Oxygen Therapy for Critically Ill and Post-operative Patients

Paul J. Young . Daniel Frei

Abstract

Hampir semua pasien yang menerima perawatan di ruang peri-operasi atau perawatan intensif
menerima terapi oksigen tambahan. Secara biologis masuk akal bahwa dosis oksigen yang
digunakan dapat mempengaruhi hasil yang penting bagi pasien. Sebagian besar penelitian peri-
operasi berfokus pada rejimen oksigen yang menargetkan kadar oksigen darah yang lebih tinggi
dari normal. Sedangkan, penelitian perawatan intensif sebagian besar berfokus pada rejimen
oksigen konservatif yang dengan tekun menghindari paparan kadar oksigen darah yang lebih tinggi
dari normal. Meskipun terapi oksigen konservatif tersebut lebih disukai untuk pasien yang
bernapas secara spontan dengan penyakit paru obstruktif kronik, rejimen oksigen yang optimal
pada kelompok pasien lain masih belum jelas. Beberapa data menunjukkan bahwa terapi oksigen
konservatif mungkin lebih disukai untuk pasien dengan ensefalopati iskemik hipoksia. Namun,
kecuali jika persediaan oksigen terbatas, menurunkan kadar oksigen secara agresif dalam
pengaturan peri-operasi atau perawatan intensif tidak diperlukan berdasarkan data yang tersedia.
Menargetkan kadar oksigen yang lebih tinggi dari normal dapat mengurangi infeksi di tempat
pembedahan dalam pengaturan perioperatif dan/atau meningkatkan hasil untuk pasien perawatan
intensif dengan sepsis, tetapi penelitian lebih lanjut diperlukan dan data yang tersedia tidak cukup
kuat untuk menjamin penerapan strategi oksigen tersebut secara rutin.

Kata kunci: Terapi oksigen - Hiperoksaemia - Perawatan intensif - Perawatan perioperative

Introduction

Oksigen tambahan adalah perawatan medis yang umum dilakukan, namun belum tentu
merupakan terapi yang jinak. Manusia berevolusi di atmosfer dengan 21% oksigen dan, dari
perspektif evolusi, kita beradaptasi untuk menghirup udara ruangan dan tekanan parsial oksigen
(PaO2) dalam darah arteri 75-100 mmHg (10,5-13,5 kPa). Menggunakan oksigen untuk mengubah
energi biokimia dari nutrisi menjadi adenosin trifosfat (ATP) melalui respirasi sel aerobik
merupakan hal yang mendasar untuk mempertahankan kehidupan manusia.
 Meskipun manusia bergantung pada oksigen untuk bertahan hidup, oksigen pada dasarnya
adalah bahan kimia yang sangat reaktif. Selain menghasilkan ATP, respirasi seluler aerobik
menghasilkan spesies oksigen reaktif (ROS). Meskipun ROS ini memiliki peran penting dalam
pensinyalan seluler dan homeostasis, ROS dapat merusak asam nukleat, protein, dan membran
lipid yang mengakibatkan kematian sel. Enzim antioksidan mencegah kerusakan sel yang besar
akibat ROS. Namun, generasi ROS meningkat dengan meningkatnya PaO2, dan, ketika produksi
ROS melebihi kapasitas enzim antioksidan, ketidakseimbangan yang dikenal sebagai "stres
oksidatif" terjadi.

Untuk dokter di unit perawatan perioperatif dan intensif (ICU), menentukan jumlah
oksigen yang akan digunakan melibatkan penyeimbangan potensi risiko yang terkait dengan
paparan kadar oksigen yang terlalu tinggi atau terlalu rendah. Pada tingkat tertentu, pemberian
oksigen secara bebas berisiko membuat sel dan jaringan pasien terpapar kadar oksigen yang terlalu
tinggi, dan sebaliknya, pemberian oksigen secara konservatif berisiko membuat sel dan jaringan
pasien terpapar kadar oksigen yang terlalu rendah. Pesan-pesan utama terkait rejimen terapi
oksigen pada kelompok pasien yang berbeda seperti yang dijelaskan dalam tinjauan ini
ditunjukkan pada Tabel 1.

Pathophysiology

Fisiologi normal mengatur ekstraksi oksigen dari atmosfer dan pengiriman ke sel. Namun,
konsentrasi oksigen yang mencapai sel adalah sebagian kecil dari konsentrasi oksigen di atmosfer
karena adanya kaskade fisiologis di mana terjadi penurunan tekanan oksigen secara berurutan dari
udara ambien, melalui sistem paru, jantung, makrovaskuler, dan mikrovaskuler sebelum akhirnya
mencapai sel. Kaskade ini dihasilkan dari hambatan anatomis dan fisikokimia yang menciptakan
gradien tekanan parsial oksigen secara berurutan melalui difusi oksigen di paru-paru, pengikatan
oksigen ke hemoglobin dalam darah, distribusi ke tempat yang jauh melalui pembuluh darah,
pemisahan oksigen dari hemoglobin dan kemudian difusi ke dalam sel. Sistem transportasi oksigen
ini berfungsi untuk memastikan pengiriman oksigen untuk memenuhi kebutuhan metabolisme sel
dan untuk mencegah jumlah oksigen yang berlebihan dalam sel yang dapat membebani kapasitas
antioksidan dan menyebabkan stres oksidatif. Tekanan oksigen dalam mitokondria, organel
intraseluler yang menghasilkan energi melalui respirasi aerobik, tampaknya tidak lebih besar dari
5-10 mmHg. Menariknya, mitokondria kita tampaknya berevolusi dari proteobacteria yang hadir
ketika tekanan oksigen atmosfer Bumi kemungkinan besar berada dalam kisaran ini [1].

Konsekuensi patofisiologis potensial dari terapi oksigen berhubungan dengan fraksi

oksigen terinspirasi (FIO2) yang dikirim ke paru-paru dan paparan sel dan mitokondria terhadap
stres oksidatif. Di dalam paru-paru, terapi oksigen tambahan dapat meningkatkan atelektasis
resorpsi [2]. Pada manusia sehat, menghirup 30% hingga 50% oksigen selama 45 jam
menyebabkan cedera paru-paru dengan kebocoran bahan berprotein ke dalam alveoli [3]. Pada
babon, paparan berkelanjutan terhadap FIO2 0.60, seperti yang dapat terjadi dengan ventilasi
invasif pada pasien yang sakit kritis di ICU, menyebabkan toksisitas paru dengan alveolitis,
pembentukan membran hialin, infiltrasi seluler, edema paru, dan kemudian jaringan parut paru [4].
Dalam praktiknya, pengenalan klinis toksisitas oksigen paru sering kali sulit dilakukan karena
penilaian klinis merupakan metode yang tidak sensitif dalam mengidentifikasi cedera patologis
yang diinduksi oleh oksigen dan karena ciri-ciri klinis cedera paru yang diinduksi oleh oksigen
tumpang tindih dengan ciri-ciri penyakit yang menyebabkan kebutuhan akan terapi oksigen.

Pada tingkat sel, paparan tekanan oksigen yang tinggi berpotensi menjadi racun jika
produksi ROS melebihi kemampuan pertahanan antioksidan fisiologis. Ketidakseimbangan ini
dikenal sebagai stres oksidatif. ROS secara konstan dihasilkan dalam mitokondria karena oksigen
berkurang di sepanjang rantai transpor elektron. ROS memiliki peran penting dalam fungsi seluler
normal, namun dapat menjadi racun bagi sel karena memiliki elektron yang tidak berpasangan.
Karena elektron yang tidak berpasangan ini, mereka sangat reaktif dan berpotensi merusak
makromolekul termasuk lipid, protein, dan asam nukleat. Terlepas dari kekhawatiran teoretis ini,
hubungan antara terapi oksigen dan pembentukan radikal bebas dalam praktik klinis belum pasti.
Sebagai contoh, dalam sebuah penelitian yang dilakukan pada pasien yang sakit kritis, terapi
oksigen konservatif tidak secara signifikan mengubah konsentrasi plasma antioksidan askorbat
atau biomarker oksidasi lipid atau protein dibandingkan dengan terapi oksigen standar [5]. Dari
perspektif patofisiologis, ada sejumlah penjelasan potensial untuk hal ini. Salah satu penjelasannya
adalah bahwa terapi oksigen standar mungkin tidak mewakili sumber stres oksidatif yang penting
pada pasien yang sakit kritis; masuk akal bahwa sumber stres oksidatif lain mendominasi pada
pasien tersebut. Atau, mungkin saja penggunaan oksigen yang konservatif pun dapat menyebabkan
stres oksidatif, dan tingkat stres tersebut serupa dengan yang terlihat pada terapi oksigen liberal.
Efek rejimen oksigen pada stres oksidatif dalam pengaturan perioperatif tidak pasti.

Terapi oksigen dalam perawatan perioperatif- pertimbangan umum

Sekitar 300-400 juta orang menjalani operasi di seluruh dunia setiap tahunnya [6].
Mayoritas pasien yang menjalani pembedahan dengan anestesi umum akan menerima FIO2 pada
tingkat yang lebih tinggi daripada yang ditemukan di udara ruangan. Ada beberapa kemungkinan
alasan mengapa ahli anestesi memberikan FIO2 supra-atmosfer dalam perawatan anestesi rutin.

Preoksigenasi

Preoksigenasi adalah praktik yang diterima selama fase induksi dan bangkitan anestesi
untuk memperpanjang periode desaturasi apnea guna memaksimalkan waktu untuk manipulasi
jalan napas yang aman dan penempatan atau pengangkatan alat bantu napas. Meningkatkan FIO2
hingga mendekati 1,0 dapat mencapai fraksi akhir tidal oksigen mendekati 0,9, sehingga
mengganti komponen nitrogen udara di paru-paru dengan oksigen dan menciptakan simpanan
oksigen intrapulmonal yang setara dengan kapasitas residu fungsional. Hal ini memperpanjang
waktu desaturasi apnea dari sekitar satu hingga delapan menit pada sukarelawan yang sehat [7].

Krisis intraoperatif

Mempertahankan FIO2 yang tinggi selama pembedahan dapat memberikan batas

keamanan dengan memberikan waktu yang lebih lama untuk desaturasi jika terjadi ekstubasi yang
tidak disengaja, penurunan pernapasan yang cepat, kegagalan peralatan, atau masalah tak terduga
lainnya. Di sisi lain, mempertahankan FIO2 yang tinggi dapat menunda pengenalan kegagalan
oksigenasi dan potensi krisis yang berkembang dan membuat dokter anestesi tidak dapat
meningkatkan FIO2 sebagai respons. Pemberian FIO2 yang lebih rendah, seperti FIO2 minimum
yang diperlukan untuk memberikan saturasi yang aman, dapat memperingatkan dokter anestesi
akan perubahan kondisi pasien dengan mengamati perubahan SpO2, sehingga memungkinkan
intervensi lebih awal dan kemampuan untuk meningkatkan FIO2 sebagai tindakan sementara.

FIO2 selama fase pemeliharaan perawatan anestesi rutin

FIO2 di atas 0,21 mungkin diperlukan untuk mempertahankan saturasi oksigen darah arteri
yang aman untuk mengatasi efek atelektasis, berkurangnya FRC dan perubahan pencocokan
ventilasi/perfusi, di antara perubahan lain yang terjadi selama anestesi untuk pembedahan mayor.
Namun, tingkat pemberian oksigen yang optimal di atas yang diperlukan untuk mencapai saturasi
oksigen yang aman selama fase pemeliharaan anestesi tidak diketahui, dan pedoman yang ada saat
ini masih simpang siur. World Health Organisation (WHO) merekomendasikan pemberian
oksigen intraoperatif liberal (FIO2≥0,8) untuk tujuan mengurangi infeksi situs bedah pasca operasi
(SSI) [8]. Sebaliknya, World Federation of Societies of Anesthesiologists (WFSA) menyarankan
pemberian FIO2 intraoperatif yang jauh lebih rendah (0,30-0,40) pada pasien yang menjalani
anestesi umum dengan intubasi trakea dan terapi oksigen pascabedah yang dititrasi untuk
mempertahankan SpO2>93%, sesuai dengan pedoman oksigen British Thoracic Society [9, 10].

Dalam survei terbaru terhadap ahli anestesi Australia dan Selandia Baru, 58% responden
melaporkan melakukan titrasi FIO2 untuk mencapai tingkat oksigenasi yang menurut mereka
aman, 29% bertujuan untuk meminimalkan FIO2 dan 5% bertujuan untuk memaksimalkan FIO2
intraoperatif [11]. Rata-rata FIO2 intraoperatif yang ditargetkan yang dilaporkan sendiri dalam
penelitian ini adalah 0,41±0,12; namun, pelaporan sendiri rentan terhadap bias dan hal ini mungkin
tidak secara akurat mencerminkan praktik di dunia nyata [12]. Studi iOPS mengamati ahli anestesi
yang merawat pasien selama operasi dengan anestesi umum dengan pemasangan pemantauan
tekanan darah invasif dan melaporkan rata-rata FIO2 intraoperatif sebesar 0,49 [13]. Studi
observasional cross-sectional selama lima hari terhadap 1498 pasien yang menjalani anestesi
umum di 43 rumah sakit di Jepang melaporkan rata-rata FiO2 satu jam setelah induksi anestesi
adalah 0,47 (rentang interkuartil 0,4-0,6) [14] Studi registri retrospektif yang besar yang
menyelidiki hubungan potensial antara FIO2 intraoperatif dan komplikasi pernapasan utama pada
73.992 pasien dewasa yang menjalani pembedahan non-jantung dengan anestesi umum
melaporkan rata-rata FIO2 yang diberikan secara keseluruhan sebesar 0,52 [15].

Terapi oksigen dalam situasi khusus perawatan perioperatif

Infeksi lokasi pembedahan

Pada tahun 2000, berdasarkan penelitian sebelumnya yang menunjukkan hubungan antara
tekanan parsial oksigen (PaO2) jaringan yang rendah dengan IDO pasca operasi, Grief, dan rekan-
rekannya melakukan uji coba yang menyelidiki dampak FIO2 perioperatif terhadap IDO [16].
Sebanyak 500 pasien yang menjalani operasi kolorektal secara acak ditugaskan ke FIO2 0,30 atau
0,80. FIO2 yang lebih tinggi dilaporkan mengurangi IDO sebesar 6,0 poin persentase [interval
kepercayaan 95% (CI), 1,2-10,8 persen]. Temuan ini diperkuat dalam uji coba berikutnya terhadap
300 pasien yang menjalani pembedahan kolorektal, di mana risiko relatif IDO sebesar 0,46 (95%
CI 0,22-0,95) dilaporkan pada pasien yang mendapatkan oksigen yang lebih tinggi dibandingkan
dengan oksigen yang lebih rendah [17]. Uji coba ENIGMA dirancang terutama untuk menilai
keamanan anestesi berbasis nitrous oxide (N2O), dengan mengevaluasi dampak campuran gas
80% O2/20% nitrogen versus 70% N2O/30% O2 terhadap durasi rawat inap di rumah sakit dan
berbagai hasil sekunder [18]. Meskipun tidak ada perbedaan pada hasil utama, pasien pada
kelompok bebas N2O memiliki insiden infeksi luka pasca operasi yang lebih rendah. Uji coba
ENIGMA telah digunakan untuk mendukung penggunaan terapi oksigen perioperatif bebas dan
telah dimasukkan dalam sebagian besar meta-analisis hingga saat ini; namun, penulis uji coba tidak
menganggap hal ini sebagai aplikasi yang tepat dari bukti uji coba mengingat penelitian ini tidak
dirancang untuk menilai hal ini [19].

Uji coba PROXI menyelidiki pengaruh FIO2 sebesar 0,30 vs 0,80 terhadap IDO dan
komplikasi paru dan tidak menunjukkan adanya perbedaan IDO dalam 14 hari setelah
pembedahan, atau hasil sekunder apa pun, termasuk atelektasis, pneumonia, gagal napas, dan
mortalitas [20]. Uji coba desain faktorial 2×2 terhadap 586 pasien yang menyelidiki efek FIO2
0,30 vs 0,80 dan deksametason vs plasebo juga tidak menunjukkan adanya perbedaan pada luaran
utama IDO dalam 30 hari setelah pembedahan; akan tetapi, terdapat lebih banyak infeksi luka yang
lebih dalam dan durasi rawat inap yang lebih lama pada kelompok FIO2 0,80 [21]. Sebuah uji coba
cluster-cross-over terhadap 5749 pasien yang menjalani pembedahan kolorektal di satu pusat
menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik pada IDO atau luaran lainnya
saat membandingkan FIO2 0,30 vs 0,80 [22]. Uji coba terbaru membandingkan efek FIO2 sebesar
0,30 vs 0,80 pada SSI selama strategi ventilasi paru terbuka perioperatif individual (iPROVE) [23].
Di antara 740 partisipan yang menjalani pembedahan perut yang direkrut di 21 lokasi, tidak
terdapat perbedaan dalam tingkat SSI atau hasil sekunder apa pun.

Meta-analisis WHO yang menjadi dasar rekomendasi mereka untuk terapi oksigen liberal
mencakup 15 studi yang menjalani jenis bedah kolorektal dan bedah campuran dengan anestesi
umum atau neuraksial. Analisis utama FIO2 0,80 vs 0,30 hingga 0,35 tidak menunjukkan adanya
bukti manfaat atau bahaya. Namun, analisis subkelompok pasien yang menjalani pembedahan
dengan anestesi umum dengan intubasi trakea menghasilkan angka IDO yang jauh lebih rendah di
antara pasien yang diberi FIO2 0,80. Temuan ini lebih jelas terlihat pada pasien yang menjalani
pembedahan kolorektal [8]. Rekomendasi WHO baru-baru ini diturunkan dari 'kuat menjadi
'bersyarat' setelah dua penelitian yang termasuk dalam meta-analisis mereka ditemukan sebagai
penelitian yang curang [24, 25]. Sebuah tinjauan sistematis Cochrane dan meta-analisis yang
dilakukan pada waktu yang sama tidak menemukan bukti adanya efek menguntungkan dari FIO2
0,80 dibandingkan dengan FIO2 0,30 hingga 0,35 [26]. Para penulis tinjauan ini tidak melakukan
analisis subkelompok pasien dengan intubasi trakea, karena mereka tidak menganggap ada alasan
yang masuk akal secara biologis untuk terapi oksigen liberal memiliki manfaat terapeutik
diferensial pada subkelompok ini saja.

Meta-analisis terbesar yang mengevaluasi rejimen oksigen dalam pengaturan perioperatif

mencakup 26 uji coba dan total 14.710 pasien [27]. Secara keseluruhan, RR untuk infeksi luka
pada kelompok FIO2 tinggi vs rendah adalah 0,81 (95% CI 0,70-0,94). Ketika penelitian dengan
risiko bias yang tinggi dikeluarkan, FIO2 yang tinggi tidak secara signifikan mengurangi IDO
dibandingkan dengan FIO2 yang rendah. Sebuah meta-analisis baru-baru ini berfokus pada
evaluasi keamanan FIO2 0,80 dibandingkan dengan FIO2 0,30-0,35 dalam pengaturan perioperatif
dengan meninjau semua efek samping yang relevan secara klinis dalam uji coba oksigen
perioperatif yang tersedia [28]. Para penulis menyimpulkan bahwa tidak ada bukti peningkatan
bahaya dengan terapi oksigen liberal; namun, mereka mencatat bahwa data yang terkait dengan
hasil yang merugikan jarang dan tidak konsisten dicatat sehingga data yang tersedia merupakan
bukti berkualitas rendah.

Terapi oksigen dalam perawatan perioperatif - arah masa depan

 Meskipun terdapat ketidakpastian tentang potensi manfaat terapi oksigen liberal dalam
mengurangi IDO, juga tidak diketahui apakah potensi efek menguntungkan dari oksigen liberal
dapat diimbangi dengan peningkatan risiko bahaya akibat komplikasi pascabedah lain yang tidak
menular. Penelitian di masa mendatang diperlukan untuk menilai efek bersih dari berbagai rejimen
terapi oksigen yang berbeda terhadap hasil yang berpusat pada pasien, serta komplikasi
pascabedah individual. Pernyataan ini didukung oleh penelitian sebelumnya yang menyarankan
kemungkinan hubungan antara strategi liberal pemberian oksigen intraoperatif dan penurunan
kelangsungan hidup bebas kanker pasca operasi dan waktu untuk diagnosis kanker berulang [29],
peningkatan risiko infark miokard, sindrom koroner akut, dan kematian [30].

Meskipun diterima secara luas bahwa hipoksia atau hiperoksia ekstrem yang persisten
kemungkinan besar dapat menyebabkan kerusakan, sifat hubungan antara oksigen yang dihirup
dan hasil yang spesifik masih belum diketahui secara pasti. Selain itu, hubungan antara FiO2 dalam
kisaran 0,30-0,80 dan hasil apa pun mungkin tidak linier. Sebuah studi baru-baru ini menyelidiki
efek dari berbagai tingkat FIO2 pada perfusi jaringan kortikal dan meduler ginjal dan tekanan
oksigen (PtO2) pada domba yang menjalani operasi perut [31]. PtO2 sama dengan nilai sebelum
operasi dengan FIO2 0,40-0,60. Pada FIO2 0,21, PtO2 secara signifikan lebih rendah daripada saat
awal, dan pada FIO2 1,0, PtO2 secara signifikan lebih tinggi daripada saat awal. Oleh karena itu,
ada kemungkinan bahwa tingkat menengah FIO2 dapat mewakili tingkat optimal untuk pasien
yang menjalani operasi dengan anestesi umum, karena ini mungkin paling mendekati kondisi
fisiologis pada tingkat sel. Oleh karena itu, uji coba anestesi yang menggabungkan lengan
perlakuan menengah antara FIO2 0,80 dan FIO2 0,30 sangat diperlukan. Selain itu, dalam
penelitian di masa depan, oksigen mungkin dapat dititrasi untuk mencapai tingkat paparan
oksigenasi arteri atau jaringan yang berbeda, sehingga memungkinkan penargetan yang lebih tepat
untuk paparan oksigen seluler.

Terapi oksigen dalam perawatan intensif Pertimbangan umum

Uji coba Oxygen-ICU [32], sebuah RCT pusat tunggal yang dilakukan di Italia mencakup
480 pasien yang diperkirakan akan tinggal di ICU setidaknya selama 72 jam yang dialokasikan
untuk terapi oksigen konservatif atau konvensional. Sebanyak 20,2% dan 11,6% pasien terapi
oksigen konvensional dan konservatif, masing-masing, meninggal di ICU. Dengan hanya sekitar
dua pertiga dari pasien yang termasuk dalam penelitian ini yang berventilasi mekanis pada awal
penelitian dan sepertiga mengalami syok, ketajaman penyakit pasien yang terdaftar relatif rendah.
Kematian di ICU secara statistik lebih rendah secara signifikan di antara pasien yang dialokasikan
untuk terapi oksigen konservatif; namun, penelitian ini dihentikan lebih awal setelah analisis
sementara tidak merencanakan secara apriori [32]. Mengingat beragamnya mekanisme kematian
pada pasien ICU [33], tampaknya tidak mungkin proporsi kematian yang tinggi pada populasi
pasien ICU yang heterogen dapat dikaitkan dengan dosis terapi oksigen yang digunakan. Namun,
tinjauan sistematis dan meta-analisis IOTA [34] juga melaporkan bahwa penggunaan oksigen
secara konservatif pada orang dewasa yang sakit akut secara signifikan mengurangi angka
kematian di rumah sakit. Berdasarkan sebagian besar analisis ini, sebuah pedoman praktik klinis
diterbitkan di BMJ dan membuat rekomendasi kuat untuk mempertahankan saturasi oksigen tidak
lebih dari 96% pada pasien medis yang sakit akut (batas atas) [35].

Meskipun temuan studi IOTA sejalan dengan uji coba Oksigen-ICU [32], mereka hanya
memberikan bukti kepastian yang rendah pada pertanyaan apakah penggunaan oksigen secara
konservatif benar-benar mengurangi angka kematian baik pada pasien ICU maupun orang dewasa
yang sakit parah secara umum karena sejumlah alasan [36]. Pertama, uji coba Oksigen-ICU [32]
menyumbang 32% bobot pada analisis mortalitas. Kedua, diagnosis utama pada pasien yang
termasuk dalam analisis ini adalah infark miokard akut dan stroke, dan berbagai rejimen oksigen
diuji sehingga analisis hanya memberikan bukti tidak langsung tentang rejimen oksigen yang
optimal untuk pasien di ICU. Akhirnya, estimasi efek pengobatan mortalitas secara keseluruhan
tidak tepat.

Terapi oksigen dalam perawatan intensif Pertimbangan umum

Uji coba Oxygen-ICU [32], sebuah RCT pusat tunggal yang dilakukan di Italia mencakup
480 pasien yang diperkirakan akan tinggal di ICU setidaknya selama 72 jam yang dialokasikan
untuk terapi oksigen konservatif atau konvensional. Sebanyak 20,2% dan 11,6% pasien terapi
oksigen konvensional dan konservatif, masing-masing, meninggal di ICU. Dengan hanya sekitar
dua pertiga dari pasien yang termasuk dalam penelitian ini yang berventilasi mekanis pada awal
penelitian dan sepertiga mengalami syok, ketajaman penyakit pasien yang terdaftar relatif rendah.
Kematian di ICU secara statistik lebih rendah secara signifikan di antara pasien yang dialokasikan
untuk terapi oksigen konservatif; namun, penelitian ini dihentikan lebih awal setelah analisis
sementara tidak merencanakan secara apriori [32]. Mengingat beragamnya mekanisme kematian
pada pasien ICU [33], tampaknya tidak mungkin proporsi kematian yang tinggi pada populasi
pasien ICU yang heterogen dapat dikaitkan dengan dosis terapi oksigen yang digunakan. Namun,
tinjauan sistematis dan meta-analisis IOTA [34] juga melaporkan bahwa penggunaan oksigen
secara konservatif pada orang dewasa yang sakit akut secara signifikan mengurangi angka
kematian di rumah sakit. Berdasarkan sebagian besar analisis ini, sebuah pedoman praktik klinis
diterbitkan di BMJ dan membuat rekomendasi kuat untuk mempertahankan saturasi oksigen tidak
lebih dari 96% pada pasien medis yang sakit akut (batas atas) [35].

Meskipun temuan studi IOTA sejalan dengan uji coba Oksigen-ICU [32], mereka hanya
memberikan bukti kepastian yang rendah pada pertanyaan apakah penggunaan oksigen secara
konservatif benar-benar mengurangi angka kematian baik pada pasien ICU maupun orang dewasa
yang sakit parah secara umum karena sejumlah alasan [36]. Pertama, uji coba Oksigen-ICU [32]
menyumbang 32% bobot pada analisis mortalitas. Kedua, diagnosis utama pada pasien yang
termasuk dalam analisis ini adalah infark miokard akut dan stroke, dan berbagai rejimen oksigen
diuji sehingga analisis hanya memberikan bukti tidak langsung tentang rejimen oksigen yang
optimal untuk pasien di ICU. Akhirnya, estimasi efek pengobatan mortalitas secara keseluruhan
tidak tepat.

Uji Coba Acak ICU yang membandingkan dua pendekatan terapi Oksigen (uji coba ICU-
ROX) membandingkan terapi oksigen konservatif dan terapi oksigen biasa (liberal) pada orang
dewasa yang diberi ventilasi mekanis invasif dan diantisipasi untuk diberi ventilasi di luar hari
kalender setelah pengacakan [37]. Terapi oksigen konservatif tidak secara signifikan memengaruhi
hari bebas ventilator, dibandingkan dengan terapi oksigen biasa (liberal). Secara keseluruhan,
35,7% dan 34,5% pasien yang dialokasikan untuk terapi oksigen konservatif dan terapi oksigen
biasa, masing-masing, meninggal pada hari ke-180 dengan rasio odds kematian yang sesuai yaitu
1,05 (95% CI 0,81-1,37). Meskipun temuan ini memberikan kepastian kepada para dokter tentang
keamanan penggunaan oksigen secara bebas yang terjadi dalam praktik standar, temuan ini tidak
mengesampingkan efek penting secara klinis dari rejimen oksigen yang diuji terhadap risiko
kematian. Meskipun tampaknya bijaksana untuk menghindari hipoksemia ekstrem dan
hiperoksemia ekstrem, dosis oksigen yang paling tepat untuk diberikan kepada pasien dewasa yang
sakit kritis di ICU masih belum pasti. Selain itu, apakah terapi oksigen konservatif memengaruhi
mortalitas secara keseluruhan atau tidak, masuk akal jika rejimen oksigen tertentu dapat
bermanfaat bagi beberapa kelompok pasien dan merugikan yang lain.

Terapi oksigen dalam situasi khusus perawatan intensif

Sindrom Gangguan Pernapasan Akut (ARDS) dan penyebab lain kegagalan pernapasan
hipoksia

Pasien dengan penyakit paru akut termasuk ARDS dan pneumonia hampir selalu
memerlukan oksigen tambahan untuk mencegah hipoksemia arteri. Untuk kelompok pasien ini,
banyak faktor yang dapat mempengaruhi rejimen oksigen yang optimal. Bahkan ketika pendekatan
konservatif terhadap terapi oksigen diadopsi, untuk mencapai tingkat oksigen arteri minimum yang
aman mungkin memerlukan FIO2 yang tinggi dan menyebabkan toksisitas oksigen paru. Oksigen
dapat mengganggu fungsi makrofag alveolar dan meningkatkan ketidaksesuaian ventilasi/perfusi.
Meskipun pemberian oksigen secara berlebihan dapat memperburuk efek ini, pasien dengan
patologi paru-paru dapat mengalami desaturasi dengan cepat dan tidak terduga karena masalah
seperti penyumbatan dahak atau ketidaksinkronan ventilator. Risiko periode hipoksaemia yang
tidak diantisipasi pada sekelompok pasien dengan cadangan pernapasan yang terbatas mungkin
mendukung pendekatan yang relatif bebas. Namun, ketika oksigen diberikan secara bebas pada
pasien dengan penyakit paru-paru, kadar oksigen arteri supranormal dapat terjadi. Kadar oksigen
supranormal tersebut merupakan stresor fisiologis dan berpotensi memperburuk hasil akhir pasien.

Uji coba Oksigenasi Liberal versus Oksigenasi Konservatif pada Sindrom Gangguan
Pernapasan Akut (LOCO2) membandingkan terapi oksigen konservatif dengan terapi oksigen
liberal pada pasien ARDS [38]. Uji coba ini dihentikan lebih awal pada analisis sementara yang
tidak direncanakan setelah perekrutan 205 pasien karena kekhawatiran akan kejadian iskemia usus
dan kematian pada kelompok terapi oksigen konservatif. Meskipun pasien dengan ARDS
mewakili subset penting dari pasien dengan gagal napas hipoksia, tidak ada bukti (atau alasan
khusus untuk percaya) bahwa pasien dengan ARDS lebih atau kurang rentan terhadap toksisitas
oksigen paru atau efek sistemik hipoksemia dibandingkan pasien dengan patologi paru yang tidak
memiliki ARDS. Uji coba ICU-ROX melibatkan 623 pasien dengan gagal napas hipoksia yang
diidentifikasi dengan rasio PF kurang dari 300 mmHg. Sehubungan dengan titik akhir utama uji
coba ICU-ROX, hari bebas ventilator hidup, tidak ada bukti heterogenitas efek pengobatan untuk
pasien dengan rasio PF kurang dari 300 mmHg dibandingkan dengan mereka yang memiliki rasio
PF 300 mmHg atau lebih [37]. Juga tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik dalam hari
bebas ventilator menurut kelompok pengobatan untuk pasien dengan rasio PF rendah yang
ditugaskan untuk terapi oksigen konservatif atau terapi oksigen biasa dalam uji coba ICU-ROX.
Uji coba Penanganan Target Oksigenasi di ICU (HOT-ICU) menugaskan 2928 orang dewasa
dengan gagal napas hipoksemia akut untuk menerima terapi oksigen yang menargetkan tekanan
parsial oksigen arteri (PaO2) 60 mmHg (kelompok oksigenasi rendah) atau 90 mmHg (kelompok
oksigenasi lebih tinggi) [39]. Pada 90 hari, tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik
dalam mortalitas antara kelompok oksigenasi yang lebih rendah dan kelompok oksigenasi yang
lebih tinggi dengan 42,9% dan 42,4%, masing-masing, meninggal.

Secara keseluruhan, data yang tersedia dari RCT tidak mendukung kebutuhan untuk
menurunkan titrasi oksigen secara agresif pada pasien dengan ARDS atau dengan penyebab lain
dari gagal napas hipoksia [40]. Namun, untuk situasi di mana ketersediaan oksigen dibatasi karena
permintaan yang tinggi dan/atau pasokan yang terbatas, seperti yang telah terjadi di beberapa
negara selama pandemi COVID-19, penerapan rejimen terapi oksigen konservatif untuk pasien
gagal napas hipoksia untuk mempertahankan pasokan oksigen tampaknya masuk akal [40]. Namun
demikian, penting untuk dicatat bahwa uji coba terbesar pada pasien gagal napas hipoksia, uji coba
HOT-ICU, dirancang untuk menguji hipotesis bahwa terapi oksigen konservatif akan mengurangi
angka kematian selama 90 hari dengan margin absolut sebesar 5 poin persentase [39]. Meskipun
efek sebesar ini sekarang tampak sangat tidak mungkin, efek yang lebih kecil, tetapi masih penting
secara klinis, pada mortalitas tidak dapat dikesampingkan.

Penyakit Paru Obstruktif Kronis (PPOK) dan penyakit lain yang berhubungan dengan
gagal napas hiperkapnia

Pedoman terapi oksigen merekomendasikan untuk menargetkan SpO2 sebesar 88-92%

pada pasien dengan eksaserbasi akut PPOK [41, 42]. Rekomendasi ini sebagian besar dipengaruhi
oleh temuan RCT terapi oksigen liberal versus terapi oksigen yang dititrasi pada pasien dengan
eksaserbasi emfisema yang parah dan bronkitis kronis di lingkungan pra-rumah sakit [43]. Rejimen
oksigen konservatif memiliki dua komponen: oksigen tambahan yang dititrasi jika diperlukan
untuk mencapai SpO2 88% hingga 92% dan penggunaan bronkodilator yang diberikan oleh
nebulizer yang digerakkan oleh udara. Regimen oksigen liberal memiliki dua komponen - terapi
oksigen aliran tinggi dengan kecepatan 8-11 L/menit dan bronkodilator yang diberikan melalui
nebuliser dengan aliran oksigen 6-8 L/menit. Oksigen yang dititrasi mengurangi angka kematian
sebesar 58% untuk semua pasien yang termasuk dalam penelitian ini dan sebesar 78% untuk semua
pasien dengan PPOK yang dikonfirmasi. Rejimen oksigen liberal dikaitkan dengan asidosis
pernapasan yang lebih parah dan hiperkapnia, yang kemungkinan berkontribusi terhadap risiko
kematian karena sebagian besar kematian disebabkan oleh kegagalan pernapasan. Sejak laporan
awal ini, peningkatan PaCO2 yang serupa dengan terapi oksigen liberal telah ditunjukkan pada
berbagai kondisi pernapasan akut lainnya termasuk asma [44, 45], pneumonia [46], dan kondisi
pernapasan kronis seperti sindrom hiperventilasi obesitas [46]. Mekanisme yang mungkin terjadi
untuk efek fisiologis ini adalah memburuknya ketidaksesuaian ventilasi/perfusi karena mengatasi
vasokonstriksi paru hipoksia dan berkurangnya dorongan ventilasi.

Sebanyak 565 pasien PPOK diikutsertakan dalam uji coba HOT-ICU [39]. Di antara
pasien-pasien ini, 44,0% yang dialokasikan untuk oksigen rendah dan 46,3% yang dialokasikan
untuk oksigen tinggi telah meninggal pada hari ke-90. Ini bukan perbedaan yang signifikan dan
tidak ada heterogenitas yang signifikan secara statistik dari respon pengobatan untuk pasien PPOK
dibandingkan dengan pasien non PPOK. Temuan ini berbeda dengan uji coba pra-rumah sakit
sebelumnya [43]. Perbedaan yang tampak jelas ini mungkin mencerminkan fakta bahwa intervensi
untuk mengobati gagal napas hiperkapnia yang memburuk dengan ventilasi non-invasif atau
invasif dapat dilakukan dengan mudah di ruang ICU.

Mengingat efek fisiologis yang dapat direproduksi dari terapi oksigen liberal pada kadar
pCO2 pada pasien yang bernapas secara spontan, dokter mungkin lebih suka menerapkan terapi
oksigen konservatif di mana ada kekhawatiran tentang potensi terapi oksigen liberal untuk
memperburuk gagal napas hiperkapnia. Namun, untuk pasien yang berventilasi invasif, tidak ada
RCT yang menunjukkan bahwa rejimen terapi oksigen tertentu meningkatkan hasil pada pasien
dengan PPOK atau penyakit lain yang terkait dengan gagal napas hiperkapnia.

Sepsis

Sepsis adalah alasan umum untuk masuk ICU dan banyak pasien dengan sepsis menerima
oksigen tambahan. Adanya infeksi dapat menjadi pertimbangan yang relevan ketika memutuskan
seberapa banyak pemberian oksigen. Kemampuan tubuh untuk melawan infeksi dapat
ditingkatkan dengan penggunaan oksigen secara bebas melalui peningkatan pembunuhan oksidatif
terhadap bakteri karena produksi superoksida neutrofil meningkat dengan adanya tekanan oksigen
yang tinggi. Pada dasarnya, "ledakan oksidatif" neutrofil membutuhkan oksigen.

Dalam analisis posthoc dari uji coba ICU-ROX, angka kematian 90 hari untuk pasien yang
diobati dengan oksigen biasa (liberal) adalah tujuh poin persentase lebih rendah dibandingkan
dengan pasien yang menerima terapi oksigen konservatif [47]. Meskipun ini bukan perbedaan yang
signifikan secara statistik, populasi analisisnya kecil, dan potensi manfaat yang relevan secara
klinis (atau bahkan membahayakan) dengan pemberian oksigen secara bebas kepada pasien sepsis
tidak dapat dikesampingkan. Meskipun demikian, data dari uji coba Hyper2S [48] menunjukkan
bahwa hiperoksemia terapeutik menggunakan FIO2 1,0 tidak boleh digunakan secara rutin pada
pasien dengan syok septik. Uji coba Hyper2S, yang mengevaluasi hiperoksemia terapeutik dan
salin 3% dalam desain faktorial pada pasien syok septik, dihentikan lebih awal karena adanya
peningkatan yang signifikan secara statistik pada efek samping yang serius pada kelompok
hiperoksemia [48]. Meskipun perbedaannya tidak signifikan secara statistik, angka kematian 28
hari adalah delapan poin persentase lebih tinggi untuk pasien yang ditugaskan ke hiperoksemia
daripada mereka yang ditugaskan ke normoksia.

Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menentukan pendekatan optimal terhadap terapi
oksigen untuk pasien dengan sepsis dan untuk menentukan apakah pendekatan spesifik diperlukan
untuk pasien ini. Selain itu, meskipun bukti spesifik dari RCT masih kurang, karena toksisitas
oksigen paru secara langsung, ada kemungkinan bahwa pasien dengan patologi paru dan sepsis
mungkin memiliki kebutuhan oksigen yang berbeda dengan pasien sepsis yang tidak memiliki
patologi paru.

Hypoxic ischaemic encephalopathy (HIE)

HIE melibatkan cedera "dua pukulan" [49]. Cedera primer terjadi akibat penghentian
segera pengiriman oksigen ke otak dan diikuti oleh cedera sekunder yang terjadi setelah resusitasi
[49]. Cedera sekunder ini, sebagian, merupakan hasil dari produksi radikal bebas oksigen yang
menyebabkan oksidasi intraseluler dan cedera sel [49]. Meskipun antioksidan endogen dapat
mengimbangi efek pembentukan radikal bebas dan menstabilkan fungsi seluler setelah pemulihan
aliran darah ke otak, pemberian oksigen secara bebas dapat menyebabkan keseimbangan yang
mendukung produksi radikal bebas, oksigenasi seluler, dan kematian saraf. Dalam uji coba pada
hewan yang menyelidiki berbagai fraksi oksigen yang dihirup pada model hewan henti jantung
dengan resusitasi kardiopulmoner [50],

hewan yang dialokasikan untuk 100% oksigen memiliki lebih banyak kerusakan neuron,
tingkat disfungsi metabolisme otak yang lebih besar, dan defisit neurologis yang lebih buruk
daripada mereka yang dialokasikan untuk konsentrasi oksigen yang lebih rendah [50]. ICU ROX
melibatkan 166 peserta dengan dugaan HIE setelah serangan jantung. Dalam subkelompok ini,
sebanyak 43% yang diberi oksigen konservatif dan 59% yang diberi oksigen liberal meninggal
dalam 180 hari (risiko relatif 0,73; 95% CI 0,54-0,99; P = 0,04) [37]. Sebanyak 45% pasien dengan
HIE yang diberi oksigen konservatif dan 32% yang diberi oksigen biasa (liberal) memiliki hasil
yang baik pada Skala Hasil Glasgow yang Diperpanjang pada hari ke-180, yang didefinisikan
sebagai hasil kecacatan sedang yang lebih rendah atau lebih baik (risiko relatif 1,23; 95% CI 0,95-
1,59; P= 0,13).

Dalam analisis posthoc berikutnya yang menyertakan pasien dengan HIE dari uji coba ICU
ROX [51], kovariat awal yang penting yang memprediksi hasil pada pasien henti jantung
dikumpulkan. Meskipun variabel awal tidak berbeda secara signifikan secara statistik berdasarkan
kelompok perlakuan, banyak kovariat awal yang secara kuat memprediksi hasil yang merugikan
pada kelompok pasien ini [52] dan, dalam analisis yang menyesuaikan kovariat awal ini, interval
kepercayaan di sekitar estimasi pengobatan untuk efek terapi oksigen konservatif terhadap
kelangsungan hidup dengan hasil neurologis yang menguntungkan pada hari ke-180 cukup luas
sehingga mencakup manfaat dan bahaya yang penting secara klinis [rasio odds yang disesuaikan
1.85 (95% CI 0.79-4.34); P = 0.15] [51].

Sebuah meta-analisis data tingkat pasien yang menggabungkan data dari tujuh RCT terapi
oksigen konservatif vs liberal pada pasien serangan jantung menunjukkan bahwa mortalitas pada
masa tindak lanjut terakhir lebih rendah pada pasien yang dialokasikan untuk terapi oksigen
konservatif, bahkan setelah disesuaikan dengan kovariat awal (adjusted OR 0,58; 95% CI 0,35
0,96; P= 0,04) [53]. Namun, meskipun temuan signifikan secara statistik, berdasarkan klasifikasi
GRADE [54], data ini mewakili bukti kepastian yang rendah atau sangat rendah karena risiko bias,
ketidaktepatan, dan tidak langsung. Sangat sedikit penelitian yang disertakan [51, 55] yang
memiliki data tentang hasil neurologis pasca-pemulangan pasien dari rumah sakit yang semakin
menekankan tingkat ketidakpastian. Uji coba HOT ICU melibatkan 332 pasien yang dirawat di
ICU setelah serangan jantung [39]. Sebanyak 65,3% dan 60,0% dari mereka yang dialokasikan ke
kelompok oksigenasi yang lebih rendah dan kelompok oksigenasi yang lebih tinggi, masing-
masing, meninggal pada hari ke-90. Data hasil fungsional untuk pasien henti jantung yang terdaftar
dalam uji coba HOT ICU belum dilaporkan. Terdapat dua uji coba pra-rumah sakit yang sedang
berlangsung untuk mengevaluasi terapi oksigen pada pasien henti jantung (uji coba EXACT [56]
dan uji coba PROXY [57]). Pengaruh terapi oksigen konservatif terhadap kelangsungan hidup
dengan mortalitas yang baik pada 6 bulan pada pasien ICU yang diduga mengalami ensefalopati
hipoksia-iskemik sedang diselidiki dalam Intervensi Oksigen Rendah untuk Pembatasan Cedera
Henti Jantung (uji coba LOGICAL) [58]. Meskipun beberapa penelitian observasional sebelumnya
menunjukkan bahwa paparan hiperoksemia dikaitkan dengan peningkatan risiko kematian di
antara pasien pasca henti jantung, hasil RCT menunjukkan bahwa rejimen oksigen yang optimal
untuk mengurangi kematian dan kecacatan pada pasien pasca henti jantung masih belum diketahui
secara pasti.

Traumatic brain injury, subarachnoid haemorrhage and stroke

Salah satu prinsip panduan perawatan intensif saraf adalah bahwa iskemia adalah penyebab
utama cedera otak sekunder. Meskipun demikian, selain pada pasien dengan HIE, hanya ada
sedikit data dari uji klinis yang mengevaluasi rejimen oksigen yang optimal pada pasien perawatan
neurokritis. Dalam uji coba ICU-ROX [37], pasien dengan patologi otak akut (termasuk HIE)
merupakan subkelompok yang telah ditentukan sebelumnya; namun, temuan yang berkaitan
dengan pasien cedera otak yang tidak mengalami HIE belum dilaporkan. Perlu dicatat bahwa pada
pasien dengan cedera otak traumatis khususnya, tingkat oksigenasi jaringan otak seringkali lebih
rendah dari normal dan tingkat oksigenasi jaringan otak yang rendah dikaitkan dengan hasil yang
lebih buruk. Pemberian oksigen secara bebas meningkatkan tingkat oksigenasi jaringan otak tetapi
efeknya terhadap hasil akhir pasien tidak diketahui. Karena saat ini tidak ada data dari RCT yang
mengevaluasi rejimen oksigen untuk pasien perawatan intensif saraf, rejimen yang optimal untuk
kelompok pasien ini masih belum diketahui dan masih belum jelas apakah pasien dengan patologi
otak memiliki kebutuhan oksigen yang berbeda dengan pasien ICU lainnya.

Oxygen therapy in intensive care—future directions

Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menentukan rejimen oksigen yang optimal untuk
pasien perawatan intensif. Mengingat bahwa ratusan ribu pasien menerima ventilasi mekanis di
ICU setiap tahun, penurunan absolut dalam kematian bahkan 1,5 poin persentase yang disebabkan
oleh rejimen terapi oksigen pilihan akan sangat penting bagi kesehatan global [59]. Untuk setiap
100.000 pasien yang diobati, ini akan setara dengan 1500 nyawa yang terselamatkan. Uji coba
Mega-ROX, yang saat ini sedang direkrut, akan menguji hipotesis bahwa dibandingkan dengan
target terapi oksigen liberal, terapi oksigen konservatif mengurangi angka kematian sebesar 1,5
poin persentase pada pasien ICU dewasa yang diberi ventilasi di ICU setelah masuk rumah sakit
darurat atau yang secara darurat diintubasi di ICU. Uji coba yang melibatkan 40.000 peserta ini
dilakukan di banyak negara. Karena ada kemungkinan terapi oksigen konservatif akan menjadi
yang terbaik untuk pasien dengan beberapa diagnosis, sementara oksigen liberal akan menjadi
yang terbaik untuk pasien dengan diagnosis lain (yaitu bahwa akan ada heterogenitas efek
pengobatan), sejumlah uji coba tersarang paralel akan dilakukan dalam sampel uji coba 40.000
peserta secara keseluruhan. Masing-masing uji coba tersarang ini akan mengevaluasi hipotesis
yang telah ditentukan sebelumnya pada kelompok pasien yang sakit kritis tertentu (yaitu pasien
dengan sepsis, pasien dengan HIE dan pasien dengan patologi otak lainnya) dan disertai dengan
perhitungan daya yang terpisah.

Kesimpulan

Terapi oksigen tambahan adalah salah satu perawatan yang paling umum dilakukan di
ruang perioperatif dan ICU. Meskipun sangat masuk akal bahwa rejimen oksigen yang digunakan
dapat memengaruhi hasil akhir pasien, rejimen yang optimal belum diketahui secara pasti dan
mungkin berbeda tergantung pada keadaan klinis. Sebagian besar penelitian di ICU berfokus pada
meminimalkan paparan oksigen, sementara dalam anestesi, intervensi yang meningkatkan paparan
oksigen telah menjadi subjek utama penyelidikan.

Saat ini, pendekatan yang masuk akal pada pasien ICU adalah dengan menargetkan kadar
oksigen arteri yang berada dalam kisaran normal. Dalam pengaturan peri-operasi, kisaran kadar
oksigen arteri yang lebih luas yang mencakup nilai yang lebih tinggi dari normal adalah wajar.
Namun, dalam kedua situasi tersebut, kemungkinan besar uji klinis lebih lanjut akan memajukan
pemahaman kita dan mengubah rekomendasi di masa depan.
Daftar Pustaka

1. Hsia CC, Schmitz A, Lambertz M, Perry SF, Maina JN. Evolution of air-breathing: oxygen homeostasis and the
transitions from water to land and sky. Compr Physiol. 2013;3(2):849–915.
2. Suzuki S, Eastwood GM, Goodwin MD, Noe GD, Smith PE, Glassford N, Schneider AG, Bellomo R. Atelectasis
and mechanical ventilation mode during conservative oxygen therapy: A before-and-after study. J Crit Care.
2015;30(6):1232–7.
3. Grifth DE, Holden WE, Morris JF, Min LK, Krishnamurthy GT. Effects of common therapeutic concentrations of
oxygen on lung clearance of 99mTc DTPA and bronchoalveolar lavage albumin concentration. Am Rev Respir Dis.
1986;134(2):233–7.
4. Fracica PJ, Knapp MJ, Piantadosi CA, Takeda K, Fulkerson WJ, Coleman RE, Wolfe WG, Crapo JD. Responses
of baboons to prolonged hyperoxia: physiology and qualitative pathology. J Appl Physiol (1985). 1991;71(6):2352–
62.
5. Carr AC, Spencer E, Mackle D, Hunt A, Judd H, Mehrtens J, Parker K, Stockwell Z, Gale C, Beaumont M, Kaur
S, Bihari S, Young PJ. The effect of conservative oxygen therapy on systemic biomarkers of oxidative stress in
critically ill patients. Free Radic Biol Med. 2020;160:13–8.
6. Weiser TG, Haynes AB, Molina G, Lipsitz SR, Esquivel MM, Uribe-Leitz T, Fu R, Azad T, Chao TE, Berry WR,
Gawande AA. Size and distribution of the global volume of surgery in 2012. Bull World Health Organ.
2016;94(3):201–9.
7. Edmark L, Kostova-Aherdan K, Enlund M, Hedenstierna G. Optimal oxygen concentration during induction of
general anesthesia. Anesthesiology. 2003;98(1):28–33.
8. Allegranzi B, Zayed B, Bischof P, Kubilay NZ, de Jonge S, de Vries F, Gomes SM, Gans S, Wallert ED, Wu X,
Abbas M, Boermeester MA, Dellinger EP, Egger M, Gastmeier P, Guirao X, Ren J, Pittet D, Solomkin JS, Group
WHOGD. New WHO recommendations on intraoperative and postoperative measures for surgical site infection
prevention: an evidence-based global perspective. Lancet Infect Dis. 2016;16(12):e288–303.
9. Mellin-Olsen J, McDougall RJ, Cheng D. WHO Guidelines to prevent surgical site infections. Lancet Infect Dis.
2017;17(3):260–1. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(17)30078-6.
10. O'Driscoll BR, Howard LS, Earis J, Mak V, British Thoracic Society Emergency Oxygen Guideline Group. BTS
guideline for oxygen use in adults in healthcare and emergency settings. Thorax. 2017;72(Suppl 1):ii1–90.
11. Frei DR, Beasley R, Campbell D, Leslie K, Merry AF, Moore M, Myles PS, Ruawai-Hamilton L, Short TG, Young
PJ. Practice patterns and perceptions of Australian and New Zealand anesthetists towards perioperative oxygen
therapy. Anaesth Intensive Care. 2019;47(3):288–94.
12. Adams AS, Soumerai SB, Lomas J, Ross-Degnan D. Evidence of self-report bias in assessing adherence to
guidelines. Int J Qual Health Care. 1999;11(3):187–92.
13. Morkane CM, McKenna H, Cumpstey AF, Oldman AH, Grocott MPW, Martin DS, Pan London Perioperative A,
Research N. Intraoperative oxygenation in adult patients undergoing surgery (iOPS): a retrospective observational
study across 29 UK hospitals. Perioper Med (Lond). 2018;7:17.
14. Suzuki S, Mihara Y, Hikasa Y, Okahara S, Ishihara T, Shintani A, Morimatsu H, Sato A, Kusume S, Hidaka H,
Yatsuzuka H, Okawa M, Takatori M, Saeki S, Samuta T, Tokioka H, Kurosaki T, Maeda M, Takeuchi M, Hirasaki
A, Kitaura M, Kajiki H, Kobayashi O, Katayama H, Nakatsuka H, Mizobuchi S, Sugimoto S, Yokoyama M, Kusudo
K, Shiraishi K, Iwaki T, Komatsu T, Hirai Y, Sato T, Kimura M, Yasukawa T, Kimura M, Taniguchi M, Shimoda Y,
Kobayashi Y, Tsukioki M, Manabe N, Ando E, Kosaka M, Tsukiji T, Tokura C, Asao Y, Sugiyama M, Seto K,
Okayama Research Investigation Organizing Network i. Current ventilator and oxygen management during general
anesthesia: a multicenter, cross-sectional observational study. Anesthesiology. 2018;129(1):67–76.
15. Staehr-Rye AK, Meyhof CS, Schefenbichler FT, Vidal Melo MF, Gatke MR, Walsh JL, Ladha KS, Grabitz SD,
Nikolov MI, Kurth T, Rasmussen LS, Eikermann M. High intraoperative inspiratory oxygen fraction and risk of major
respiratory complications. Br J Anaesth. 2017;119(1):140–9.
16. Greif R, Akca O, Horn EP, Kurz A, Sessler DI, Outcomes Research G. Supplemental perioperative oxygen to
reduce the incidence of surgical-wound infection. N Engl J Med. 2000;342(3):161–7.
17. Belda FJ, Aguilera L, Garcia de la Asuncion J, Alberti J, Vicente R, Ferrandiz L, Rodriguez R, Company R, Sessler
DI, Aguilar G, Botello SG, Orti R, Spanish Reduccion de la Tasa de Infection Quirurgica G. Supplemental
perioperative oxygen and the risk of surgical wound infection: a randomized controlled trial. JAMA.
2005;294(16):2035–42.
18. Myles PS, Leslie K, Chan MT, Forbes A, Paech MJ, Peyton P, Silbert BS, Pascoe E, Group ET. Avoidance of
nitrous oxide for patients undergoing major surgery: a randomized controlled trial. Anesthesiology. 2007;107(2):221–
31.
19. Myles PS, Peyton P, Chan MT, Leslie K, investigators E-I. Nitrous oxide in general anaesthesia - Authors' reply.
Lancet. 2015;385(9966):417–8.
20. Meyhof CS, Wetterslev J, Jorgensen LN, Henneberg SW, Hogdall C, Lundvall L, Svendsen PE, Mollerup H, Lunn
TH, Simonsen I, Martinsen KR, Pulawska T, Bundgaard L, Bugge L, Hansen EG, Riber C, Gocht-Jensen P, Walker
LR, Bendtsen A, Johansson G, Skovgaard N, Helto K, Poukinski A, Korshin A, Walli A, Bulut M, Carlsson PS, Rodt
SA, Lundbech LB, Rask H, Buch N, Perdawid SK, Reza J, Jensen KV, Carlsen CG, Jensen FS, Rasmussen LS, Group
PT. Efect of high perioperative oxygen fraction on surgical site infection and pulmonary complications after
abdominal surgery: the PROXI randomized clinical trial. JAMA. 2009;302(14):1543–50.
21. Kurz A, Fleischmann E, Sessler DI, Buggy DJ, Apfel C, Akca O, Factorial Trial I. Efects of supplemental oxygen
and dexamethasone on surgical site infection: a factorial randomized trialdouble dagger. Br J Anaesth.
2015;115(3):434–43.
22. Kurz A, Kopyeva T, Suliman I, Podolyak A, You J, Lewis B, Vlah C, Khatib R, Keebler A, Reigert R, Seufert M,
Muzie L, Drahuschak S, Gorgun E, Stocchi L, Turan A, Sessler DI. Supplemental oxygen and surgical-site infections:
an alternating intervention controlled trial. Br J Anaesth. 2018;120(1):117–26.
23. Ferrando C, Aldecoa C, Unzueta C, Belda FJ, Librero J, Tusman G, Suarez-Sipmann F, Peiro S, Pozo N, Brunelli
A, Garutti I, Gallego C, Rodriguez A, Garcia JI, Diaz-Cambronero O, Balust J, Redondo FJ, de la Matta M, Gallego-
Ligorit L, Hernandez J, Martinez P, Perez A, Leal S, Alday E, Monedero P, Gonzalez R, Mazzirani G, Aguilar G,
Lopez-Baamonde M, Felipe M, Mugarra A, Torrente J, Valencia L, Varon V, Sanchez S, Rodriguez B, Martin A,
India I, Azparren G, Molina R, Villar J, Soro M. Efects of oxygen on post-surgical infections during an individualised
perioperative open-lung ventilatory strategy: a randomised controlled trial. Br J Anaesth. 2020;124(1):110–20.
24. Myles PS, Carlisle JB, Scarr B. Evidence for compromised data integrity in studies of liberal peri-operative
inspired oxygen. Anaesthesia. 2019;74(5):573–84.
25. Hawkes N. Oxygen after surgery: review questions WHO advice that high levels reduce infection. BMJ.
2019;364:l777.
26. Wetterslev J, Meyhof CS, Jorgensen LN, Gluud C, Lindschou J, Rasmussen LS. The efects of high perioperative
inspiratory oxygen fraction for adult surgical patients. Cochrane Database Syst Rev. 2015;6:CD008884.
27. Cohen B, Schacham YN, Ruetzler K, Ahuja S, Yang D, Mascha EJ, Barclay AB, Hung MH, Sessler DI. Efect of
intraoperative hyperoxia on the incidence of surgical site infections: a metaanalysis. Br J Anaesth. 2018;120(6):1176–
86.
28. Mattishent K, Thavarajah M, Sinha A, Peel A, Egger M, Solomkin J, de Jonge S, Latif A, Berenholtz S, Allegranzi
B, Loke YK. Safety of 80% vs 30–35% fraction of inspired oxygen in patients undergoing surgery: a systematic review
and meta-analysis. Br J Anaesth. 2019;122(3):311–24.
29. Meyhof CS, Jorgensen LN, Wetterslev J, Siersma VD, Rasmussen LS, Group PT. Risk of new or recurrent cancer
after a high perioperative inspiratory oxygen fraction during abdominal surgery. Br J Anaesth. 2014;113(Suppl 1):i74–
81.
30. Fonnes S, Gogenur I, Sondergaard ES, Siersma VD, Jorgensen LN, Wetterslev J, Meyhof CS. Perioperative
hyperoxia - Longterm impact on cardiovascular complications after abdominal surgery, a post hoc analysis of the
PROXI trial. Int J Cardiol. 2016;215:238–43.
31. Iguchi N, Kosaka J, Iguchi Y, Evans RG, Bellomo R, May CN, Lankadeva YR. Systemic haemodynamic, renal
perfusion and renal oxygenation responses to changes in inspired oxygen fraction during total intravenous or volatile
anaesthesia. Br J Anaesth. 2020;125(2):192–200.
32. Girardis M, Busani S, Damiani E, Donati A, Rinaldi L, Marudi A, Morelli A, Antonelli M, Singer M. Efect of
conservative vs conventional oxygen therapy on mortality among patients in an intensive care unit: the oxygen-ICU
randomized clinical trial. JAMA. 2016;316(15):1583–9.
33. Ridgeon E, Bellomo R, Myburgh J, Saxena M, Weatherall M, Jahan R, Arawwawala D, Bell S, Butt W,
Camsooksai J, Carle C, Cheng A, Cirstea E, Cohen J, Cranshaw J, Delaney A, Eastwood G, Eliott S, Franke U, Gantner
D, Green C, Howard-Grifn R, Inskip D, Litton E, MacIsaac C, McCairn A, Mahambrey T, Moondi P, Newby L,
O'Connor S, Pegg C, Pope A, Reschreiter H, Richards B, Robertson M, Rodgers H, Shehabi Y, Smith I, Smith J,
Smith N, Tilsley A, Whitehead C, Willett E, Wong K, Woodford C, Wright S, Young P. Validation of a classifcation
system for causes of death in critical care: an assessment of inter-rater reliability. Crit Care Resusc. 2016;18(1):50–4.
34. Chu DK, Kim LH, Young PJ, Zamiri N, Almenawer SA, Jaeschke R, Szczeklik W, Schunemann HJ, Neary JD,
Alhazzani W. Mortality and morbidity in acutely ill adults treated with liberal versus conservative oxygen therapy
(IOTA): a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2018;391(10131):1693–705.
35. Siemieniuk RAC, Chu DK, Kim LH, Guell-Rous MR, Alhazzani W, Soccal PM, Karanicolas PJ, Farhoumand PD,
Siemieniuk JLK, Satia I, Irusen EM, Refaat MM, Mikita JS, Smith M, Cohen DN, Vandvik PO, Agoritsas T, Lytvyn
L, Guyatt GH. Oxygen therapy for acutely ill medical patients: a clinical practice guideline. BMJ. 2018;363:k4169.
https://doi.org/10.1136/bmj.k4169.
36. Rasmussen BS, Perner A, Wetterslev J, Meyhof CS, Schjorring OL. Oxygenation targets in acutely ill patients:
still a matter of debate. Lancet. 2018;392(10163):2436–7.
37. Mackle D, Bellomo R, Bailey M, Beasley R, Deane A, Eastwood G, Finfer S, Freebairn R, King V, Linke N,
Litton E, McArthur C, McGuinness S, Panwar R, Young P. Conservative oxygen therapy during mechanical
ventilation in the ICU. N Engl J Med. 2020;382(11):989–98.
38. Barrot L, Asfar P, Mauny F, Winiszewski H, Montini F, Badie J, Quenot JP, Pili-Floury S, Bouhemad B, Louis
G, SouweineB, Collange O, Pottecher J, Levy B, Puyraveau M, Vettoretti L, Constantin JM, Capellier G. Liberal or
conservative oxygen therapy for acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med. 2020;382(11):999–1008
39. Schjorring OL, Klitgaard TL, Perner A, Wetterslev J, Lange T, Siegemund M, Backlund M, Keus F, Laake JH,
Morgan M, Thormar KM, Rosborg SA, Bisgaard J, Erntgaard AES, Lynnerup AH, Pedersen RL, Crescioli E, Gielstrup
TC, Behzadi MT, Poulsen LM, Estrup S, Laigaard JP, Andersen C, Mortensen CB, Brand BA, White J, Jarnvig IL,
Moller MH, Quist L, Bestle MH, Schonemann-Lund M, Kamper MK, Hindborg M, Hollinger A, Gebhard CE,
Zellweger N, Meyhof CS, Hjort M, Bech LK, Grofte T, Bundgaard H, Ostergaard LHM, Thyo MA, Hildebrandt T,
Uslu B, Solling CG, Moller-Nielsen N, Brochner AC, Borup M, Okkonen M, Dieperink W, Pedersen UG, Andreasen
AS, Buus L, Aslam TN, Winding RR, Schefold JC, Thorup SB, Iversen SA, Engstrom J, Kjaer MN, Rasmussen BS.
Lower or higher oxygenation targets for acute hypoxemic respiratory failure. N Engl J Med. 2021;84:1301.
40. Young PJ. Effect of oxygen therapy on mortality in the ICU. N Engl J Med. 2021;384(14):1361–3.
41. Beasley R, Chien J, Douglas J, Eastlake L, Farah C, King G, Moore R, Pilcher J, Richards M, Smith S, Walters
H. Thoracic society of Australia and New Zealand oxygen guidelines for acute oxygen use in adults: ‘Swimming
between the fags’. Respirology. 2015;20(8):1182–91.
42. O'Driscoll BR, Howard LS, Earis J, Mak V. British Thoracic Society Guideline for oxygen use in adults in
healthcare and emergency settings. BMJ Open Respir Res. 2017;4(1):e000170.
43. Austin MA, Wills KE, Blizzard L, Walters EH, Wood-Baker R. Efect of high fow oxygen on mortality in chronic
obstructive pulmonary disease patients in prehospital setting: randomised controlled trial. BMJ. 2010;341:c5462.
44. Rodrigo GJ, Rodriquez Verde M, Peregalli V, Rodrigo C. Effects of short-term 28% and 100% oxygen on PaCO2
and peak expiratory flow rate in acute asthma: a randomized trial. Chest. 2003;124(4):1312–7.
45. Perrin K, Wijesinghe M, Healy B, Wadsworth K, Bowditch R, Bibby S, Baker T, Weatherall M, Beasley R.
Randomised controlled trial of high concentration versus titrated oxygen therapy in severe exacerbations of asthma.
Thorax. 2011;66(11):937–41.
46. Wijesinghe M, Williams M, Perrin K, Weatherall M, Beasley R. The effect of supplemental oxygen on hypercapnia
in subjects with obesity-associated hypoventilation: a randomized, crossover, clinical study. Chest.
2011;139(5):1018–24.
47. Young P, Mackle D, Bellomo R, Bailey M, Beasley R, Deane A, Eastwood G, Finfer S, Freebairn R, King V,
Linke N, Litton E, McArthur C, McGuinness S, Panwar R. Conservative oxygen therapy for mechanically ventilated
adults with sepsis: a post hoc analysis of data from the intensive care unit randomized trial comparing two approaches
to oxygen therapy (ICU-ROX). Intensive Care Med. 2020;46(1):17–26.
48. Asfar P, Schortgen F, Boisrame-Helms J, Charpentier J, Guerot E, Megarbane B, Grimaldi D, Grelon F, Anguel
N, Lasocki S, Henry-Lagarrigue M, Gonzalez F, Legay F, Guitton C, Schenck M, Doise JM, Devaquet J, Van Der
Linden T, Chatellier D, Rigaud JP, Dellamonica J, Tamion F, Meziani F, Mercat A, Dreyfuss D, Seegers V,
Radermacher P. Hyperoxia and hypertonic saline in patients with septic shock (HYPERS2S): a two-by-two factorial,
multicentre, randomised, clinical trial. Lancet Respir Med. 2017;5(3):180–90.
49. Sekhon MS, Ainslie PN, Griesdale DE. Clinical pathophysiology of hypoxic ischemic brain injury after cardiac
arrest: a “two-hit” model. Crit Care. 2017;21(1):90.
50. Pilcher J, Weatherall M, Shirtcliffe P, Bellomo R, Young P, Beasley R. The efect of hyperoxia following cardiac
arrest - A systematic review and meta-analysis of animal trials. Resuscitation. 2012;83(4):417–22.
51. Young P, Mackle D, Bellomo R, Bailey M, Beasley R, Deane A, Eastwood G, Finfer S, Freebairn R, King V,
Linke N, Litton E, McArthur C, McGuinness S, Panwar R, Baker T, Hurford S, La Pine M, Mackle D, McInnes C,
Navarra L, Pritchard A, Cruz RS, Turner A, Broadley T, King V, Lee D, Linke N, Reid L, Murray L, Blakemore A,
Butler M, Cowdrey K-A, Gilder E, Hallion J, Long S, McGuinness S, Neal P, Parke R, Wallace S, Chen Y, McArthur
C, McConnochie R, Newby L, Simmonds C, Bowie D, Burke B, Closey D, Crombie R, Davidson N, Greer A,
Henderson S, Hitchings L, Knight D, Mehrtens J, Miller K, Minto E, Morgan S, Morris A, Parker K, Ritzema-Carter
J, Roberts J, Sahl C, Shaw G, Townend K, Chadwick L, Chalmers D, Freebairn R, Park M, Park P, Rolls C, Chapman
C, Stapleton A, Aguila J, Dias A, Kazemi A, Lai V, Song R, Williams T, Caniba S, Carpenter M, Dagooc R, Hacking
D, Lawrey Y, Buehner U, Williams E, Albrett J, Jackson C, Marko P, Barry B, Beehre N, Dinsdale D, Edney S,
Fitzjohn F, Hicks P, Hill G, Hunt A, Judd H, Latimer-Bell C, Lawrence C, Lesona E, McKay-Vucago A, Navarra L,
Poynter C, Psirides A, Robertson Y, Smellie H, Cruz RS, Sturland S, Ure B, Young P, Board J, Burrell A, Byrne T,
Dean E, Martin E, Mason C, McCracken P, Richardson S, Vallance S, Young M, Bellomo R, Eastwood G, Peck L,
Young H, Eroglu E, Litton E, Palermo A, Pellicano S, Bihari S, Jin X, Laver R, Matheson E, Schwartz K, Shrestha T,
Beckingham T, Soar N, Bhatia D, Bulfn L, Crozier T, Lavrans K, Luong J, Maduri V, Patterson M, Peppin C, Wang
A, Kurenda C, Peake S, Robaa N, Williams P, Badek L, Bart S, Chapman M, Davies M, Deane A, Doherty S, Glasby
K, Gluck S, Grieve R, Karr P, McIntyre J, O’Connor S, Poole A, Raith E, Reddi B, Rivett J, Sethi S, Yap J, Yeo N,
Aliabdelhamind Y, Anstey J, Barge D, Byrne K, Deane A, Doherty S, Emery P, Forrest P, Haile M, Lussier S,
Rechnitzer T, Wigmore G, Palermo A, Pellicano S, Regli A, Barbazza L, Dixon B, Holmes J, Santamaria J, Smith R,
Tobin A, on behalf of the ICUROX Investigators and the Australian and New Zealand Intensive Care Society Clinical
Trials Group. Conservative oxygen therapy for mechanically ventilated adults with suspected hypoxic ischaemic
encephalopathy. Intensive Care Med. 2020;46:2411.
52. Neumar RW, Nolan JP, Adrie C, Aibiki M, Berg RA, Bottiger BW, Callaway C, Clark RS, Geocadin RG, Jauch
EC, Kern KB, Laurent I, Longstreth WT, Jr., Merchant RM, Morley P, Morrison LJ, Nadkarni V, Peberdy MA, Rivers
EP, Rodriguez-Nunez A, Sellke FW, Spaulding C, Sunde K, Vanden Hoek T. Post-cardiac arrest syndrome:
epidemiology, pathophysiology, treatment, and prognostication. A consensus statement from the international liaison
committee on resuscitation (American heart association, Australian and New Zealand Council on resuscitation,
European resuscitation council, heart and stroke foundation of Canada, InterAmerican heart foundation, resuscitation
council of Asia, and the resuscitation council of Southern Africa); the American heart association emergency
cardiovascular care committee; the council on cardiovascular surgery and anesthesia; the council on cardiopulmonary,
perioperative, and critical care; the council on clinical cardiology; and the stroke council. Circulation.
2008;118(23):2452–83.
53. Young PJ, Bailey M, Bellomo R, Bernard S, Bray J, Jakkula P, Kuisma M, Mackle D, Martin D, Nolan JP, Panwar
R, Reinikainen M, Skrifvars MB, Thomas M. Conservative or liberal oxygen therapy in adults after cardiac arrest: an
individual-level patient data meta-analysis of randomized controlled trials. Resuscitation. 2020;157:15–22.
54. Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, Kunz R, Falck-Ytter Y, AlonsoCoello P, Schunemann HJ, Group GW. GRADE:
an emerging consensus on rating the quality of evidence and strength of recommendations. BMJ.
2008;336(7650):924–6.
55. Jakkula P, Reinikainen M, Hastbacka J, Loisa P, Tiainen M, Pettila V, Toppila J, Lahde M, Backlund M, Okkonen
M, Bendel S, Birkelund T, Pulkkinen A, Heinonen J, Tikka T, Skrifvars MB, group Cs. Targeting two different levels
of both arterial carbon dioxide and arterial oxygen after cardiac arrest and resuscitation: a randomized pilot trial.
Intensive Care Med. 2018;44(12):2112–21.
56. Bray JE, Smith K, Hein C, Finn J, Stephenson M, Cameron P, Stub D, Perkins GD, Grantham H, Bailey P, Brink
D, Dodge N, Bernard S, investigators E. The EXACT protocol: A multi-centre, single-blind, randomized, parallel-
group, controlled trial to determine whether early oxygen titration improves survival to hospital discharge in adult
OHCA patients. Resuscitation. 2019;139:208–13.
57. Thomas M, Voss S, Benger J, Kirby K, Nolan JP. Cluster randomised comparison of the efectiveness of 100%
oxygen versus titrated oxygen in patients with a sustained return of spontaneous circulation following out of hospital
cardiac arrest: a feasibility study. PROXY: post ROSC OXYgenation study. BMC Emerg Med. 2019;19(1):16.
58. The Mega Randomised Registry Trial Comparing Conservative vs. Liberal OXygenation. Australian and New
Zealand Clinical Trials Registry. https://www.anzctr.org.au/Trial/Registration/Trial Review.aspx?id=379432.
Accessed 29 July 2021.
59. Young PJ, Bellomo R. The risk of hyperoxemia in ICU patients: much Ado about O2. Am J Respir Crit Care Med.
2019;200:1333.