UNIVERSITAS PEMBANGUNAN NASIONAL VETERAN

JAKARTA

JOURNAL READING
Respiratory Effects of Opioids in Perioperative Medicine
Disusun untuk Memenuhi Syarat mengikuti Ujian Kepaniteraan Klinik di Bagian
Anestesi
Rumah Sakit Umum Pusat Persahabatan Jakarta

Diajukan Kepada:
Pembimbing: dr. Thariq Emyl T. H., SpAn
Disusun Oleh:
Chintya Ayu Champaka

Kepaniteraan Klinik Departemen Anestesi

FAKULTAS KEDOKTERAN UPN VETERAN JAKARTA

Rumah Sakit Umum Pusat Persahabatan Jakarta

PERIODE 25 Mei 28 Juni 2015

LEMBAR PENGESAHAN KOORDINATOR KEPANITERAAN

ANESTESI
Journal reading dengan judul:
Respiratory Effects of Opioids in Perioperative Medicine

Diajukan untuk Memenuhi Syarat mengikuti Ujian Kepaniteraan Klinik di

Departemen Anestesi
Rumah Sakit Umum Pusat Persahabatan Jakarta

Disusun Oleh:
Chintya Ayu Champaka

Telah disetujui oleh Pembimbing:

Tanggal:
Pembimbing

dr. Thariq Emyl T. H., SpAn

Mengesahkan:
Koordinator Kepaniteraan Anestesi

dr. Ernita Akmal, SpAn

NIP. 197710022010122001
Pengaruh Opioid Terhadap Pernapasan di dalam Kedokteran Perioperatif

Chieh Yang Koo dan Mathias Eikermann*

Critical Care Division, Mass General Hospital, Boston, MA, USA
Abstrak: Opioid banyak digunakan untuk mengobati nyeri akut dan kronis serta
gangguan pernapasan. Ada variabilitas yang besar pada efek samping yang
disebabkan oleh opioid karena faktor biologis individu, pasien komorbiditas dan
interaksi obat. Generasi irama pernafasan normal menurun terutama melalui efek
penghambatan dalam kompleks pra-Btzinger. Pusat chemosensitivity ke hiperkapnia
dan hipoksia ditumpulkan oleh opioid pada tingkat inti retrotrapezoid, nukleus raphe
medular dan nukleus tractus solitarius. Opioid juga menurunkan dorongan pusat ke
kedua otot pompa pernapasan dan otot dilator saluran napas bagian atas. Depresi
pernafasanyang disebabkan opioid dapat dibalik dengan menggunakan nalokson, dan
data terakhir menunjukkan bahwa 5-HT4 (a) agonis dan ampakines efektif untuk
membalikkan beberapa efek depresan pernapasan yang disebabkan oleh opioid.
Depresi pernapasan yang merupakan efek samping yang berpotensi fatal dalam
pengaturan perioperatif akut membutuhkan pengawasan yang efektif dari fungsi
pernafasan pada semua pasien yang menerima terapi opioid. Setiap lembaga perlu
mengembangkan struktur organisasi yang optimal secara lokal untuk menentukan
metode yang tepat untuk menghindari kesalahan pengobatan, titrasi opioid untuk
menargetkan efek, dan pemantauan efek samping pernapasan.
Kata kunci: Opioid, perioperatif, efek pernapasan, saluran napas bagian atas, patensi
jalur napas, keselamatan, morfin.

PENDAHULUAN

Setiap tahun terdapat 350.000 dan 750.000 kasus gagal jantung di rumah
sakit (IHCA) di Amerika Serikat. 80% dari pasien yang menderita IHCA tidak
bertahan lama sampai tibanya waktu mereka bisa keluar dari rumah sakit dan cedera
otak anoxic permanen tidak jarang di antara pasien yang bisa bertahan hidup. Opioid
banyak digunakan di unit perawatan intensif (ICU) untuk mengobati rasa sakit dan
gangguan pernapasan. Himpunan Pengobatan Perawatan Kritis (Society of Critical
Care Medicine) menganjurkan penggunaan morfin sebagai obat pilihan untuk
menghilangkan nyeri pada pasien dengan ventilasi mekanik. Sebuah tinjauan
sistematis pada 43 studi yang menganalisis penggunaan opioid pada pasien di unit
perawatan intensif menyimpulkan bahwa rata-rata dosis morfin adalah 0,7
mg/kg/hari atau sekitar 49 mg/hari pada pasien yang memiliki berat badan 70 kg.
Namun, opioid diketahui menyebabkan depresi pernafasan dan selanjutnya terkena
gagal jantung. 24.157 pasien pasca operasi di unit perawatan pasca-anestesi terbukti
memiliki risiko sebesar 1,3% adanya pernapasan kritis. Opioid sebelum pengobatan
lebih lanjut dapat meningkatkan 1,8 kali risiko tersebut.
Opioid juga sering diberikan di luar ICU seperti di dalam unit gawat darurat
dan bangsal bedah umum. Di UGD, sebuah penelitian menunjukkan bahwa fentanyl
yang umum diberikan sebelum reduksi fraktur atau sendi. 1% pasien yang menerima
fentanyl di unit gawat darurat telah melaporkan efek samping termasuk depresi
pernapasan dan hipotensi. Namun, penting untuk dicatat bahwa sering ada
variabilitas yang besar di definisi depresi pernapasan yang digunakan dalam berbagai
penelitian. Definisi ini dapat mencakup penggunaan nalokson, hipoventilasi seperti
yang ditunjukkan oleh adanya penurunan tingkat pernapasan, hiperkarbia atau
desaturasi oksigen. Ulasan A melaporkan kejadian mulai dari 0,3% sampai 17%
depresi pernafasan disebabkan oleh opioid ketika definisi tersebut dipertimbangkan.

Dua ulasan luas melihat 14.000 dan 11.000 pasien yang menerima opioid pasca
operasi melalui berbagai rute administrasi di bangsal bedah melaporkan depresi
pernafasan masing-masing pada kejadian 0,09% dan 0,2%. Namun, sebagian besar
administrasi opioid dalam bangsal bedah adalah melalui pasien yang dikendalikan
analgesia (PCA). Sebuah rezim standar akan mencakup 1 mg bolus dosis yang
diikuti 5 sampai 10 menit periode lockout melalui perangkat PCA. Rezim ini telah
berulang kali menunjukkan insiden rendah depresi pernafasan yang berkisar dari
0,2% menjadi 0,5%. Meskipun kejadian depresi pernapasan yang disebabkan opioid
relatif rendah, efek samping tersebut dapat terjadi dalam berbagai pengaturan klinis
dan sering mengancam jiwa pasien.
Kejadian fatal dari depresi pernafasan yang disebabkan oleh opioid cukup
diakui dengan baik. Peristiwa paling fatal biasanya terjadi dalam konteks
pemantauan memadai dari fungsi pernafasan. Banyak kasus kematian telah
dilaporkan pada pasien dengan pembesaran amandel atau tumor saluran napas bagian
atas setelah pemberian morfin di rumah yang dilakukan oleh pasien sendiri. Anakanak yang dipulangkan ke rumah dengan kodein untuk menghilangkan rasa sakit
pasca adenotonsilektomi telah meninggal akibat depresi pernafasan. Anak-anak ini
ditemukan memiliki mutasi pada enzim CYP2D6 yang menyebabkan metabolisme
codeine sangat cepat. Depresi pernafasan hamper fatal juga telah dilaporkan terjadi
pada orang dewasa. Efek samping yang secara klinis signifikan, tetapi kurang
menarik terjadi pada pasien perioperatif di rumah sakit.
Sepuluh dari enam belas pasien yang menerima infus morfin pasca operasi
dilaporkan mengembangkan total 456 desaturasi oksigen (SaO2 <80%) selama 16
jam periode pengamatan. Desaturasi ini biasanya terjadi saat pasien sedang tidur.

Contoh-contoh dari depresi pernafasan yang disebabkan opioid menyorot fakta

bahwa meskipun dokter sangat menyadari potensi bahaya, masih banyak kejadian
dilaporkan di mana pasien berada pada risiko untuk mengembangkan depresi
pernapasan yang disebabkan opioid. Oleh karena itu, meluasnya penggunaan opioid
dalam praktek klinis menekankan pentingnya kewaspadaan dalam mendeteksi hasil
yang merugikan bahkan berpotensi fatal seperti depresi pernapasan sekunder akibat
pemberian opioid.

VARIABILITAS EFEK SAMPING YANG DISEBABKAN OLEH OPIOID

Reseptor opioid telah ditandai dengan baik melalui studi yang cukup panjang.
Reseptor ini adalah kelas tujuh transmembran yang meliputi reseptor yang ditambah
G-protein. Reseptor opioid secara klasik telah dibagi menjadi tiga subtipe utama -,
- dan -reseptor opioid dan penelitian terbaru telah mengidentifikasi reseptor
nociceptin keempat. Ada juga bukti yang menunjukkan bahwa opioid memiliki efek
pada reseptor lain seperti reseptor acetylcholine. Fentanyl telah ditunjukkan untuk
melemahkan efek asetilkolin melalui efek penghambatan pada aktivasi reseptor
muscarinic untuk menyebabkan vasorelaxation.
Efek dari opioid bervariasi antara pasien secara individu karena berbagai
faktor. Pemahaman variasi pada tingkat efek samping yang diamati secara klinis
pada pasien penting untuk diperhatikan. Hal ini untuk meminimalkan potensi risiko
mereka. Faktor-faktor ini secara luas dapat diklasifikasikan ke dalam faktor biologis,
komorbiditas dan interaksi obat bersamaan dengan obat penenang atau hipnotik.

Faktor-Faktor Biologis

Faktor-faktor ini meliputi faktor biologis intrinsik dari individu yang tidak
bisa diubah seperti usia, jenis kelamin, etnis dan faktor genetik lainnya. Pasien yang
lebih tua telah dilaporkan memiliki tingkat yang lebih rendah dari pembersihan
morfin, kodein, fentanil dan oxymorphone. Kaum perempuan juga dilaporkan
memiliki konsentrasi oksikodon yang lebih tinggi hingga mencapai 25%
dibandingkan dengan laki-laki. Efek dari opioid bervariasi antara jenis kelamin
karena steroid seks mungkin menimbulkan pengaruh atas chemoreflex perifer. Batas
ambang apneu dipengaruhi oleh morfin pada pria tapi tidak pada wanita, sementara
morfin mengurangi sensitivitas hipoksia pada wanita tapi tidak pada pria.
Sebuah variasi pada metabolisme dan pembersihan opioid telah dilaporkan di
berbagai kelompok etnis. Adanya tingkat pembersian yang lebih tinggi dan
konsentrasi lebih rendah dari morfin pada pasien Cina baik setelah pemberian morfin
atau kodein. Varian alel dari gen yang berubah menjadi bentuk kode untuk sitokrom
P450 enzim CYP2D6 mengarah ke tingkat metabolisme opioid yang telah diubah. 710% dari populasi Kaukasia memiliki alel CYP2D6 yang tidak fungsional dan oleh
karena itu metabolismenya sangat buruk. Sebaliknya, 1-7% dari Kaukasia dan lebih
besar dari 25% populasi Ethiopia memiliki duplikasi gen dan metabolisme opioid
pada level yang sangat meningkat. Pasien dengan peningkatan metabolisme opioid
memiliki risiko depresi pernafasan yang lebih besar daripada metabolisme yang
buruk.

Pasien Komorbiditas

Gangguan hepatorenal adalah komorbiditas yang paling umum yang terkait

dengan metabolisme opioid yang telah diubah dan ekskresi. Mayoritas obat opioid
dikenakan metabolisme lintas pertama di hati sebelum memasuki sirkulasi sistemik.
Oksidasi, hidrolisis dan glucuronidation opioid sebagian besar terjadi di hati.
Peningkatan kadar puncak dan konsentrasi plasma morfin, oxycodone dan metabolit
aktif masing-masing telah dilaporkan pada pasien dengan penyakit hati. Hal ini juga
telah dikaitkan dengan adanya peningkatan risiko efek samping.
Kebanyakan opioid dibuang melalui urin. Pembersihan ginjal dari morfin,
oxycodone dan kodein metabolit juga berkurang secara dramatis pada pasien dengan
penyakit ginjal. Akumulasi metabolit glukuronat berikutnya telah dilaporkan
menyebabkan depresi pernapasan, dan harus dihindari pada pasien yang memerlukan
dialisis. Hal ini penting mengingat tingginya prevalensi pasien dialisis atau gagal
ginjal di lingkungan ICU yang mana membutuhkan obat penghilang rasa sakit atau
obat penenang. Ada laporan kasus akumulasi oxycodone dan akumulasi morfin-6glukuronida baik dari pemberian morfin atau kodein yang menyebabkan depresi
pernafasan atau gagal jantung pada pasien dengan gagal ginjal atau membutuhkan
dialisis. Oksikodon juga telah dilaporkan memiliki efek toksisitas sistem saraf pusat
pada pasien gagal ginjal.
Namun, tidak semua opioid dipengaruhi oleh gangguan hepatorenal.
Farmakokinetik opioid yang biasa digunakan seperti fentanil dan metadon telah
dilaporkan minimal dipengaruhi oleh penyakit ginjal atau hati.
Hipotermia telah terbukti meningkatkan konsentrasi fentanil plasma. Hal ini
secara klinis signifikan karena hipotermia terapeutik umumnya digunakan untuk
meningkatkan hasil setelah serangan jantung dan cedera otak traumatik atau iskemik.

Sebelumnya, sudah ada anggapan bahwa hipotermia dapat memperburuk overdosis

fentanyl selama pemberian jangka panjang yang berkelanjutan di lingkungan ICU,
yang mana menghasilkan lebih banyak efek samping yang disebabkan opioid dan
mengakibatkan pasien untuk tinggal lebih lama di ICU. Apnea tidurjuga sangat
dipengaruhi oleh pemberian opioid dan akan dibahas di bagian berikutnya.

Interaksi Obat

Banyak obat penenang yang biasa digunakan memberikan potensi adanya

depresi pernafasan yang disebabkan opioid. Propofol, bila digunakan dalam
kaitannya

dengan

remifentanil

selama

induksi

anestesi,

telah

dibuktikan

menunjukkan adanya hubungan sinergis tergantung dosis, yang mana menyebabkan

depresi pernafasan aditif. Hubungan aditif serupa diamati antara alfentanil dan
sevoflurane selama anestesi. Fentanyl juga meningkatkan tekanan perut dan
penurunan volume paru ekspirasi akhir pada pasien yang dibius dengan sevoflurane.
Hasil interaksi antara opioid dan anestesi atau obat penenang lebih lanjut dapat
memperburuk

depresi

pernafasan

selama

fase

pemulihan

pasca-operasi.

Dexmedetomidine dikenal sebagai obat penenang dan obat anestesi karena

kurangnya depresi pernafasan yang dirasakan oleh pasien. Namun, telah ada laporan
kasus dexmedetomidine yang dapat memperburuk depresi pernafasan ketika
diberikan bersamaan dengan opioid. Pecandu narkoba yang umumnya ditempatkan
pada buprenorfin untuk terapi substitusi untuk kecanduan heroin sesekali
menyalahgunakan benzodiazepin yang diberikan secara bersamaan. Penggunaan
buprenorfin dan midazolam secara bersamaan juga dapat menyebabkan depresi
pernapasan tambahan.

PENGENDALIAN PERNAFASAN
Tujuan dari pernapasan adalah untuk mempertahankan oksigenasi dan
membuang kelebihan karbon dioksida. Irama pernapasan dihasilkan oleh batang
otak, dan mendorong kedua pompa pernapasan dan otot aksesori seperti otot dilator
saluran napas bagian atas melalui neuron motorik spinalis dan tengkorak. (Gbr. 1).
Pernafasan dimodulasi oleh umpan balik dari kemoreseptor pusat dan perifer dan
juga didorong dengan cara umpan-maju oleh area otak depan pengingat aktif.

Generasi irama pernafasan

Siklus pernapasan terdiri dari tiga tahap: inspirasi, pasca-inspirasi atau

ekspirasi pasif, dan ekspirasi aktif atau akhir. Irama pernapasan yang mendorong
fase ini diyakini dihasilkan di pra-Btzinger kompleks (Gambar. 2). Pra-Btzinger
kompleks terletak di medula ventrolateral yang mana terdiri dari neuron dengan sifat
rhythmogenic yang memainkan peran utama selama inspirasi. Neuron ini bergantung
pada mekanisme dependen arus sodium yang persisten dan intrinsik (INaP). Sebuah
subtipe neuron rhythmogenic yang bergantung pada baik kalsium atau non-spesifik
yang diaktifkan kalsium dan arus tegangan kation independen (ICAN)yang mungkin
juga ada. Semua pra-Btzinger neuron memiliki INaP dan ICAN intrinsik yang
berkontribusi pada generasi input sinaptik terkait inspirasi. Apa yang diperdebatkan
adalah jika neuron alat pacu jantung ini bertanggung jawab untuk generasi irama
pernapasan atau ketika mereka adalah bagian dari kelompok alat pacu jantung
kolektif. Telah diungkapkan sebelumnya bahwa ada interkoneksi rangsang antara
pra-Btzinger neuron yang memulai umpan balik positif melalui eksitasi berulang.

INaP dan ICAN lebih lanjut mengaktifkan neuron alat pacu jantung untuk memperkuat
dorongan keseluruhan inspirasi.
Ada bukti baru yang mendukung situs sekunder dalam medulla yang dapat
berkontribusi terhadap irama pernapasan dalam keadaan tertentu. Sekelompok
terpisah neuron ekspirasi aktif rhythmogenic telah diisolasi di dalam sekitar inti
retrotrapezoid (RTN) dan area kelompok pernapasan parafacial (pFRG) - (RTN /
pFRG). Neuron ini berinteraksi dengan kompleks pra-Btzinger sebagai sistem
osilasi yang digabungkan untuk mengatur ritme pernapasan (Gbr. 2). Neuron RTN
menanggapi CO2 pusat (penurunan pH) dan memberikan dorongan rangsang ke praBtzinger kompleks. Studi ekstensif telah menunjukkan bahwa - reseptor dan opioid juga hadir di area pernapasan pons dan medula.
Pra-Btzinger kompleks sekarang diyakini sebagai situs penting dari aksi
opioid di depresi pernapasan yang dibuktikan oleh sebuah studi yang baru-baru ini
diterbitkan (Gbr. 2). Terdapat neuron inspirasi, ekspirasi dan non-pernapasan dalam
pra-Btzinger kompleks, dengan sub-populasi neuron yang menyampaikan reseptor
neurokinin-1. (NK1R) Sebagian besar neuron pra-Btzinger yang menyampaikan
NK1R aktif selama inspirasi, dan secara khas dihambat oleh opioid. Neuron yang
menyampaikan NK1R dalam pra-Btzinger kompleks adalah situs penting dalam
memediasi depresi pernafasan yang disebabkan opioid. Pemberian opioid ke area
pra-Btzinger yang menyampaikan NK1R menyebabkan penghambatan NK1R dan
mengakibatkan serangan irama pernapasan, dihapuskan aktivitas otot dan apnea yang
fatal kecuali bila dibalik dengan nalokson. Area lain yang berbeda dalam medula
yang diinervasi oleh neuron pra-Btzinger juga diidentifikasi sangat dikaitkan
dengan penekanan aktivitas otot lidah yang disebabkan opioid. Hal ini merupakan
tambahan efek penghambatan opioid pada motor neuron hypoglossal yang akan

dibahas selanjutnya, yang mana menghasilkan penyumbatan jalan napas bagian atas
yang dapat berpotensi fatal.
Ada mekanisme umpan balik sekunder modulatory lain yang mempengaruhi
respirasi. Breuer-Hering refleks (BHR) mengakhiri inspirasi sebagai akibat dari
tindakan faktor peregangan paru, dan sebagian besar mengendalikan fase transisi
inspirasi ekspirasi. BHR mencegah paru-paru dari penggembungan lebih, dan
kurangnya BHR ditunjukkan memperpanjang durasi inspirasi, menurunkan frekuensi
pernapasan dan meningkatkan volume tidal. Kedua, inti Klliker-Fuse (KF) dan
parabrachial kompleks di dorsolateral dan ventrolateral pons dapat melakukan
kontrol minor atas fase transisi pernapasan selama pernapasan normal. Lalley
menunjukkan bahwa agonis -opioid pada inti KF dan parabrachial kompleks
mengakibatkan pola pernapasan yang tidak teratur.
-opioid agonis telah terbukti sejauh ini mengurangi frekuensi pernapasan
dan mengubah irama normal pernapasan. Dalam studinya, Pattinson menunjukkan
efek remifentanil di berbagai area kortikal di otak melalui pencitraan resonansi
magnetik fungsional.

Kemoreseptor
(O2, CO2, pH)

Baroreseptor

Reflex Paru
Mengembang

Otot Pompa
Pernafasan

Sirkuit
Pernafasan
Pusat
Otot dilator saluran
nafas atas

Area
Korteks

Gambar. (1). Gambaran singkat tentang mekanisme yang terlibat dalam kontrol
respirasi.

Otot Pompa
Pernafasan
Otot Interkostal

Saraf
Spinal dan
cranial

Otot Dilator Saluran

Nafas Atas
Otot konstriktor Faring

Otot abdominal

Otot laring

Otot Aksesori

Otot genioglossus

Gambar. (2). Skema diagram sirkuit pernafasan. (panah biru: rangsang, garis merah:
penghambatan)

Meskipun

tidak

ditampilkan,

RTN/pFRG

(inti

retrotrapezoid/kelompok pernapasan parafacial) dan pons keduanya mempengaruhi

bernapas melalui proyeksi langsung yang kuat ke pra-Btzinger kompleks.
Rhythmogenesis dimulai dalam sel pra-Btzinger mengorbankan jaringan neuron
rangsang yang saling berhubungan dengan alat pacu jantung INaP dan ICAN yang
memperkuat dorongan sinaptik yang terlalu terangsang untuk berbagai motoneuron
(MN). Bergantung pada fase siklus pernapasan, dorongan sinaptik terangsang atau
penghambatan dari motoneuron diteruskan ke otot-otot pompa pernapasan dan otototot dilator saluran napas bagian atas melalui frenikus, vagus atau hipoglosal saraf.

Remifentanil menyebabkan penurunan aktivitas di insula bilateral dan

operkulum, yang mana dianggap menyebabkan penurunan kesadaran respirasi
melalui peredaman dari respon terhadap hiperkapnia. Dengan demikian, selain asal
batang otak generasi ritme pernafasan yang sangat sensitif terhadap efek dari opioid,
daerah korteks tertentu yang tampaknya memiliki peran dalam modulasi respirasi
ternyata sama sensitif terhadap opioid.
Pada akhirnya, opioid dapat langsung menekan pernapasan dengan
menghambat pusat rangsangan batang otak. Misalnya, opioid menghambat
asetilkolin yang dilepaskan dalam pembentukan pontine reticular medial, dan
selanjutnya memberikan kontribusi untuk sadar dengan mengikat reseptor opioid di
periaqueductal gray, medula dan sumsum tulang belakang untuk mengurangi
penularan nosiseptif. Kondisi seperti tidur ini disebabkan oleh opioid yang lebih
lanjut mempengaruhi respirasi seperti yang akan dibahas selanjutnya dalam
hubungannya dengan apnea tidur obstruktif.
Depresi pernafasan yang disebabkan opioid oleh karena itu sebagian besar
merupakan akibat dari efek opioid pada neuron pra-Btzinger yang menyampaikan
NK1R, meskipun efek opioid di berbagai kompleks saraf pusat lainnya mungkin
memiliki efek tambahan.
Input Periferal dan Pusat

Ada banyak faktor yang bertindak sebagai perantara respirasi. Tingkat CO2
dan O2, pH, tekanan darah dan refleks intrinsik lainnya semua dapat mempengaruhi
respirasi yang sesuai (Gbr. 3). Setiap perubahan dalam faktor-faktor ini terdeteksi
oleh kemoreseptor, baroreseptor dan refleks peregangan paru-paru.

Kemoreseptor membentuk sebagian dari input yang mempengaruhi

perjalanan pernapasan. Kemoreseptor keduanya terletak di dalam sistem saraf pusat
dan secara periferal di dalam tubuh karotid (Gbr. 3). Kemoreseptor periferal sebagian
besar mendeteksi perubahan kadar O2 meskipun mereka juga sensitif terhadap
tingkat CO2. Mereka menyampaikan informasi mengenai tekanan parsial O2 (PO2) ke
inti tractus solitarius (NTS) melalui cabang sinus karotis saraf glossopharingeus. Ada
juga daerah utama di otak yang sangat sensitif terhadap tingkat pH dan PCO2 yang
mana adalah kemoreseptor pusat. Lokasi yang tepat dari kemoreseptor ini masih bisa
diperdebatkan tetapi saat ini sebagian besar dianggap terletak di batang otak
termasuk inti retrotrapezoid (RTN), medula raphe nucleus, inti tractus solitarius dan
locus coeruleus.
RTN telah diusulkan untuk menjadi situs utama chemoreception pusat. Yang
mana terdiri dari neuron glutamatergic kemosensitif yang merespon perubahan
tekanan parsial CO2 (PCO2) dengan meningkatkan pernafasan tonik ke pra-Btzinger
kompleks. Inti raphe memiliki serotonergik (5-HT) neuron yang tampak sensitif
terhadap perubahan terutama pH intraseluler daripada PCO2. Inti ini menanggapi
peningkatan pH intraseluler dengan melepaskan neurotransmitter seperti 5-HT,
substansi P dan thyrotropin yang melepas hormon, yang menyebabkan perubahan
rangsang dalam jaringan pernapasan untuk meningkatkan ventilasi. Hasil dari
berbagai penelitian juga menunjukkan bahwa situs kemoreseptor pusat yang berbeda
memiliki berbagai tingkat kepekaan terhadap perubahan tingkat PCO2 selama terjaga
dan berbagai tahap tidur.
Input sensorik dari mechanoreceptors paru dan saluran napas dalam saluran
pernapasan juga mempengaruhi respirasi (Gambar. 3). Refleks peregangan paru
berjalan dalam saraf vagus untuk menginervasi NTS, pra-Btzinger kompleks untuk

Pusat
Korteks
Tekanan
Darah
Sinus
karoti
d
Badan
Karotid

mengubah generasi ritme, dan motoneurons dalam kolom pernapasan ventral untuk
mengubah pola pernapasan.
Volume paru

Dorongan
Pernafasan

Reseptor Paru
Mengembang

Ventila
si

Gambar. (3) Diagram yang menggambarkan berbagai input aferen dari daerah
kortikal, kemoreseptor perifer, baroreseptor dan reseptor peregangan paru, serta
kemoreseptor pusat pada dorongan pernapasan dan ventilasi. Mekanisme depresi
pernapasan yang disebabkan opioid ditandai dengan warna merah.
Perlahan-lahan reseptor peregangan paru yang beradaptasi bertanggung
jawab atas Breuer-Hering refleks, yang

mana mengakhiri inspirasi dan

memperpanjang ekspirasi sebagai respon pelindung volume paru-paru yang

meningkat. Reseptor iritan yang cepat beradaptasi sensitif terhadap rangsangan kimia
termasuk CO2, yang mana stimulasinya menghasilkan pernapasan yang dangkal
cepat.

Ada juga anggapan bahwa input baroreseptor dapat mengerahkan pengaruh

halus pada respirasi, meskipun dampaknya pada regulasi tekanan darah lebih diakui.
Baroreseptor terletak di lengkungan aorta dan karotis sinus, dan menanggapi tekanan
darah tinggi dengan adanya peningkatan serangan sinaptik. Aktivasi baroreseptor
telah terbukti secara konsisten menekan respirasi melalui jalur yang tidak jelas
dengan memperpanjang durasi ekspirasi, meskipun dampaknya pada durasi inspirasi
lebih samar-samar. Kekuatan input baroreseptor pada respirasi tergantung pada usia,
kebugaran fisik dan tingkat gairah.
Kemoreseptor sangat penting karena dorongan pernapasan sebagian besar
didorong oleh hiperkapnia. Respon ventilator untuk hipoksia diperkirakan hanya
menjadi refleks cadangan yang penting. Ventilasi dilemahkan dengan menanggapi
perubahan pada tingkat karbon dioksida dalam darah, yang dirasakan oleh
kemoreseptor untuk menjaga pernapasan eupnoeic. Kenaikan 1 mmHg di PCO2
meningkatkan ventilasi sekitar 20% sampai 30%. Tanggapan abnormal pada ventilasi
untuk hiperkapnia dan hipoksia telah dilaporkan pada pasien terapi metadon jangka
panjang yang menyebabkan apnea tidur pusat. Penurunan chemosensitivity pusat
menjadi karbon dioksida telah dilaporkan pada bayi yang lahir dari ibu yang
menyalahgunakan obat, dan dianggap sebagai faktor risiko dari sindrom kematian
bayi mendadak. Tanggapan gangguan yang mirip dengan hiperkapnia dan hipoksia
juga telah dicatat dalam penggunaan opioid akut.
Opioid menurunkan respon ventilasi menjadi karbon dioksida (Gbr. 3).
Pemberian -opioid agonis ke raphe nucleus meduler dan NTS telah terbukti
mengurangi kepekaan terhadap perubahan PCO2 yang dapat menyebabkan penurunan
ventilasi. Opioid juga telah terbukti mengganggu respon ventilator terhadap
hipoksia. Bailey menganggap bahwa respon terganggu utamanya melalui efek opioid

pada sistem saraf pusat selama kemoreseptor perifer. Pemberian morfin langsung ke
badan karotis juga mengakibatkan penurunan kemoreseptor debit yang dapat segera
dibalik dengan nalokson.
Oleh karena itu, -opioid agonis mempengaruhi chemosensitivity dengan
menumpulkan chemosensitivity pusat terhadap hiperkapnia dan hipoksia, yang mana
memberikan kontribusi terhadap depresi pernafasan.

Otot Pompa Pernafasan dan Dilator Saluran Nafas Atas

Otot-otot yang terlibat di respirasi dapat diklasifikasikan menjadi dua

kelompok utama - otot pompa pernapasan dan dilator saluran nafas atas (Gambar 4.).
Selama inspirasi, rongga dada mengembang akibat kontraksi diafragma dan otot-otot
interkostal eksternal. Paru-paru memperluas secara sekunder ke tekanan intra-toraks
yang meningkat negatif yang dihasilkan oleh tindakan otot pompa pernapasan ini.
Inspirasi juga dipengaruhi oleh resistensi terhadap aliran udara. Resistensi ini secara
mendominasi bergantung pada patensi otot saluran napas dilator atas, yang mana
termasuk otot-otot mulut, lidah dan tenggorokan. Ekspirasi saat istirahat biasanya
pasif, mengandalkan kemunduran alami dari paru-paru dan tulang rusuk yang
kembali ke posisi ekuilibrium. Ekspirasi aktif melibatkan otot-otot perut dan otototot interkostal internal, sedangkan inspirasi aktif melibatkan otot aksesori lain
seperti otot scalene dan otot pektoralis.
Penelitian terbaru telah meneliti tindakan dilator saluran udara bagian atas
lebih luas, terutama dalam kaitannya dengan patogenesis apnea tidur pusat dan
obstruktif. Patensi saluran napas bagian atas ditentukan oleh keseimbangan yang
tepat antara kekuatan melebar dan kolaps. Saluran napas bagian atas kolaps akibat

tekanan negatif intra-lumen yang dihasilkan oleh otot pompa pernapasan selama
inspirasi dan kekuatan ekstra-luminal yang menekan dihasilkan oleh jaringan dan
struktur tulang sekitarnya. Tindakan dilator otot faring dan traksi longitudinal yang
dihasilkan oleh paru-paru pada tingkat yang lebih rendah membantu menjaga paten
saluran napas atas (Gbr. 4).
Tekanan yang dibutuhkan untuk kolaps saluran napas ini dikenal sebagai
tekanan penutupan kritis. (Pcrit) Pasien dengan apnea tidur obstruktif memiliki
saluran udara bagian atas yang kolaps pada tekanan tinggi faring, atau Pcrit yang
kurang negatif. Telah dibuktikan bagaimanapun, bahwa tekanan intra-toraks negatif
saja mengurangi luas penampang dan meningkatkan resistensi terhadap aliran udara,
tetapi tidak menyebabkan kolaps lengkap dari saluran napas bagian atas selama nafas
otot dilator atas aktif melawan kekuatan kolaps otot pompa pernapasan. Kolaps
lengkap biasanya membutuhkan kekuatan ekstraluminal, yang merupakan hasil
kompresi langsung saluran nafas. Kekuatan tekan lebih besar diamati pada pasien
obesitas karena meningkatnya kuantitas jaringan lunak di sekitar saluran nafas. Efek
yang sama dapat diamati dalam jaringan dan struktur yang menjadi ramai ke dalam
sebuah kompartemen tulang kecil yang berbatasan dengan rahang dan tulang
belakang.
Kekuatan-kekuatan kolaps dilawan oleh tindakan otot dilator faring. Ada
beberapa otot dilator yang terlibat termasuk otot palatini tensor, meskipun otot yang
paling banyak dipelajari adalah otot genioglossus. Otot-otot ini secara mendominasi
diaktifkan selama inspirasi. Motoneuron hipoglosal menginervasi otot genioglossus,
yang bertanggung jawab atas depresi dan tonjolan lidah. Depresi dan tonjolan lidah
meningkatkan ukuran dan mengurangi kemungkinan kolaps dari saluran napas
bagian atas. Hal tersebut merupakan dilator penting dari faring dan karenanya setiap

penurunan aktivitas genioglossal atau aktivitas otot dilator saluran napas bagian atas
lainnya akan mengurangi patensi faring. Pasien pasca-operasi memiliki risiko kolaps
saluran napas bagian atas meningkat selama ekstubasi karena penurunan aktivitas
otot genioglossal, yang mana menyorot pentingnya peran otot genioglossus.
Hal ini merupakan ketidakmampuan untuk mempertahankan patensi saluran
nafas bagian atas yang merupakan pusat dalam patogenesis apnea tidur obstruktif.
Saluran udara pada pasien tersebut lebih sempit dan oleh karena itu menimbulkan
refleks kompensasi yang kuat yang mengaktifkan otot-otot dilator untuk
mempertahankan patensi selama terjaga. Aktivitas otot genioglossus namun
dihambat oleh tidur, yang akhirnya mengarah pada kolapsnya saluran nafas atas.
Opioid menekan aktivitas hypoglossal dengan tidak menghambat kolinergik
neurotransmisi dalam inti hypoglossal. White juga menyatakan bahwa opioid
mengurangi respon otot saluran napas bagian atas terhadap hiperkapnia selain
dampaknya pada penurunan dorongan pernapasan. Dia juga menyarankan bahwa
konsumsi opiat kronis mungkin memiliki efek yang berbeda pada aktivitas otot
dilator faring dari mekanisme yang tidak diketahui dibandingkan dengan
penggunaan opioid
melalui
pengamatan pasien sakit kronis pada opioid jangka
Aliranakut
Udara
Inspirasi
panjang. Hajiha meneliti efek -opioid agonis fentanil di motoneuron hypoglossal,
KEKUATAN
KOLAPS

KEKUATAN
yang menunjukkan adanya penekanan signifikan
aktivitas genioglossus.
MEMPERTAHANKAN
Stimulasi -reseptor opioid di motoneuron hypoglossal juga mengakibatkan

Tekanan
Inspirasi
negative

aktivitas penekanan yang sama. Namun, menurut kami, pengaruh opioid terhadap
Dilator Otot Faring
control otot dilator saluran nafas bagian atas belum diteliti secara ketat.
Otot Laring

Kekuatan
tekan
eksternal

Otot Lidah
Traksi Paru yang
memanjang

Saluran nafas atas

Gambar. (4). Diagram skematik yang menunjukkan berbagai gaya yang bekerja pada
saluran napas bagian atas yang mengendalikan patensinya. Pemeliharaan patensi
saluran nafas atas bergantung pada keseimbangan antara kekuatan lawan seperti
yang digambarkan.

Pengaruh opioid terhadap otot pernapasan melampaui otot genioglossus. Opioid menyebabkan serangan tonik dari motoneurons adduktor laring dan
pembuangan frekuensi rendah dalam adductor vagal laring dan faring pembatas
motoneuron. Hal ini menyebabkan peningkatan resistensi saluran napas bagian atas,
dan dianggap menjadi alasan di balik penutupan lipatan vokal dan obstruksi aliran
udara faring yang terlihat dengan -opioid. Reseptor opioid juga telah dijelaskan
dalam bronkiolus dan alveoli yang lebih rendah. Pemberian opioid telah dibuktikan
menyebabkan peningkatan resistensi paru.
Hal ini telah dikaitkan dengan adanya tindakan kolinergik opioid pada otot polos
yang menyebabkan meningkatnya bronkokonstriksi. Kesesuaian dinding dada juga
tercatat diturunkan oleh opioid. Hal ini sesuai dengan penelitian sebelumnya yang
telah melaporkan peningkatan tonus otot dinding dada menyebabkan gangguan
ventilasi. Kekakuan otot perut juga telah ditunjukkan dengan opiat dosis tinggi, dan

juga berhubungan dengan penurunan saraf frenikus dan aktivitas otot diafragma. Hal
ini akan mengurangi volume tidal dan ventilasi menit dan memberikan kontribusi
terhadap depresi pernafasan.
Opioid mempengaruhi otot pompa pernapasan dan otot-otot dilator saluran napas
bagian atas. Kesesuaian dinding dada dan aktivitas otot diafragma menurun dengan
adanya penggunaan opioid. Resistensi saluran napas bagian atas juga meningkat
sebagai akibat dari efek opioid pada genioglossus, otot laring dan faring constrictors.

OPIOID TERHADAP APNEA TIDUR OBSTRUKTIF

Apnea tidur obstruktif ditandai dengan obstruksi saluran nafas bagian atas
parsial atau lengkap yang menyebabkan berhentinya napas saat tidur sehingga
mengakibatkan gairah berulang dari tidur untuk mengembalikan patensi saluran
nafas. Ada data yang menunjukkan bahwa efek anestesi pada kontrol otot dilator atas
saluran nafas mirip dengan efek tidur. Ilmu patofisiologi apnea tidur obstruktif
kaitannya dengan efek pernafasan opioid telah dibahas di bagian sebelumnya. Oleh
karena itu, penting untuk menyorot risiko pemberian opioid pada pasien dengan
apnea tidur obstruktif, yang diketahui berisiko lebih besar daripada depresi
pernapasan.
Kebijaksanaan dalam penggunaan opioid pada pasien dengan apnea tidur
obstruktif harus diadakan. Pasien-pasien tersebut melaporkan lebih banyak efek
samping dari pemberian opioid jika dibandingkan dengan populasi umum.
Hydromorphone lisan tidak menyebabkan peningkatan yang signifikan di apnea atau
hypopnea pada pasien sehat. Namun, pasien yang melaporkan obstruktif juga
melaporkan sejumlah besar apneu dengan dosis tinggi hidromorfon. Studi lain
menunjukkan bahwa anak-anak dengan desaturasi nokturnal dapat mengembangkan

hipoksemia kronis selama tidur, yang mengatur reseptor opioid pusat. Anak-anak ini
lebih sensitif terhadap efek opioid dan membutuhkan hanya setengah dosis biasa
opiat analgesia yang digunakan pada anak-anak yang sehat. Meskipun kurang
adanya bukti pada orang dewasa dengan apnea tidur obstruktif, ada banyak laporan
kasus yang menggambarkan serangan pernapasan dan jantung yang dapat
menyebabkan

kematian.

Himpunan

ahli

anestesi

Amerika

baru-baru

ini

mengeluarkan pedoman praktek untuk pengelolaan perioperatif pasien dengan apnea

tidur obstruktif untuk mengurangi risiko yang merugikan, termasuk rekomendasi
mengenai pemberian opioid. Namun, masih ada cukup bukti mengenai pengelolaan
perioperatif pasien dengan apnea tidur obstruktif.

KEAMANAN TERAPI OPIOID DALAM SITUASI PERIOPERATIF

Efek samping depresi pernafasan yang berpotensi fatal pada opioid dalam
situasi perioperatif akut memerlukan pemantauan klinis yang efektif.
Risiko depresi pernafasan dengan opioid terhitung kecil tapi berat. Dua
ulasan retrospektif yang terdiri dari lebih dari seribu pasien melaporkan 1% -2%
risiko terkena depresi pernafasan pasca-operasi dengan morfin berdasarkan pasien
yang dikendalikan analgesia. Depresi pernafasan ini diperpanjang sampai 31 jam
setelah dimulainya analgesia, yang mana menyorot pentingnya pemantauan pasien
baik jangka panjang maupun jangka pendek.
Banyak studi masih samar-samar atas insiden depresi pernafasan pada PCA
dan teknik konvensional. Namun, overdosis sesekali pada pasien yang menggunakan
PCA telah mengangkat masalah keamanan. Salah satu alasan utama reaksi yang
merugikan adalah pemrograman yang tidak benar dari pompa PCA. Kesalahan
pemrograman umum termasuk: memberikan dosis bolus dan gagal untuk

mengembalikan pengaturan pompa ke tingkat yang benar, bingung membedakan

"miligram" dan "mililiter", memilih lockout yang salah, memilih konsentrasi obat
yang salah, bingung membedakan "PCA dosis bolus" dengan "PCA dosis basal
"atau" PCA infus terus menerus "
Hal ini juga menunjukkan bahwa pasien dengan comorbifitas tertentu seperti
apnea tidur sentral juga berisiko lebih besar untuk mengembangkan hiperkarbia dan
apnea dengan opoid penghilang nyeri pasca operasi.

Memantau Terapi Opioid

Memantau fungsi pernapasan pasien adalah bagian penting dari terapi opioid,
terutama ketika memulai terapi opioid pada pasien naif opioid. Dokter yang bekerja
di bangsal bedah sering enggan untuk mengelola opioid intravena atau melalui
kateter epidural, karena pemantauan terus menerus dari fungsi pernapasan selama
waktu yang dibutuhkan untuk titrasi dosis untuk efek yang diinginkan biasanya tidak
mungkin dalam skenario ini. Namun, beberapa penelitian telah berulang kali
menunjukkan bahwa opioid diberikan melalui berbagai rute dapat dengan aman
diberikan dalam bangsal bedah umum dengan tingkat efek samping yang dilaporkan
rendah dan tanpa membutuhkan

peralatan

pemantauan

khusus.

Rutinitas

keperawatan ditetapkan termasuk pengukuran rutin nyeri, denyut jantung, laju

pernapasan, tekanan darah, kadar sedasi 1 sampai 2 jam dalam waktu 12 sampai 24
jam, sebelum penurunan frekuensi ke 4 sampai 8 jam pengamatan. Insiden efek
samping terbilang rendah dan efek yang merugikan diambil oleh staf perawat ketika
jelas.
Namun, ada beberapa laporan kasus pada kematian diam setelah pemberian
opioid pada pasien yang berisiko mengembangkan komplikasi pernapasan. Pasien-

pasien ini meninggal secara diam tanpa dyspnoea tanpa memperingatkan perawat
mereka. Hal ini menimbulkan banyak pertanyaan: Bagaimana kita mendefinisikan
populasi pasien yang berada pada risiko untuk mengembangkan depresi pernapasan
yang disebabkan opioid? Bagaimana kita harus mengelola terapi opioid perioperatif
pada pasien dengan risiko? Apakah PCA intravena lebih aman daripada pemberian
oral dosis standar? Bagaimana seharusnya kita memantau fungsi pernafasan luar
ruang pemulihan dan ICU? Apakah kita perlu terlibat dalam memonitor secara
objektif untuk menilai SpO2 atau tingkat pernapasan secara terus menerus? Kami
percaya bahwa hal ini mungkin adalah kasus yang perlu dibahas.
Sejak termasuk manajemen nyeri di standar Komisi Bersama tahun 2001, Komisi
telah berfokus pada area: manajemen nyeri yang memadai, penilaian nyeri,
penggunaan obat, dan kegiatan sentinel terkait dengan penggunaan obat-obatan. Data
dari Program Pelaporan Kesalahan Pengobatan dan data dari US Pharmacopeia
(USP)

MEDMARX

menunjukkan

bahwa

opioid,

terutama

morfin

dan

hydromorphone, adalah salah satu obat yang paling sering menjadi salah paham. Hal
ini terkait dengan risiko yang tinggi ketika terjadi kesalahan. Komisi Bersama juga
telah mengembangkan tujuan keselamatan pasien yang berfokus pada pemberian
obat yang aman. Termasuk langkah-langkah sederhana seperti peringatan untuk obat
dengan nama atau penampilan yang mirip dan menghindari singkatan yang
membingungkan seperti "QD" untuk "harian". Semua obat yang diberikan kepada
pasien harus diperiksa saat masuk dan ditinjau oleh dokter setiap hari.
Alternatif untuk terapi opioid juga harus dipertimbangkan. Sebuah studi
menyarankan penghilang nyeri yang lebih baik dengan memberikan bupivacaine
epidural atas oksikodon oral pada pasien dengan penyakit obstruktif peripheral
arterial pada situasi perioperatif. Meskipun sedikit tidak praktis untuk menerapkan di

semua pasien karena variasi dalam pemberiannya, cara tersebut dapat menjadi
alternatif yang berguna untuk dipertimbangkan ketika terapi menghindari opioid
diperlukan.
Pemantauan penggunaan opioid dalam manajemen nyeri kronis menimbulkan
tantangan yang lebih besar. Jumlah resep opioid telah meningkat secara dramatis
selama dua puluh tahun terakhir, yang mana sebagian besar diresepkan untuk nyeri
noncancer kronis. Pemberian opioid jangka panjang berisiko adanya perkembangan
toleransi. Pasien kanker di terapi opioid oral yang kronis memerlukan dua sampai
tiga kali lipat peningkatan dalam epidural analgesia opioid pasca operasi untuk
mencapai tingkat yang sama dari analgesia jika dibandingkan dengan pasien naf
opioid. Perkembangan toleransi dapat dikelola dengan mengubah cara pemberian,
struktur obat atau melalui detoksifikasi yang didukung antagonis dan tidak
diberikannya opioid. Administrasi opioid jangka panjang menjalani risiko depresi
pernapasan tanpa pengawasan yang memadai.
Akademi Pengobatan Nyeri Amerika (American Pain Society - American
Academy of Pain Medicine) baru-baru ini menerbitkan pedoman untuk terapi opioid
kronis. Hal ini menunjukkan bahwa dokter harus secara periodik menilai kembali
pasien dengan terapi opioid kronis. Namun, bukti pada interval monitoring yang
tepat masih kurang. Oleh karena itu, dokter harus stratifikasi pasien menurut risiko
hasil yang merugikan untuk memandu pendekatan mereka terhadap pemantauan.
Pasien dengan nyeri kronis berisiko rendah bisa dipantau setiap tiga sampai enam
bulan dan lebih sering memantau untuk pasien berisiko tinggi. Faktor prediksi
terkuat dari penyalahgunaan narkoba dengan terapi opioid merupakan sejarah dari
penyalahgunaan alkohol atau obat. Nilai penyakit paru yang sudah ada sebagai faktor

prediktif untuk mengembangkan depresi pernapasan yang disebabkan opioid masih

belum dievaluasi.
Pemantauan harus mencakup penilaian keparahan nyeri dan kemampuan
fungsional saat ini, kemajuan saat ini dibuat menuju tujuan terapi yang disepakati,
dan munculnya efek yang merugikan. Dokter juga harus secara rutin menilai
penyalahgunaan obat-obatan melalui pemeriksaan urine berkala, jumlah pil, atau
wawancara keluarga dan pasien. Alat pemeriksaan seperti penilaian nyeri dan alat
dokumentasi (PADT) dan Alat Pengukur Penyalahgunaan Opioid (COMM) juga
telah dikembangkan untuk membantu dokter, meskipun tidak ada bukti kuat yang
mendukung satu dari yang lain.

Pengobatan Efektif Depresi Pernafasan Sudah Tersedia

Efek samping pernapasan yang disebabkan opioid dapat diobati secara

efektif. Penurunan laju pernafasan ("respiratoire Oublie") merupakan tanda awal
depresi pernapasan yang disebabkan opioid. Hal ini dapat diobati secara efektif
sekali terdeteksi dini. Berbagai strategi yang berbeda sesuai menurut tingkat
keparahan: upaya fisik untuk membangkitkan pasien, pemberian antagonis reseptor
opioid, pemberian stimulan pernapasan, dan/atau ventilasi mekanis.
Bergantung pada derajat depresi sistem saraf pusat, ada kemungkinan untuk
mengobati depresi pernafasan yang disebabkan opioid dengan memberikan stimulasi
konstan untuk bernapas. Para tenaga klinisi dapat mencoba untuk membangkitkan
pasien dengan menggoncangkan dan menginstruksikan dia untuk bernapas. Terapi
mapan untuk pembalikan depresi pernapasan yang disebabkan opioid adalah

nalokson antagonis opioid reseptor. Namun, membalikkan efek dari opioid melalui
antagonisme di reseptor opioid juga memiliki efek menghapus analgesia yang mana
tidak diinginkan.
Studi terbaru melaporkan ekspresi yang kuat dari reseptor 5-HT4(a) dalam
pra-Btzinger kompleks, dan tindakan agonistik selektif dapat menangkal depresi
pernafasan yang disebabkan fentanyl sementara mempertahankan analgesia.
Beberapa 5-HT4(a) agonis seperti Mosapride telah ditunjukkan dapat meningkatkan
aktivitas di neuron pernapasan pada hewan percobaan. Baru-baru ini, ampakines,
yang merupakan modulator positif dari sub-tipe AMPA reseptor glutamat, telah
menunjukkan keberhasilan dalam membalikkan depresi pernafasan yang disebabkan
opioid. Hal ini dianggap efek ampakines dalam mengatur ritme dalam pra-Btzinger
kompleks dan dalam mediasi transmisi rangsang ke motoneurons hypoglossal yang
bertanggung jawab mempertahankan patensi saluran napas bagian atas. Akhirnya,
ventilasi mekanis mungkin dibutuhkan untuk mengembalikan ventilasi dan
pertukaran gas pada pasien yang teracuni opioid parah opioid.

KESIMPULAN
Opioid menyebabkan depresi pernafasan yang bergantung dosis. Hal ini
disebabkan oleh kombinasi mekanisme - efek langsung pada pra-Btzinger dan
RTN/pFRG Kompleks yang bertanggung jawab menghasilkan pola pernapasan,
meredam respon dari kedua kemoreseptor pusat dan perifer ke hiperkapnia dan
hipoksia, dan melalui peningkatan resistensi saluran napas bagian atas dan
menurunnya kesesuaian dinding dada melalui tindakan di berbagai motoneuron.
Namun, ada banyak faktor yang memodulasi respons individu terhadap opioid
seperti intensitas nyeri pasca operasi, dan mekanisme lainnya yang menyebabkan

peningkatan respon stres yang mungkin secara fungsional melawan efek opioid, serta
efek potensiasi anestesi non opioid. Tantangan saat ini untuk para dokter adalah
untuk menghindari kesalahan pengobatan dan titrasi dosis opioid dengan hati-hati,
terutama ketika pengobatan baru sedang dimulai atau jika stimulus nyeri berkurang.
Memonitor efek samping pernapasan secara efektif diperlukan, terutama pada pasien
berisiko tinggi yang sebagian besar sensitif terhadap efek pernapasan opioid.
Pengobatan klinis efek samping yang disebabkan opioid adalah diagnosis tepat
waktu yang tertunda secara efektif dan memulai pengobatan.
Setiap lembaga perlu mengembangkan struktur organisasi yang optimal
secara lokal untuk menentukan metode yang tepat untuk menghindari kesalahan
pengobatan, titrasi opioid untuk menargetkan efek, dan memantau efek samping
pernapasan.