu-
waktu dapat menjadi aktif kembali.

DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
 Klasifikasi Penyakit Infeksi
• Berdasarkan derajat penyakit itu mempengaruhi inang:
• Lokal - infeksi terbatas pada daerah kecil pada tubuh (abses)
• Sistemik - mikroorganisme atau produknya akan menyebar melalui saluran
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

getah bening atau melalui darah

• Fokal - mikroorganisme atau produknya akan menyebar melalui saluran getah
bening atau melalui darah namun akan terbatas pada area-area spesifik dari
tubuh
• Sepsis - kondisi inflammasi yang terjadi karena penyebaran bakteri atau
toksinnya dari lokasi infeksi
• Septisemia - kondisi yang timbul karena multiplikasi patogen di darah
• Bakteremia/ toksemia/ viremia - adanya bakteri/ toksin/ virus di darah

DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
 Klasifikasi Penyakit Infeksi
• Berdasarkan resistensi inang:
• Infeksi primer - infeksi akut yang menyebabkan penyakit yang muncul
• Infeksi sekunder - infeksi yang disebabkan oleh mikroorganisme opportunistik
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

pada saat infeksi primer telah melemahkan sistem pertahanan tubuh

• Infeksi subklinis - infeksi yang tidak menyebabkan gejala penyakit yang
terlihat

DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
 Pola penyakit infeksi
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
 Pola penyakit infeksi
• Periode inkubasi - yakni periode yang dimulai dari terjadinya infeksi
hingga munculnya gejala penyakit
• Periode prodromal - periode setelah periode inkubasi yang ditandai
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

dengan gejala-gejala yang lebih ringan

• Periode penyakit (illness) - periode dimana penyakitnya paling berat
dengan gejala-gejala klinis (sign and symptoms) dari penyakit tersebut
muncul
• Periode decline - periode dimana terjadi penurunan gejala klinis
• Periode konvalensens - periode dimana tubuh mulai kembali ke kondisi
sebelum sakit
DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
 Reservoir Penyakit Infeksi
• Agar suatu penyakit dapat terjadi, diperlukan sumber dari
mikroorganisme penyebabnya secara terus menerus yang disebut
reservoir dari infeksi.
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

• Reservoir penyakit dapat berupa makhluk yang hidup atau suatu benda
mati yang dapat memungkinkan suatu patogen untuk tumbuh dan
berkembang.
• Orang yang terkena penyakit infeksi dapat menjadi reservoir dan
menularkan ke orang lain,
• atau, orang yang terkena infeksi tanpa disadari (karena tidak ada
gejala) dapat menularkan ke orang lain (disebut karrier).
DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
 Reservoir Penyakit Infeksi
• Hewan juga dapat menjadi reservoir penyakit infeksi.
• Penyakit yang utamanya terjadi pada hewan namun dapat ditularkan
ke manusia disebut zoonosis (contohnya, rabies).
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

• Transmisi zoonosis ke manusia antara lain dapat berasal dari,

• kontak langsung dengan hewan yang terkena penyakit
• kontak langsung dengan kotoran hewan
• dengan mengkonsumsi hewan yanerinfeksi
• melalui gigitan serangga yang dapat mentransmisikan penyakit

DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
 Transmisi Penyakit Infeksi
• Transmisi dari reservoir infeksi ke inang yang rentan (susceptible):
• Transmisi kontak langsung - person-to-person, disebabkan kontak langsung
mikroorganisme patogen dari reservoir ke inang
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

• Transmisi kontak tidak langsung - transmisi mikroorganisme dari reservoir ke

inang melalui suatu benda mati (benda mati tersebut dinamakan fomite)
• Transmisi droplet - mikroorganisme patogenik disebarkan melalui droplet
mukus
• Transmisi dengan vehicle - transmisi agen patogenik melalui suatu medium
seperti air, makanan dan udara.
• Transmisi dengan vektor - hewan yang membawa patogen dari satu inang ke
inang lainnya

DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
 Transmisi dengan vektor
• Transmisi dengan vektor memiliki dua bentuk,
• Transmisi secara mekanis - transpor pasif dari patogen melalui kaki dari
serangga atau bagian tubuh lain.
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

• Transmisi secara biologis

• proses transmisi dimana mikroorganisme tersebut akan memperbanyak diri dan
berkembang di dalam vektor tersebut, sehingga meningkatkan jumlah patogen yang
memasuki inang yang baru.
• dapat pula berupa perubahan fase kehidupan dari patogen menjadi bentuk yang infektif
sehingga vektor tersebut merupakan bagian dari siklus hidup patogen.

DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
 Infeksi Nosokomial
• Infeksi nosokomial – infeksi yang terjadi pada lebih dari 48 jam setelah MRS,
3 hari setelah keluar dari rumah sakit, atau 30 hari setelah tindakan operasi.
• Infeksi nosokomial terjadi menyebabkan tingkat morbiditas, mortalitas dan
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

beban penyakit yang tinggi.

• Istilah Healtchcare-associated infection (HAI) saat ini digunakan untuk
mencakup infeksi yang terjadi pada fasilitas kesehatan selain rumah sakit
(termasuk, misalnya, puskesmas).
• Infeksi Nosokomial terjadi karena adanya beberapa faktor:
• Adanya mikroorganisme di lingkungan rumah sakit
• Pasien-pasien di rumah sakit biasanya dalam kondisi sistem imun rendah
• Rantai transmisi (Chain of transmission) di dalam rumah sakit

DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
 Mikroorganisme di lingkungan rumah sakit
• 6 bakteri yg paling sering ditemukan di lingkungan rumah sakit disingkat sebagai
ESKAPE:
• Enterococcus sp.
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

• Staphylococcus aureus
• Klebsiella pneumoniae
• Acinetobacter baumannii
• Pseudomonas aeruginosa
• Enterobacter sp.
• Namun, ada juga bakteri-bakteri nosokomial di luar itu (Escherichia coli,
Citrobacter sp.)
• Karena paparan antibioitk, mikroorganisme yang didaptkan di rumah sakit
biasanya bersifat resisten terhadap antibiotik.

DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
 Pasien yang mengalami penurunan sistem imun

• Di rumah sakit, pasien akan memiliki gangguan pada sistem imun.

• Salah satu sistem imun bawaan yang dapat terganggu adalah kulit, karena
misalnya luka bakar atau tindakan invasif yang melukai kulit (penyuntikan).
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

Hal ini berkontribusi terjadinya infeksi nosokomial.

• Gangguan tersebut dapat disebabkan oleh prosedur-prosedur rumah
sakit yang bersifat invasif (nasogastric intubation, penyuntikan obat)
• Pasien juga terkadang mengalami penurunan kerja sel-sel penghasil
antibodi dalam tubuh akibat paparan beberapa jenis obat-obatan
(kortikosteroid).

DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
 Rantai Transmisi Penyakit Infeksi
Nosokomial
• Rute penularan penyakit pada infeksi
nosokomial dapat terjadi melalui:
• Kontak langsung dari staf rumah sakit
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

ke pasien dan dari satu pasien ke pasien

lain
• Kontak tidak langsung melalui fomite
dan sistem ventilasi rumah sakit
• Banyak sekali prosedur rumah sakit
diagnostik atau terapeutik yang
menjadi fomite untuk transmisi
penyakit infeksi, seperti kateter dan
jarum suntik

DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
 Portal of Entry
• Untuk dapat menyebabkan penyakit, pathogen harus dapat
memasuki inang, menempel ke jaringan, menghindari
pertahanan inang, dan merusak jaringan inang.
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

• Patogen dapat memasuki tubuh manusia atau inang lain

melalui beberapa cara, yang disebut “portal of entry” atau port
d’entry.

DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
 Portal of Entry
• Portal entri untuk patogen adalah:
• membran mukosa
• kulit,
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

• deposisi langsung di bawah kulit atau membran (rute parenteral)

• Bahkan setelah mikroorganisme memasuki tubuh, suatu patogen tidak selalu
akan menyebabkan penyakit.
• Terjadinya penyakit tergantung pada beberapa faktor, tidak hanya port
d’entry.
• Banyak patogen memiliki port d’entry yang disukai (yang merupakan
prasyarat untuk dapat menyebabkan penyakit).
• Apabila patogen tersebut memiliki akses ke tubuh melalui portal lain, penyakit
mungkin tidak terjadi.

DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
 Infective Dose 50
• Salah satu indikator virulensi adalah Portal of Entry ID 50
infective dose 50 (ID50) Kulit 10 - 50 Endospora
• ID50 adalah dosis yang diperlukan
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

Inhalasi 10.000 - 20.000

untuk menginfeksi 50% dari hewan endospora
coba dan menimbulkan penyakit. Ingesti 250.000 - 1.000.000
• Mikroorganisme yang dipaparkan endospora
dengan 'rute' berbeda akan memiliki
ID50 yang berbeda pula.
• Misalnya B. anthracis memiliki
infektifitas kulit> per inhalasi> per
ingesti.

DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
 Patogenesis Penyakit Infeksi
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
 Adesi (Penempelan)
• Patogen akan menempel pada sel
epitel melalui interaksi antara
molekul-molekul pada permukaan
sel dengan molekul pada jaringan
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

inang.
• Reseptor pada permukaan patogen
dinamakan adesin (tersusun oleh
glikoprotein atau lipoprotein),
sedangkan reseptor pada inang
tersusun oleh glikoprotein atau
membran lipid kompleks
(sphingolipid).
DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
 Adesi (Penempelan)
• Bagian sel bakteri yang akan
membantu penempelan antara
lain Kapsul dan Fimbriae atau
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

Fili
• Kapsul bersifat lengket, namun
memiliki reseptor spesifik untuk
membantuk penempelan pada sel
inang.
• Fili dan fimbriae akan menempel
pada glikoprotein pada
permukaan sel inang.

DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
 Penetrasi dari sel inang dibantu oleh
adanya kapsul
• Streptococcus pneumoniae,
agen penyebab pneumonia
pneumokokus, meningkatkan
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

virulensi dengan adanya

kapsul polisakarida.
• Strain memiliki kapsul bersifat
virulen, tetapi strain tanpa
kapsul bersifat tidak virulen
karena bakteri tersebut rentan
terhadap fagositosis.

DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
 Patogen terkapsul berhubungan dengan
virulensi
• Streptococcus pneumoniae, agen penyebab pneumonia
pneumokokus
• Klebsiella pneumoniae, agen penyebab pneumonia bakteri
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

• Haemophilus influenzae, penyebab pneumonia dan meningitis

pada anak-anak
• Bacillus anthracis, penyebab anthrax
• Yersinia pestis, agen penyebab wabah.
• Kapsul bukan satu-satunya penyebab virulensi. Banyak bakteri
non-patogenik menghasilkan kapsul, dan virulensi beberapa
patogen tidak terkait dengan keberadaan kapsul.
DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
 M-Protein pada Streptococcus pyogenes
• Pada S. pyogenes, adhesi
diperantarai oleh protein M
(atau M-protein).
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

• M-protein akan membantu

penempelan pada sel-sel
epitel buccal atau tonsillar.
• Ikatan tersebut bekerja
dengan menempel pada
fibronectin, suatu glikoprotein
pada sel epitel oral.

DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
 Ringkasan komponen dinding sel yang
membantu adhesi
• Adhesi/ Ligand dari patogen akan berikatan dengan reseptor
pada sel inang dan/ atau membantu penetrasi
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

Adhesin Pathogen
Glycocalyx Streptococcus mutans
Fimbriae Escherichia coli
M protein Streptococcus pyogenes
Opa protein Neisseria gonorrheae
Wax Mycobacterium tuberculosis
Ujung tajam Treponema pallidum

DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
 Patogenesis Penyakit Infeksi
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
 Kolonisasi dan Invasi
• Untuk menyebabkan gangguan, suatu sel patogen harus mampu
memperbanyak diri atau bereplikasi.
• Pertumbuhan mikroorganisme setelah memasuki atau menempel pada
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

jaringan inang disebut sebagai kolonisasi.

• Tubuh manusia memiliki banyak unsur yang diperlukan mikroorganisme
untuk tumbuh dan berkembang (nutrisi, pH, tekanan osmotik yang cocok).
• Kolonisasi dimulai pada membran mukosa, yang terdiri dari sel epitel dan
mukus (kaya akan glikoprotein). Membran mukosa ini ditemukan pada sel
permukaan sistem urogenital, respirasi dan pencernaan.
• Invasi adalah kemampuan patogen untuk memasuki sel atau jaringan
inang, menyebar dan menyebabkan penyakit.

DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
 Enzim yang membantu penembusan sel
inang
Enzim Fungsi
Koagulase Koagulase darah
Kinase Menghancurkan klot fibrin
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

Hyaluronidase Hidrolisis hyaluronic acid

Collagenase Hidrolisis kolagen
IgA protease Menghancurkan antibodi IgA

DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
 Enzim sebagai Faktor Virulensi
• Proses invasi memerlukan
perusakan dari jaringan sel untuk
membebaskan nutrisi dari dalam
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

sel.
• Untuk menghancurkan jaringan
atau sel, mikroorganisme dapat
menghasilkan enzim-enzim.
• Salah satunya ada hyaluronidase,
yang menghancurkan hyaluronic
acid (komponen dari matriks sel).
• Contoh lain ada kollagenase.
DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
 Enzim sebagai Faktor Virulensi
• Selain itu, mikroorganisme dapat
menggunakan enzim untuk membantu
penyebaran atau menghentikan
fagositosis.
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

• Streptococcus pyogenes menghasilkan

streptokinase yang akan menghancurkan
fibrin dan mengakibatkan bakteri mudah
berinvasi.
• Staphylococcus aureus dapat
menghasilkan koagulase yang
menyebabkan terjadinya pembekuan
darah dan melindungi sel dari
fagositosis.

DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
 Mekanisme Streptokinase
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
 Fibrinogen -Koagulase --> Fibrin Clot
• Fibrinogen, protein plasma
yang diproduksi oleh hati
• Bekuan fibrin melindungi
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

bakteri dari fagositosis

• Coagulase (-) masih virulen

DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
 Enzim yang membantu penembusan sel inang

• Kinase - Menghancurkan bekuan fibrin

• Fibrinolisin (streptokinase), diproduksi oleh Streptococcus pyogenes
• Staphylokinase, diproduksi oleh S. aureus
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

• Isolasi dari enzim ini berhasil digunakan untuk melarutkan gumpalan

darah dalam serangan jantung
• Hyaluronidase - menghidrolisa hyaluronic acid
• Streptokokus
• asam hialuronat, polisakarida yang mengikat antar sel, dalam jaringan ikat
• Terlibat dalam jaringan yang “menghitamkan” luka yang terinfeksi,
membantu mikroba menyebar
• Penggunaan terapeutik dengan obat untuk membantu penyebaran obat
melalui jaringan tubuh

DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
 Invasi menyebabkan pengeriputan membran
sel dan membantu invasi patogen
• Strain Salmonella dan E. coli melakukan kontak dengan selaput
plasma sel inang. Hal ini menyebabkan perubahan dramatis
pada membran pada titik kontak.
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

• Mikroba menghasilkan protein permukaan yang disebut

invasins yang mengatur ulang filamen aktin di dekatnya dari
sitoskeleton.
• S. typhimurium invasins menyebabkan “membran ruffling”:
• penampakan selaput plasma sel inang untuk menyerupai percikan
setetes cairan yang mengenai permukaan padat
• merupakan hasil gangguan dalam sitoskeleton sel inang
• Mikroba mesuk ke dalam keriput dan ditelan oleh sel inang.

DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
 Sitoskeleton
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

(Flores-Mireles et al, 2015)

DARI NUdoi:10.1038/nrmicro3432
UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
 Kerja Invasin
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
 Membrane ruffling
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
 Endocytosis sebagai mekanisme invasi
• Bakteri (atau virus) sering
menggunakan sel inang
sebagai tempat melakukan
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

replikasi secara aman.

• Endositosis dari patogen
dimulai dari ikatan suatu
molekul adhesin.
• Patogen memiliki protein yang
menyerupai ligan endogen dan
menyebabkan sel memulai
proses endositosis.

DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
 Patogenesis Penyakit Infeksi
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
 Mekanisme penghancuran sel Inang
• Menggunakan/ mengambil nutrisi inang
• Siderophore (pembawa yang mengandung besi)
• Kerusakan langsung
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

• Pertumbuhan, pelepasan - ruptur, penyebaran

• Proses reverse-fagositosis
• Menghasilkan enzim dan motilitas
• Produksi racun menghasilkan racun
• Eksotoxin
• Endotoksin
• Plasmid, Lysogeny dan patogenisitas
• Mengkode untuk faktor virulensi

DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
 Siderophore
• Besi diperlukan untuk pertumbuhan kebanyakan
bakteri patogen. Namun, konsentrasi zat besi
bebas dalam tubuh manusia cukup rendah
karena sebagian besar besi terikat erat dengan
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

protein pengangkut zat besi, seperti laktoferin,

transferrin, dan ferritin, serta hemoglobin.
• Untuk mendapatkan zat besi gratis, beberapa
patogen mengeluarkan protein yang disebut
siderophores
• Ketika zat besi dibutuhkan oleh patogen,
siderofor dilepaskan ke medium di mana mereka
mengambil besi dari protein pengangkutan zat
besi dengan mengikat besi lebih erat.

DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
 Bagaimana patogen mendapatkan zat besi?
• Setelah kompleks iron-siderophore terbentuk, kompleks tersebut diambil
oleh reseptor siderophore pada permukaan bakteri. Kemudian zat besi
tersebut dibawa ke bakteri.
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

• Dalam beberapa kasus besi dilepaskan dari kompleks untuk memasuki bakteri;
• dalam kasus lain besi masuk bersama-sama dengan kompleks.
• Sebagai alternatif untuk akuisisi zat besi oleh siderophores, beberapa
patogen memiliki reseptor yang mengikat langsung ke protein
transportasi-besi dan hemoglobin. Kemudian ini dibawa ke bakteri
langsung bersama dengan besi.
• Ada kemungkinan bahwa beberapa bakteri menghasilkan racun ketika
kadar besi rendah. Racun membunuh sel inang, melepaskan zat besi
mereka, yang kemudian tersedia untuk bakteri.

DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
 Kerusakan langsung
• Pada saat patogen menempel pada sel inang, sel patogen dapat
menyebabkan kerusakan langsung karena patogen menggunakan sel
inang untuk nutrisi dan menghasilkan produk limbah.
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

• Pada saat patogen memetabolisme dan berkembang biak dalam sel, sel-
sel biasanya pecah. Banyak virus dan beberapa bakteri intraseluler dan
protozoa yang tumbuh di sel inang dan dilepaskan ketika sel induk pecah.
• Setelah pelepasan mereka, patogen yang pecah sel dapat menyebar ke
jaringan lain bahkan Jumlah yang lebih besar.
• Sumber nutrisi inang untuk menghasilkan limbah
• Patogen bereplikasi di sel inang, pecah keluar dari sel, dan dilepas
setelah dilepaskan.

DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
 Kerusakan langsung
• Beberapa bakteri, seperti E. coli, Shigella, Salmonella, dan Neisseria
gonorrhoeae, dapat menginduksi sel-sel epitel inang untuk menelan
mereka dengan proses yang menyerupai fagositosis.
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

• Patogen ini dapat mengganggu sel pejamu saat berada di dalam sel
tersebut dan kemudian dapat diekstrusi (dipaksa keluar) dari sel
inang dengan proses reverse fagositosis, sehignga dapat memasuki
sel inang lainnya.
• Beberapa bakteri juga dapat menembus sel pejamu dengan
mengeluarkan enzim dan dengan motilitas sel itu sendiri, penetrasi
tersebut dapat merusak sel inang sendiri, namun sebagian besar
kerusakan oleh bakteri dilakukan oleh racun.

DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
 Toksin
Istilah Definisi
Toksin Senyawa atau molekul yang meningkatkan
patogenisitias
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

Fatal, demam, gangguan CVS, diare, syok,

penghambatan sintesis protein, penghancuran sel
darah merah, spasme
Toksingenisitas kemampuan menghasilkan toksin
Toksemia Adanya toksin dlam darah inang
Toksoid Toksin yang telah diinaktivasi yang digunakan
dalam suatu vaksin
Antitoksin Antibodi terhadap toksin spesifik oleh toksoid

DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
 Toksin dan Toksisitas
• Toksisitas adalah kemampuan sel untuk menyebabkan penyakit
dengan menghasilkan suatu senyawa racun atau toksin yang
menghambat fungsi sel inang atau mematikan sel-sel inang secara
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

langsung.
• Berdasarkan sifatnya, toksin dapat dibagi menjadi eksotoksin dan
endotoksin.
• Penamaan toksin dapat dilakukan berdasarkan,
• karakteristik atau targetnya: Neurotoxin, Hepatotoxin, Cytotoxin
• penyakit yang terkait dengan toksin tersebut: toksin difteria, toksin tetanus
• bakteri yang menghasilkan toksin tersebut: toksin botulinum, toksin vibrio

DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
 Nomeklatur Toksin
• (1) berdasarkan karakteristik:
• Neurotoxin, Cardiotoxin, Heptatotoxin, Enterotoxin, Cytotoxin, racun
Erythrogenic
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

• (2) berdasarkan penyakit yang terkait:

• Toksin Difteri, Toksin Tetanus
• (3) berdasarkan bakteri penyebab:
• Toksin botulinum, enterotoxin Vibrio

DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
 Tiga tipe eksotoksin
• AB toksin
• Membran-disrupting toksin
• Superantigen
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

• Kebanyakan dibawa oleh plasmid bakteri atau fage

DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
 A-B Toxin
• Toxin A-B adalah Toxin pertama yang dipelajari secara intensif
dan dinamakan demikian karena mengandung dua komponen
yaitu komponen A dan B, keduanya adalah polipeptida.
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

• Kebanyakan eksotoksin termasuk dalam tipe A-B Toxin.

• Komponen A adalah komponen aktif (enzim), dan komponen B
adalah komponen yang akan mengalami pengikatan dengan sel
inang.

DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
 A-B Toxin
• Pada langkah awal, A-B toxin dilepaskan oleh bakteria.
• Komponen B dari toksin tersebut akan melekat dengan reseptor
pada sel inang.
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

• Membran plasma dari sel inang akan mengalami invaginasi dan

eksotoksin tersebut akan memasuki sel melalui endositosis.
• A-B toksin dan reseptornya akan diselubungi oleh membran sel.
• Komponen A-B akan memisah. Komponen A akan mengubah
fungsi dari sel inang (menghambat protein sintesis).
• Komponen B akan dilepaskan dari sel inang, dan reseptornya
akan dikembalikan ke permukaan sel membran.
DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
 Membran-disrupting eksotoksin
• Melisiskan sel inang dengan cara:
• Membuat saluran protein dalam membran plasma
• mis., Leukocidins, hemolysins , S. aureus
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

• Mengganggu bilayer fosfolipid,

• Clostridium perifringens (C. perfringens)
• Virulen dengan membunuh sel inang
• Phagocytes,
• Virulen dengan membantu melarikan diri dari
• phagosomes

DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
 Membrane disrupting eksotoksin
• Leukocidin,
• Bertindak dengan membentuk kanal protein
• membunuh leukosit fagosit (WBC),
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

• bertindak pada makrofag, fagosit jaringan

• Sebagian besar diproduksi oleh stafilokokus, streptokokus, dan
pneumokokus
• Hemolysin menghancurkan eritrosit (RBC)
• Bertindak dengan membentuk kanal protein
• staphylococcal, streptococci

DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
 Superantigen
• Superantigens
• Menyebabkan respons imun yang intens karena pelepasan sitokin dari
sel inang
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

• Superantigen menstimulasi proliferasi sel T non-spesifik

• Sel T melepaskan banyak sitokin
• Sitokin memasuki aliran darah
• Merangsang atau menghambat fungsi sel normal (demam, mual,
muntah diare, syok, kematian dll.)
• Toksin staphylococcal menyebabkan keracunan makanan dan toxic
shock syndrome

DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
 Pyrogenik respons disebabkan oleh
endotoksin
• Ketika bakteri gram negatif dicerna oleh fagosit dan terdegradasi
dalam vakuola, LPSs dari dinding sel bakteri dilepaskan.
• Endotoksin ini menyebabkan makrofag menghasilkan sitokin
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

yang disebut interleukin-1 (IL-1), yang sebelumnya disebut

pirogen endogen, yang dibawa melalui darah ke hipotalamus,
pusat kendali suhu di otak.
• IL-1 menginduksi hipotalamus untuk melepaskan lipid yang
disebut prostaglandin, yang mengatur ulang termostat di
hipotalamus pada suhu yang lebih tinggi.
• Hasilnya adalah demam.

DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
 Endotoksin
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
 Septik syok akibat endotoksin Gram negatif
• Syok mengacu pada penurunan tekanan darah yang mengancam jiwa. Syok yang
disebabkan oleh bakteri disebut syok septik.
• Bakteri Gram-negatif menyebabkan syok endotoksik.
• Seperti demam, syok yang dihasilkan oleh endotoksin berhubungan dengan sekresi sitokin oleh
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

makrofag.
• Phagocytosis bakteri gram negatif menyebabkan fagosit mensekresikan polipeptida
yang disebut tumor necrosis factor (TNF), atau cachectin.
• TNF mengikat banyak jaringan dalam tubuh dan mengubah metabolisme sel tersebut
• Salah satu efek TNF adalah kerusakan kapiler darah; sehingga permeabilitas kapiler
meningkat, dan sejumlah besar cairan hilang.
• Hasilnya adalah penurunan tekanan darah yang menyebabkan syok.
• Tekanan darah rendah memiliki efek serius pada ginjal, paru-paru, dan saluran
gastrointestinal.

DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
 Peran plasmid dalam patogenisitias
• Toksin dikode oleh gen pada plasmid
• Tetanospasmin, enterotoksin tahan panas, enterotoksin staphylococcal
• Adhesin, koagulase oleh Staphylococcus aureus
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

• Plasmid juga membawa gen untuk resistensi antibiotik, racun,

kapsul dan fimbriae

DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
 Virulence Factor
• Faktor-faktor virulensi dapat dikode
secara kromosomal atau secara
ekstra kromosomal (plasmid).
WWW.FK.UNISMA.AC.ID

• Beberapa faktor virulensi yang

ditemukan pada Salmonella
terkumpul dalam satu cluster gen
yang disebut pathogenicity island.
• Termasuk didalamnya adalah SPI1
yang mengkode gen untuk
meningkatkan virulensi, seperti
untuk adesi dan sekresi toksin.

DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG
DARI NU UNTUK INDONESIA & PERADABAN DUNIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM
MALANG