Oxygen Therapy for Critically Ill and Post-operative Patients

Paul J. Young . Daniel Frei

Abstract

Hampir semua pasien yang menerima perawatan di ruang peri-operasi atau perawatan intensif
menerima terapi oksigen tambahan. Secara biologis masuk akal bahwa dosis oksigen yang
digunakan dapat mempengaruhi hasil yang penting bagi pasien. Sebagian besar penelitian peri-
operasi berfokus pada rejimen oksigen yang menargetkan kadar oksigen darah yang lebih tinggi
dari normal. Sedangkan, penelitian perawatan intensif sebagian besar berfokus pada rejimen
oksigen konservatif yang dengan tekun menghindari paparan kadar oksigen darah yang lebih
tinggi dari normal. Meskipun terapi oksigen konservatif tersebut lebih disukai untuk pasien yang
bernapas secara spontan dengan penyakit paru obstruktif kronik, rejimen oksigen yang optimal
pada kelompok pasien lain masih belum jelas. Beberapa data menunjukkan bahwa terapi oksigen
konservatif mungkin lebih disukai untuk pasien dengan ensefalopati iskemik hipoksia. Namun,
kecuali jika persediaan oksigen terbatas, menurunkan kadar oksigen secara agresif dalam
pengaturan peri-operasi atau perawatan intensif tidak diperlukan berdasarkan data yang tersedia.
Menargetkan kadar oksigen yang lebih tinggi dari normal dapat mengurangi infeksi di tempat
pembedahan dalam pengaturan perioperatif dan/atau meningkatkan hasil untuk pasien perawatan
intensif dengan sepsis, tetapi penelitian lebih lanjut diperlukan dan data yang tersedia tidak
cukup kuat untuk menjamin penerapan strategi oksigen tersebut secara rutin.

Kata kunci: Terapi oksigen - Hiperoksaemia - Perawatan intensif - Perawatan perioperative

Introduction

Oksigen tambahan adalah perawatan medis yang umum dilakukan, namun belum tentu
merupakan terapi yang jinak. Manusia berevolusi di atmosfer dengan 21% oksigen dan, dari
perspektif evolusi, kita beradaptasi untuk menghirup udara ruangan dan tekanan parsial oksigen
(PaO2) dalam darah arteri 75-100 mmHg (10,5-13,5 kPa). Menggunakan oksigen untuk
mengubah energi biokimia dari nutrisi menjadi adenosin trifosfat (ATP) melalui respirasi sel
aerobik merupakan hal yang mendasar untuk mempertahankan kehidupan manusia.
 Meskipun manusia bergantung pada oksigen untuk bertahan hidup, oksigen pada
dasarnya adalah bahan kimia yang sangat reaktif. Selain menghasilkan ATP, respirasi seluler
aerobik menghasilkan spesies oksigen reaktif (ROS). Meskipun ROS ini memiliki peran penting
dalam pensinyalan seluler dan homeostasis, ROS dapat merusak asam nukleat, protein, dan
membran lipid yang mengakibatkan kematian sel. Enzim antioksidan mencegah kerusakan sel
yang besar akibat ROS. Namun, generasi ROS meningkat dengan meningkatnya PaO2, dan,
ketika produksi ROS melebihi kapasitas enzim antioksidan, ketidakseimbangan yang dikenal
sebagai "stres oksidatif" terjadi.

Untuk dokter di unit perawatan perioperatif dan intensif (ICU), menentukan jumlah
oksigen yang akan digunakan melibatkan penyeimbangan potensi risiko yang terkait dengan
paparan kadar oksigen yang terlalu tinggi atau terlalu rendah. Pada tingkat tertentu, pemberian
oksigen secara bebas berisiko membuat sel dan jaringan pasien terpapar kadar oksigen yang
terlalu tinggi, dan sebaliknya, pemberian oksigen secara konservatif berisiko membuat sel dan
jaringan pasien terpapar kadar oksigen yang terlalu rendah. Pesan-pesan utama terkait rejimen
terapi oksigen pada kelompok pasien yang berbeda seperti yang dijelaskan dalam tinjauan ini
ditunjukkan pada Tabel 1.

Pathophysiology

Fisiologi normal mengatur ekstraksi oksigen dari atmosfer dan pengiriman ke sel.
Namun, konsentrasi oksigen yang mencapai sel adalah sebagian kecil dari konsentrasi oksigen di
atmosfer karena adanya kaskade fisiologis di mana terjadi penurunan tekanan oksigen secara
berurutan dari udara ambien, melalui sistem paru, jantung, makrovaskuler, dan mikrovaskuler
sebelum akhirnya mencapai sel. Kaskade ini dihasilkan dari hambatan anatomis dan fisikokimia
yang menciptakan gradien tekanan parsial oksigen secara berurutan melalui difusi oksigen di
paru-paru, pengikatan oksigen ke hemoglobin dalam darah, distribusi ke tempat yang jauh
melalui pembuluh darah, pemisahan oksigen dari hemoglobin dan kemudian difusi ke dalam sel.
Sistem transportasi oksigen ini berfungsi untuk memastikan pengiriman oksigen untuk
memenuhi kebutuhan metabolisme sel dan untuk mencegah jumlah oksigen yang berlebihan
dalam sel yang dapat membebani kapasitas antioksidan dan menyebabkan stres oksidatif.
Tekanan oksigen dalam mitokondria, organel intraseluler yang menghasilkan energi melalui
respirasi aerobik, tampaknya tidak lebih besar dari 5-10 mmHg. Menariknya, mitokondria kita
tampaknya berevolusi dari proteobacteria yang hadir ketika tekanan oksigen atmosfer Bumi
kemungkinan besar berada dalam kisaran ini [1].

Konsekuensi patofisiologis potensial dari terapi oksigen berhubungan dengan fraksi

oksigen terinspirasi (FIO2) yang dikirim ke paru-paru dan paparan sel dan mitokondria terhadap
stres oksidatif. Di dalam paru-paru, terapi oksigen tambahan dapat meningkatkan atelektasis
resorpsi [2]. Pada manusia sehat, menghirup 30% hingga 50% oksigen selama 45 jam
menyebabkan cedera paru-paru dengan kebocoran bahan berprotein ke dalam alveoli [3]. Pada
babon, paparan berkelanjutan terhadap FIO2 0.60, seperti yang dapat terjadi dengan ventilasi
invasif pada pasien yang sakit kritis di ICU, menyebabkan toksisitas paru dengan alveolitis,
pembentukan membran hialin, infiltrasi seluler, edema paru, dan kemudian jaringan parut paru
[4]. Dalam praktiknya, pengenalan klinis toksisitas oksigen paru sering kali sulit dilakukan
karena penilaian klinis merupakan metode yang tidak sensitif dalam mengidentifikasi cedera
patologis yang diinduksi oleh oksigen dan karena ciri-ciri klinis cedera paru yang diinduksi oleh
oksigen tumpang tindih dengan ciri-ciri penyakit yang menyebabkan kebutuhan akan terapi
oksigen.

Pada tingkat sel, paparan tekanan oksigen yang tinggi berpotensi menjadi racun jika
produksi ROS melebihi kemampuan pertahanan antioksidan fisiologis. Ketidakseimbangan ini
dikenal sebagai stres oksidatif. ROS secara konstan dihasilkan dalam mitokondria karena
oksigen berkurang di sepanjang rantai transpor elektron. ROS memiliki peran penting dalam
fungsi seluler normal, namun dapat menjadi racun bagi sel karena memiliki elektron yang tidak
berpasangan. Karena elektron yang tidak berpasangan ini, mereka sangat reaktif dan berpotensi
merusak makromolekul termasuk lipid, protein, dan asam nukleat. Terlepas dari kekhawatiran
teoretis ini, hubungan antara terapi oksigen dan pembentukan radikal bebas dalam praktik klinis
belum pasti. Sebagai contoh, dalam sebuah penelitian yang dilakukan pada pasien yang sakit
kritis, terapi oksigen konservatif tidak secara signifikan mengubah konsentrasi plasma
antioksidan askorbat atau biomarker oksidasi lipid atau protein dibandingkan dengan terapi
oksigen standar [5]. Dari perspektif patofisiologis, ada sejumlah penjelasan potensial untuk hal
ini. Salah satu penjelasannya adalah bahwa terapi oksigen standar mungkin tidak mewakili
sumber stres oksidatif yang penting pada pasien yang sakit kritis; masuk akal bahwa sumber stres
oksidatif lain mendominasi pada pasien tersebut. Atau, mungkin saja penggunaan oksigen yang
konservatif pun dapat menyebabkan stres oksidatif, dan tingkat stres tersebut serupa dengan yang
terlihat pada terapi oksigen liberal. Efek rejimen oksigen pada stres oksidatif dalam pengaturan
perioperatif tidak pasti.

Terapi oksigen dalam perawatan perioperatif- pertimbangan umum

Sekitar 300-400 juta orang menjalani operasi di seluruh dunia setiap tahunnya [6].
Mayoritas pasien yang menjalani pembedahan dengan anestesi umum akan menerima FIO2 pada
tingkat yang lebih tinggi daripada yang ditemukan di udara ruangan. Ada beberapa kemungkinan
alasan mengapa ahli anestesi memberikan FIO2 supra-atmosfer dalam perawatan anestesi rutin.

Preoksigenasi

Preoksigenasi adalah praktik yang diterima selama fase induksi dan bangkitan anestesi
untuk memperpanjang periode desaturasi apnea guna memaksimalkan waktu untuk manipulasi
jalan napas yang aman dan penempatan atau pengangkatan alat bantu napas. Meningkatkan FIO2
hingga mendekati 1,0 dapat mencapai fraksi akhir tidal oksigen mendekati 0,9, sehingga
mengganti komponen nitrogen udara di paru-paru dengan oksigen dan menciptakan simpanan
oksigen intrapulmonal yang setara dengan kapasitas residu fungsional. Hal ini memperpanjang
waktu desaturasi apnea dari sekitar satu hingga delapan menit pada sukarelawan yang sehat [7].

Krisis intraoperatif
 Mempertahankan FIO2 yang tinggi selama pembedahan dapat memberikan batas
keamanan dengan memberikan waktu yang lebih lama untuk desaturasi jika terjadi ekstubasi
yang tidak disengaja, penurunan pernapasan yang cepat, kegagalan peralatan, atau masalah tak
terduga lainnya. Di sisi lain, mempertahankan FIO2 yang tinggi dapat menunda pengenalan
kegagalan oksigenasi dan potensi krisis yang berkembang dan membuat dokter anestesi tidak
dapat meningkatkan FIO2 sebagai respons. Pemberian FIO2 yang lebih rendah, seperti FIO2
minimum yang diperlukan untuk memberikan saturasi yang aman, dapat memperingatkan dokter
anestesi akan perubahan kondisi pasien dengan mengamati perubahan SpO2, sehingga
memungkinkan intervensi lebih awal dan kemampuan untuk meningkatkan FIO2 sebagai
tindakan sementara.

FIO2 selama fase pemeliharaan perawatan anestesi rutin

FIO2 di atas 0,21 mungkin diperlukan untuk mempertahankan saturasi oksigen darah
arteri yang aman untuk mengatasi efek atelektasis, berkurangnya FRC dan perubahan
pencocokan ventilasi/perfusi, di antara perubahan lain yang terjadi selama anestesi untuk
pembedahan mayor. Namun, tingkat pemberian oksigen yang optimal di atas yang diperlukan
untuk mencapai saturasi oksigen yang aman selama fase pemeliharaan anestesi tidak diketahui,
dan pedoman yang ada saat ini masih simpang siur. World Health Organisation (WHO)
merekomendasikan pemberian oksigen intraoperatif liberal (FIO2≥0,8) untuk tujuan mengurangi
infeksi situs bedah pasca operasi (SSI) [8]. Sebaliknya, World Federation of Societies of
Anesthesiologists (WFSA) menyarankan pemberian FIO2 intraoperatif yang jauh lebih rendah
(0,30-0,40) pada pasien yang menjalani anestesi umum dengan intubasi trakea dan terapi oksigen
pascabedah yang dititrasi untuk mempertahankan SpO2>93%, sesuai dengan pedoman oksigen
British Thoracic Society [9, 10].

Dalam survei terbaru terhadap ahli anestesi Australia dan Selandia Baru, 58% responden
melaporkan melakukan titrasi FIO2 untuk mencapai tingkat oksigenasi yang menurut mereka
aman, 29% bertujuan untuk meminimalkan FIO2 dan 5% bertujuan untuk memaksimalkan FIO2
intraoperatif [11]. Rata-rata FIO2 intraoperatif yang ditargetkan yang dilaporkan sendiri dalam
penelitian ini adalah 0,41±0,12; namun, pelaporan sendiri rentan terhadap bias dan hal ini
mungkin tidak secara akurat mencerminkan praktik di dunia nyata [12]. Studi iOPS mengamati
ahli anestesi yang merawat pasien selama operasi dengan anestesi umum dengan pemasangan
pemantauan tekanan darah invasif dan melaporkan rata-rata FIO2 intraoperatif sebesar 0,49 [13].
Studi observasional cross-sectional selama lima hari terhadap 1498 pasien yang menjalani
anestesi umum di 43 rumah sakit di Jepang melaporkan rata-rata FiO2 satu jam setelah induksi
anestesi adalah 0,47 (rentang interkuartil 0,4-0,6) [14] Studi registri retrospektif yang besar yang
menyelidiki hubungan potensial antara FIO2 intraoperatif dan komplikasi pernapasan utama
pada 73.992 pasien dewasa yang menjalani pembedahan non-jantung dengan anestesi umum
melaporkan rata-rata FIO2 yang diberikan secara keseluruhan sebesar 0,52 [15].

Terapi oksigen dalam situasi khusus perawatan perioperatif

Infeksi lokasi pembedahan

Pada tahun 2000, berdasarkan penelitian sebelumnya yang menunjukkan hubungan antara
tekanan parsial oksigen (PaO2) jaringan yang rendah dengan IDO pasca operasi, Grief, dan
rekan-rekannya melakukan uji coba yang menyelidiki dampak FIO2 perioperatif terhadap IDO
[16]. Sebanyak 500 pasien yang menjalani operasi kolorektal secara acak ditugaskan ke FIO2
0,30 atau 0,80. FIO2 yang lebih tinggi dilaporkan mengurangi IDO sebesar 6,0 poin persentase
[interval kepercayaan 95% (CI), 1,2-10,8 persen]. Temuan ini diperkuat dalam uji coba
berikutnya terhadap 300 pasien yang menjalani pembedahan kolorektal, di mana risiko relatif
IDO sebesar 0,46 (95% CI 0,22-0,95) dilaporkan pada pasien yang mendapatkan oksigen yang
lebih tinggi dibandingkan dengan oksigen yang lebih rendah [17]. Uji coba ENIGMA dirancang
terutama untuk menilai keamanan anestesi berbasis nitrous oxide (N2O), dengan mengevaluasi
dampak campuran gas 80% O2/20% nitrogen versus 70% N2O/30% O2 terhadap durasi rawat
inap di rumah sakit dan berbagai hasil sekunder [18]. Meskipun tidak ada perbedaan pada hasil
utama, pasien pada kelompok bebas N2O memiliki insiden infeksi luka pasca operasi yang lebih
rendah. Uji coba ENIGMA telah digunakan untuk mendukung penggunaan terapi oksigen
perioperatif bebas dan telah dimasukkan dalam sebagian besar meta-analisis hingga saat ini;
namun, penulis uji coba tidak menganggap hal ini sebagai aplikasi yang tepat dari bukti uji coba
mengingat penelitian ini tidak dirancang untuk menilai hal ini [19].

Uji coba PROXI menyelidiki pengaruh FIO2 sebesar 0,30 vs 0,80 terhadap IDO dan
komplikasi paru dan tidak menunjukkan adanya perbedaan IDO dalam 14 hari setelah
pembedahan, atau hasil sekunder apa pun, termasuk atelektasis, pneumonia, gagal napas, dan
mortalitas [20]. Uji coba desain faktorial 2×2 terhadap 586 pasien yang menyelidiki efek FIO2
0,30 vs 0,80 dan deksametason vs plasebo juga tidak menunjukkan adanya perbedaan pada
luaran utama IDO dalam 30 hari setelah pembedahan; akan tetapi, terdapat lebih banyak infeksi
luka yang lebih dalam dan durasi rawat inap yang lebih lama pada kelompok FIO2 0,80 [21].
Sebuah uji coba cluster-cross-over terhadap 5749 pasien yang menjalani pembedahan kolorektal
di satu pusat menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik pada IDO atau
luaran lainnya saat membandingkan FIO2 0,30 vs 0,80 [22]. Uji coba terbaru membandingkan
efek FIO2 sebesar 0,30 vs 0,80 pada SSI selama strategi ventilasi paru terbuka perioperatif
individual (iPROVE) [23]. Di antara 740 partisipan yang menjalani pembedahan perut yang
direkrut di 21 lokasi, tidak terdapat perbedaan dalam tingkat SSI atau hasil sekunder apa pun.

Meta-analisis WHO yang menjadi dasar rekomendasi mereka untuk terapi oksigen liberal
mencakup 15 studi yang menjalani jenis bedah kolorektal dan bedah campuran dengan anestesi
umum atau neuraksial. Analisis utama FIO2 0,80 vs 0,30 hingga 0,35 tidak menunjukkan adanya
bukti manfaat atau bahaya. Namun, analisis subkelompok pasien yang menjalani pembedahan
dengan anestesi umum dengan intubasi trakea menghasilkan angka IDO yang jauh lebih rendah
di antara pasien yang diberi FIO2 0,80. Temuan ini lebih jelas terlihat pada pasien yang
menjalani pembedahan kolorektal [8]. Rekomendasi WHO baru-baru ini diturunkan dari 'kuat
menjadi 'bersyarat' setelah dua penelitian yang termasuk dalam meta-analisis mereka ditemukan
sebagai penelitian yang curang [24, 25]. Sebuah tinjauan sistematis Cochrane dan meta-analisis
yang dilakukan pada waktu yang sama tidak menemukan bukti adanya efek menguntungkan dari
FIO2 0,80 dibandingkan dengan FIO2 0,30 hingga 0,35 [26]. Para penulis tinjauan ini tidak
melakukan analisis subkelompok pasien dengan intubasi trakea, karena mereka tidak
menganggap ada alasan yang masuk akal secara biologis untuk terapi oksigen liberal memiliki
manfaat terapeutik diferensial pada subkelompok ini saja.

Meta-analisis terbesar yang mengevaluasi rejimen oksigen dalam pengaturan perioperatif

mencakup 26 uji coba dan total 14.710 pasien [27]. Secara keseluruhan, RR untuk infeksi luka
pada kelompok FIO2 tinggi vs rendah adalah 0,81 (95% CI 0,70-0,94). Ketika penelitian dengan
risiko bias yang tinggi dikeluarkan, FIO2 yang tinggi tidak secara signifikan mengurangi IDO
dibandingkan dengan FIO2 yang rendah. Sebuah meta-analisis baru-baru ini berfokus pada
evaluasi keamanan FIO2 0,80 dibandingkan dengan FIO2 0,30-0,35 dalam pengaturan
perioperatif dengan meninjau semua efek samping yang relevan secara klinis dalam uji coba
oksigen perioperatif yang tersedia [28]. Para penulis menyimpulkan bahwa tidak ada bukti
peningkatan bahaya dengan terapi oksigen liberal; namun, mereka mencatat bahwa data yang
terkait dengan hasil yang merugikan jarang dan tidak konsisten dicatat sehingga data yang
tersedia merupakan bukti berkualitas rendah.

Terapi oksigen dalam perawatan perioperatif - arah masa depan

Meskipun terdapat ketidakpastian tentang potensi manfaat terapi oksigen liberal dalam
mengurangi IDO, juga tidak diketahui apakah potensi efek menguntungkan dari oksigen liberal
dapat diimbangi dengan peningkatan risiko bahaya akibat komplikasi pascabedah lain yang tidak
menular. Penelitian di masa mendatang diperlukan untuk menilai efek bersih dari berbagai
rejimen terapi oksigen yang berbeda terhadap hasil yang berpusat pada pasien, serta komplikasi
pascabedah individual. Pernyataan ini didukung oleh penelitian sebelumnya yang menyarankan
kemungkinan hubungan antara strategi liberal pemberian oksigen intraoperatif dan penurunan
kelangsungan hidup bebas kanker pasca operasi dan waktu untuk diagnosis kanker berulang [29],
peningkatan risiko infark miokard, sindrom koroner akut, dan kematian [30].

Meskipun diterima secara luas bahwa hipoksia atau hiperoksia ekstrem yang persisten
kemungkinan besar dapat menyebabkan kerusakan, sifat hubungan antara oksigen yang dihirup
dan hasil yang spesifik masih belum diketahui secara pasti. Selain itu, hubungan antara FiO2
dalam kisaran 0,30-0,80 dan hasil apa pun mungkin tidak linier. Sebuah studi baru-baru ini
menyelidiki efek dari berbagai tingkat FIO2 pada perfusi jaringan kortikal dan meduler ginjal
dan tekanan oksigen (PtO2) pada domba yang menjalani operasi perut [31]. PtO2 sama dengan
nilai sebelum operasi dengan FIO2 0,40-0,60. Pada FIO2 0,21, PtO2 secara signifikan lebih
rendah daripada saat awal, dan pada FIO2 1,0, PtO2 secara signifikan lebih tinggi daripada saat
awal. Oleh karena itu, ada kemungkinan bahwa tingkat menengah FIO2 dapat mewakili tingkat
optimal untuk pasien yang menjalani operasi dengan anestesi umum, karena ini mungkin paling
mendekati kondisi fisiologis pada tingkat sel. Oleh karena itu, uji coba anestesi yang
menggabungkan lengan perlakuan menengah antara FIO2 0,80 dan FIO2 0,30 sangat diperlukan.
Selain itu, dalam penelitian di masa depan, oksigen mungkin dapat dititrasi untuk mencapai
tingkat paparan oksigenasi arteri atau jaringan yang berbeda, sehingga memungkinkan
penargetan yang lebih tepat untuk paparan oksigen seluler.

Terapi oksigen dalam perawatan intensif Pertimbangan umum

 Uji coba Oxygen-ICU [32], sebuah RCT pusat tunggal yang dilakukan di Italia mencakup
480 pasien yang diperkirakan akan tinggal di ICU setidaknya selama 72 jam yang dialokasikan
untuk terapi oksigen konservatif atau konvensional. Sebanyak 20,2% dan 11,6% pasien terapi
oksigen konvensional dan konservatif, masing-masing, meninggal di ICU. Dengan hanya sekitar
dua pertiga dari pasien yang termasuk dalam penelitian ini yang berventilasi mekanis pada awal
penelitian dan sepertiga mengalami syok, ketajaman penyakit pasien yang terdaftar relatif
rendah. Kematian di ICU secara statistik lebih rendah secara signifikan di antara pasien yang
dialokasikan untuk terapi oksigen konservatif; namun, penelitian ini dihentikan lebih awal
setelah analisis sementara tidak merencanakan secara apriori [32]. Mengingat beragamnya
mekanisme kematian pada pasien ICU [33], tampaknya tidak mungkin proporsi kematian yang
tinggi pada populasi pasien ICU yang heterogen dapat dikaitkan dengan dosis terapi oksigen
yang digunakan. Namun, tinjauan sistematis dan meta-analisis IOTA [34] juga melaporkan
bahwa penggunaan oksigen secara konservatif pada orang dewasa yang sakit akut secara
signifikan mengurangi angka kematian di rumah sakit. Berdasarkan sebagian besar analisis ini,
sebuah pedoman praktik klinis diterbitkan di BMJ dan membuat rekomendasi kuat untuk
mempertahankan saturasi oksigen tidak lebih dari 96% pada pasien medis yang sakit akut (batas
atas) [35].

Meskipun temuan studi IOTA sejalan dengan uji coba Oksigen-ICU [32], mereka hanya
memberikan bukti kepastian yang rendah pada pertanyaan apakah penggunaan oksigen secara
konservatif benar-benar mengurangi angka kematian baik pada pasien ICU maupun orang
dewasa yang sakit parah secara umum karena sejumlah alasan [36]. Pertama, uji coba Oksigen-
ICU [32] menyumbang 32% bobot pada analisis mortalitas. Kedua, diagnosis utama pada pasien
yang termasuk dalam analisis ini adalah infark miokard akut dan stroke, dan berbagai rejimen
oksigen diuji sehingga analisis hanya memberikan bukti tidak langsung tentang rejimen oksigen
yang optimal untuk pasien di ICU. Akhirnya, estimasi efek pengobatan mortalitas secara
keseluruhan tidak tepat.

Terapi oksigen dalam perawatan intensif Pertimbangan umum

Uji coba Oxygen-ICU [32], sebuah RCT pusat tunggal yang dilakukan di Italia mencakup
480 pasien yang diperkirakan akan tinggal di ICU setidaknya selama 72 jam yang dialokasikan
untuk terapi oksigen konservatif atau konvensional. Sebanyak 20,2% dan 11,6% pasien terapi
oksigen konvensional dan konservatif, masing-masing, meninggal di ICU. Dengan hanya sekitar
dua pertiga dari pasien yang termasuk dalam penelitian ini yang berventilasi mekanis pada awal
penelitian dan sepertiga mengalami syok, ketajaman penyakit pasien yang terdaftar relatif
rendah. Kematian di ICU secara statistik lebih rendah secara signifikan di antara pasien yang
dialokasikan untuk terapi oksigen konservatif; namun, penelitian ini dihentikan lebih awal
setelah analisis sementara tidak merencanakan secara apriori [32]. Mengingat beragamnya
mekanisme kematian pada pasien ICU [33], tampaknya tidak mungkin proporsi kematian yang
tinggi pada populasi pasien ICU yang heterogen dapat dikaitkan dengan dosis terapi oksigen
yang digunakan. Namun, tinjauan sistematis dan meta-analisis IOTA [34] juga melaporkan
bahwa penggunaan oksigen secara konservatif pada orang dewasa yang sakit akut secara
signifikan mengurangi angka kematian di rumah sakit. Berdasarkan sebagian besar analisis ini,
sebuah pedoman praktik klinis diterbitkan di BMJ dan membuat rekomendasi kuat untuk
mempertahankan saturasi oksigen tidak lebih dari 96% pada pasien medis yang sakit akut (batas
atas) [35].

Meskipun temuan studi IOTA sejalan dengan uji coba Oksigen-ICU [32], mereka hanya
memberikan bukti kepastian yang rendah pada pertanyaan apakah penggunaan oksigen secara
konservatif benar-benar mengurangi angka kematian baik pada pasien ICU maupun orang
dewasa yang sakit parah secara umum karena sejumlah alasan [36]. Pertama, uji coba Oksigen-
ICU [32] menyumbang 32% bobot pada analisis mortalitas. Kedua, diagnosis utama pada pasien
yang termasuk dalam analisis ini adalah infark miokard akut dan stroke, dan berbagai rejimen
oksigen diuji sehingga analisis hanya memberikan bukti tidak langsung tentang rejimen oksigen
yang optimal untuk pasien di ICU. Akhirnya, estimasi efek pengobatan mortalitas secara
keseluruhan tidak tepat.

Uji Coba Acak ICU yang membandingkan dua pendekatan terapi Oksigen (uji coba ICU-
ROX) membandingkan terapi oksigen konservatif dan terapi oksigen biasa (liberal) pada orang
dewasa yang diberi ventilasi mekanis invasif dan diantisipasi untuk diberi ventilasi di luar hari
kalender setelah pengacakan [37]. Terapi oksigen konservatif tidak secara signifikan
memengaruhi hari bebas ventilator, dibandingkan dengan terapi oksigen biasa (liberal). Secara
keseluruhan, 35,7% dan 34,5% pasien yang dialokasikan untuk terapi oksigen konservatif dan
terapi oksigen biasa, masing-masing, meninggal pada hari ke-180 dengan rasio odds kematian
yang sesuai yaitu 1,05 (95% CI 0,81-1,37). Meskipun temuan ini memberikan kepastian kepada
para dokter tentang keamanan penggunaan oksigen secara bebas yang terjadi dalam praktik
standar, temuan ini tidak mengesampingkan efek penting secara klinis dari rejimen oksigen yang
diuji terhadap risiko kematian. Meskipun tampaknya bijaksana untuk menghindari hipoksemia
ekstrem dan hiperoksemia ekstrem, dosis oksigen yang paling tepat untuk diberikan kepada
pasien dewasa yang sakit kritis di ICU masih belum pasti. Selain itu, apakah terapi oksigen
konservatif memengaruhi mortalitas secara keseluruhan atau tidak, masuk akal jika rejimen
oksigen tertentu dapat bermanfaat bagi beberapa kelompok pasien dan merugikan yang lain.

Terapi oksigen dalam situasi khusus perawatan intensif

Sindrom Gangguan Pernapasan Akut (ARDS) dan penyebab lain kegagalan pernapasan
hipoksia

Pasien dengan penyakit paru akut termasuk ARDS dan pneumonia hampir selalu
memerlukan oksigen tambahan untuk mencegah hipoksemia arteri. Untuk kelompok pasien ini,
banyak faktor yang dapat mempengaruhi rejimen oksigen yang optimal. Bahkan ketika
pendekatan konservatif terhadap terapi oksigen diadopsi, untuk mencapai tingkat oksigen arteri
minimum yang aman mungkin memerlukan FIO2 yang tinggi dan menyebabkan toksisitas
oksigen paru. Oksigen dapat mengganggu fungsi makrofag alveolar dan meningkatkan
ketidaksesuaian ventilasi/perfusi. Meskipun pemberian oksigen secara berlebihan dapat
memperburuk efek ini, pasien dengan patologi paru-paru dapat mengalami desaturasi dengan
cepat dan tidak terduga karena masalah seperti penyumbatan dahak atau ketidaksinkronan
ventilator. Risiko periode hipoksaemia yang tidak diantisipasi pada sekelompok pasien dengan
cadangan pernapasan yang terbatas mungkin mendukung pendekatan yang relatif bebas. Namun,
ketika oksigen diberikan secara bebas pada pasien dengan penyakit paru-paru, kadar oksigen
arteri supranormal dapat terjadi. Kadar oksigen supranormal tersebut merupakan stresor
fisiologis dan berpotensi memperburuk hasil akhir pasien.

Uji coba Oksigenasi Liberal versus Oksigenasi Konservatif pada Sindrom Gangguan
Pernapasan Akut (LOCO2) membandingkan terapi oksigen konservatif dengan terapi oksigen
liberal pada pasien ARDS [38]. Uji coba ini dihentikan lebih awal pada analisis sementara yang
tidak direncanakan setelah perekrutan 205 pasien karena kekhawatiran akan kejadian iskemia
usus dan kematian pada kelompok terapi oksigen konservatif. Meskipun pasien dengan ARDS
mewakili subset penting dari pasien dengan gagal napas hipoksia, tidak ada bukti (atau alasan
khusus untuk percaya) bahwa pasien dengan ARDS lebih atau kurang rentan terhadap toksisitas
oksigen paru atau efek sistemik hipoksemia dibandingkan pasien dengan patologi paru yang
tidak memiliki ARDS. Uji coba ICU-ROX melibatkan 623 pasien dengan gagal napas hipoksia
yang diidentifikasi dengan rasio PF kurang dari 300 mmHg. Sehubungan dengan titik akhir
utama uji coba ICU-ROX, hari bebas ventilator hidup, tidak ada bukti heterogenitas efek
pengobatan untuk pasien dengan rasio PF kurang dari 300 mmHg dibandingkan dengan mereka
yang memiliki rasio PF 300 mmHg atau lebih [37]. Juga tidak ada perbedaan yang signifikan
secara statistik dalam hari bebas ventilator menurut kelompok pengobatan untuk pasien dengan
rasio PF rendah yang ditugaskan untuk terapi oksigen konservatif atau terapi oksigen biasa
dalam uji coba ICU-ROX. Uji coba Penanganan Target Oksigenasi di ICU (HOT-ICU)
menugaskan 2928 orang dewasa dengan gagal napas hipoksemia akut untuk menerima terapi
oksigen yang menargetkan tekanan parsial oksigen arteri (PaO2) 60 mmHg (kelompok
oksigenasi rendah) atau 90 mmHg (kelompok oksigenasi lebih tinggi) [39]. Pada 90 hari, tidak
ada perbedaan yang signifikan secara statistik dalam mortalitas antara kelompok oksigenasi yang
lebih rendah dan kelompok oksigenasi yang lebih tinggi dengan 42,9% dan 42,4%, masing-
masing, meninggal.

Secara keseluruhan, data yang tersedia dari RCT tidak mendukung kebutuhan untuk
menurunkan titrasi oksigen secara agresif pada pasien dengan ARDS atau dengan penyebab lain
dari gagal napas hipoksia [40]. Namun, untuk situasi di mana ketersediaan oksigen dibatasi
karena permintaan yang tinggi dan/atau pasokan yang terbatas, seperti yang telah terjadi di
beberapa negara selama pandemi COVID-19, penerapan rejimen terapi oksigen konservatif
untuk pasien gagal napas hipoksia untuk mempertahankan pasokan oksigen tampaknya masuk
akal [40]. Namun demikian, penting untuk dicatat bahwa uji coba terbesar pada pasien gagal
napas hipoksia, uji coba HOT-ICU, dirancang untuk menguji hipotesis bahwa terapi oksigen
konservatif akan mengurangi angka kematian selama 90 hari dengan margin absolut sebesar 5
poin persentase [39]. Meskipun efek sebesar ini sekarang tampak sangat tidak mungkin, efek
yang lebih kecil, tetapi masih penting secara klinis, pada mortalitas tidak dapat dikesampingkan.

Penyakit Paru Obstruktif Kronis (PPOK) dan penyakit lain yang berhubungan dengan
gagal napas hiperkapnia
 Pedoman terapi oksigen merekomendasikan untuk menargetkan SpO2 sebesar 88-92%
pada pasien dengan eksaserbasi akut PPOK [41, 42]. Rekomendasi ini sebagian besar
dipengaruhi oleh temuan RCT terapi oksigen liberal versus terapi oksigen yang dititrasi pada
pasien dengan eksaserbasi emfisema yang parah dan bronkitis kronis di lingkungan pra-rumah
sakit [43]. Rejimen oksigen konservatif memiliki dua komponen: oksigen tambahan yang
dititrasi jika diperlukan untuk mencapai SpO2 88% hingga 92% dan penggunaan bronkodilator
yang diberikan oleh nebulizer yang digerakkan oleh udara. Regimen oksigen liberal memiliki
dua komponen - terapi oksigen aliran tinggi dengan kecepatan 8-11 L/menit dan bronkodilator
yang diberikan melalui nebuliser dengan aliran oksigen 6-8 L/menit. Oksigen yang dititrasi
mengurangi angka kematian sebesar 58% untuk semua pasien yang termasuk dalam penelitian
ini dan sebesar 78% untuk semua pasien dengan PPOK yang dikonfirmasi. Rejimen oksigen
liberal dikaitkan dengan asidosis pernapasan yang lebih parah dan hiperkapnia, yang
kemungkinan berkontribusi terhadap risiko kematian karena sebagian besar kematian disebabkan
oleh kegagalan pernapasan. Sejak laporan awal ini, peningkatan PaCO2 yang serupa dengan
terapi oksigen liberal telah ditunjukkan pada berbagai kondisi pernapasan akut lainnya termasuk
asma [44, 45], pneumonia [46], dan kondisi pernapasan kronis seperti sindrom hiperventilasi
obesitas [46]. Mekanisme yang mungkin terjadi untuk efek fisiologis ini adalah memburuknya
ketidaksesuaian ventilasi/perfusi karena mengatasi vasokonstriksi paru hipoksia dan
berkurangnya dorongan ventilasi.

Sebanyak 565 pasien PPOK diikutsertakan dalam uji coba HOT-ICU [39]. Di antara
pasien-pasien ini, 44,0% yang dialokasikan untuk oksigen rendah dan 46,3% yang dialokasikan
untuk oksigen tinggi telah meninggal pada hari ke-90. Ini bukan perbedaan yang signifikan dan
tidak ada heterogenitas yang signifikan secara statistik dari respon pengobatan untuk pasien
PPOK dibandingkan dengan pasien non PPOK. Temuan ini berbeda dengan uji coba pra-rumah
sakit sebelumnya [43]. Perbedaan yang tampak jelas ini mungkin mencerminkan fakta bahwa
intervensi untuk mengobati gagal napas hiperkapnia yang memburuk dengan ventilasi non-
invasif atau invasif dapat dilakukan dengan mudah di ruang ICU.

Mengingat efek fisiologis yang dapat direproduksi dari terapi oksigen liberal pada kadar
pCO2 pada pasien yang bernapas secara spontan, dokter mungkin lebih suka menerapkan terapi
oksigen konservatif di mana ada kekhawatiran tentang potensi terapi oksigen liberal untuk
memperburuk gagal napas hiperkapnia. Namun, untuk pasien yang berventilasi invasif, tidak ada
RCT yang menunjukkan bahwa rejimen terapi oksigen tertentu meningkatkan hasil pada pasien
dengan PPOK atau penyakit lain yang terkait dengan gagal napas hiperkapnia.

Sepsis

Sepsis adalah alasan umum untuk masuk ICU dan banyak pasien dengan sepsis menerima
oksigen tambahan. Adanya infeksi dapat menjadi pertimbangan yang relevan ketika memutuskan
seberapa banyak pemberian oksigen. Kemampuan tubuh untuk melawan infeksi dapat
ditingkatkan dengan penggunaan oksigen secara bebas melalui peningkatan pembunuhan
oksidatif terhadap bakteri karena produksi superoksida neutrofil meningkat dengan adanya
tekanan oksigen yang tinggi. Pada dasarnya, "ledakan oksidatif" neutrofil membutuhkan oksigen.

Dalam analisis posthoc dari uji coba ICU-ROX, angka kematian 90 hari untuk pasien
yang diobati dengan oksigen biasa (liberal) adalah tujuh poin persentase lebih rendah
dibandingkan dengan pasien yang menerima terapi oksigen konservatif [47]. Meskipun ini bukan
perbedaan yang signifikan secara statistik, populasi analisisnya kecil, dan potensi manfaat yang
relevan secara klinis (atau bahkan membahayakan) dengan pemberian oksigen secara bebas
kepada pasien sepsis tidak dapat dikesampingkan. Meskipun demikian, data dari uji coba
Hyper2S [48] menunjukkan bahwa hiperoksemia terapeutik menggunakan FIO2 1,0 tidak boleh
digunakan secara rutin pada pasien dengan syok septik. Uji coba Hyper2S, yang mengevaluasi
hiperoksemia terapeutik dan salin 3% dalam desain faktorial pada pasien syok septik, dihentikan
lebih awal karena adanya peningkatan yang signifikan secara statistik pada efek samping yang
serius pada kelompok hiperoksemia [48]. Meskipun perbedaannya tidak signifikan secara
statistik, angka kematian 28 hari adalah delapan poin persentase lebih tinggi untuk pasien yang
ditugaskan ke hiperoksemia daripada mereka yang ditugaskan ke normoksia.

Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menentukan pendekatan optimal terhadap terapi
oksigen untuk pasien dengan sepsis dan untuk menentukan apakah pendekatan spesifik
diperlukan untuk pasien ini. Selain itu, meskipun bukti spesifik dari RCT masih kurang, karena
toksisitas oksigen paru secara langsung, ada kemungkinan bahwa pasien dengan patologi paru
dan sepsis mungkin memiliki kebutuhan oksigen yang berbeda dengan pasien sepsis yang tidak
memiliki patologi paru.
Hypoxic ischaemic encephalopathy (HIE)

HIE melibatkan cedera "dua pukulan" [49]. Cedera primer terjadi akibat penghentian
segera pengiriman oksigen ke otak dan diikuti oleh cedera sekunder yang terjadi setelah
resusitasi [49]. Cedera sekunder ini, sebagian, merupakan hasil dari produksi radikal bebas
oksigen yang menyebabkan oksidasi intraseluler dan cedera sel [49]. Meskipun antioksidan
endogen dapat mengimbangi efek pembentukan radikal bebas dan menstabilkan fungsi seluler
setelah pemulihan aliran darah ke otak, pemberian oksigen secara bebas dapat menyebabkan
keseimbangan yang mendukung produksi radikal bebas, oksigenasi seluler, dan kematian saraf.
Dalam uji coba pada hewan yang menyelidiki berbagai fraksi oksigen yang dihirup pada model
hewan henti jantung dengan resusitasi kardiopulmoner [50],

hewan yang dialokasikan untuk 100% oksigen memiliki lebih banyak kerusakan neuron,
tingkat disfungsi metabolisme otak yang lebih besar, dan defisit neurologis yang lebih buruk
daripada mereka yang dialokasikan untuk konsentrasi oksigen yang lebih rendah [50]. ICU ROX
melibatkan 166 peserta dengan dugaan HIE setelah serangan jantung. Dalam subkelompok ini,
sebanyak 43% yang diberi oksigen konservatif dan 59% yang diberi oksigen liberal meninggal
dalam 180 hari (risiko relatif 0,73; 95% CI 0,54-0,99; P = 0,04) [37]. Sebanyak 45% pasien
dengan HIE yang diberi oksigen konservatif dan 32% yang diberi oksigen biasa (liberal)
memiliki hasil yang baik pada Skala Hasil Glasgow yang Diperpanjang pada hari ke-180, yang
didefinisikan sebagai hasil kecacatan sedang yang lebih rendah atau lebih baik (risiko relatif
1,23; 95% CI 0,95-1,59; P= 0,13).

Dalam analisis posthoc berikutnya yang menyertakan pasien dengan HIE dari uji coba
ICU ROX [51], kovariat awal yang penting yang memprediksi hasil pada pasien henti jantung
dikumpulkan. Meskipun variabel awal tidak berbeda secara signifikan secara statistik
berdasarkan kelompok perlakuan, banyak kovariat awal yang secara kuat memprediksi hasil
yang merugikan pada kelompok pasien ini [52] dan, dalam analisis yang menyesuaikan kovariat
awal ini, interval kepercayaan di sekitar estimasi pengobatan untuk efek terapi oksigen
konservatif terhadap kelangsungan hidup dengan hasil neurologis yang menguntungkan pada
hari ke-180 cukup luas sehingga mencakup manfaat dan bahaya yang penting secara klinis [rasio
odds yang disesuaikan 1.85 (95% CI 0.79-4.34); P = 0.15] [51].
 Sebuah meta-analisis data tingkat pasien yang menggabungkan data dari tujuh RCT
terapi oksigen konservatif vs liberal pada pasien serangan jantung menunjukkan bahwa
mortalitas pada masa tindak lanjut terakhir lebih rendah pada pasien yang dialokasikan untuk
terapi oksigen konservatif, bahkan setelah disesuaikan dengan kovariat awal (adjusted OR 0,58;
95% CI 0,35 0,96; P= 0,04) [53]. Namun, meskipun temuan signifikan secara statistik,
berdasarkan klasifikasi GRADE [54], data ini mewakili bukti kepastian yang rendah atau sangat
rendah karena risiko bias, ketidaktepatan, dan tidak langsung. Sangat sedikit penelitian yang
disertakan [51, 55] yang memiliki data tentang hasil neurologis pasca-pemulangan pasien dari
rumah sakit yang semakin menekankan tingkat ketidakpastian. Uji coba HOT ICU melibatkan
332 pasien yang dirawat di ICU setelah serangan jantung [39]. Sebanyak 65,3% dan 60,0% dari
mereka yang dialokasikan ke kelompok oksigenasi yang lebih rendah dan kelompok oksigenasi
yang lebih tinggi, masing-masing, meninggal pada hari ke-90. Data hasil fungsional untuk pasien
henti jantung yang terdaftar dalam uji coba HOT ICU belum dilaporkan. Terdapat dua uji coba
pra-rumah sakit yang sedang berlangsung untuk mengevaluasi terapi oksigen pada pasien henti
jantung (uji coba EXACT [56] dan uji coba PROXY [57]). Pengaruh terapi oksigen konservatif
terhadap kelangsungan hidup dengan mortalitas yang baik pada 6 bulan pada pasien ICU yang
diduga mengalami ensefalopati hipoksia-iskemik sedang diselidiki dalam Intervensi Oksigen
Rendah untuk Pembatasan Cedera Henti Jantung (uji coba LOGICAL) [58]. Meskipun beberapa
penelitian observasional sebelumnya menunjukkan bahwa paparan hiperoksemia dikaitkan
dengan peningkatan risiko kematian di antara pasien pasca henti jantung, hasil RCT
menunjukkan bahwa rejimen oksigen yang optimal untuk mengurangi kematian dan kecacatan
pada pasien pasca henti jantung masih belum diketahui secara pasti.

Traumatic brain injury, subarachnoid haemorrhage and stroke

Salah satu prinsip panduan perawatan intensif saraf adalah bahwa iskemia adalah
penyebab utama cedera otak sekunder. Meskipun demikian, selain pada pasien dengan HIE,
hanya ada sedikit data dari uji klinis yang mengevaluasi rejimen oksigen yang optimal pada
pasien perawatan neurokritis. Dalam uji coba ICU-ROX [37], pasien dengan patologi otak akut
(termasuk HIE) merupakan subkelompok yang telah ditentukan sebelumnya; namun, temuan
yang berkaitan dengan pasien cedera otak yang tidak mengalami HIE belum dilaporkan. Perlu
dicatat bahwa pada pasien dengan cedera otak traumatis khususnya, tingkat oksigenasi jaringan
otak seringkali lebih rendah dari normal dan tingkat oksigenasi jaringan otak yang rendah
dikaitkan dengan hasil yang lebih buruk. Pemberian oksigen secara bebas meningkatkan tingkat
oksigenasi jaringan otak tetapi efeknya terhadap hasil akhir pasien tidak diketahui. Karena saat
ini tidak ada data dari RCT yang mengevaluasi rejimen oksigen untuk pasien perawatan intensif
saraf, rejimen yang optimal untuk kelompok pasien ini masih belum diketahui dan masih belum
jelas apakah pasien dengan patologi otak memiliki kebutuhan oksigen yang berbeda dengan
pasien ICU lainnya.

Oxygen therapy in intensive care—future directions

Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menentukan rejimen oksigen yang optimal untuk
pasien perawatan intensif. Mengingat bahwa ratusan ribu pasien menerima ventilasi mekanis di
ICU setiap tahun, penurunan absolut dalam kematian bahkan 1,5 poin persentase yang
disebabkan oleh rejimen terapi oksigen pilihan akan sangat penting bagi kesehatan global [59].
Untuk setiap 100.000 pasien yang diobati, ini akan setara dengan 1500 nyawa yang
terselamatkan. Uji coba Mega-ROX, yang saat ini sedang direkrut, akan menguji hipotesis
bahwa dibandingkan dengan target terapi oksigen liberal, terapi oksigen konservatif mengurangi
angka kematian sebesar 1,5 poin persentase pada pasien ICU dewasa yang diberi ventilasi di ICU
setelah masuk rumah sakit darurat atau yang secara darurat diintubasi di ICU. Uji coba yang
melibatkan 40.000 peserta ini dilakukan di banyak negara. Karena ada kemungkinan terapi
oksigen konservatif akan menjadi yang terbaik untuk pasien dengan beberapa diagnosis,
sementara oksigen liberal akan menjadi yang terbaik untuk pasien dengan diagnosis lain (yaitu
bahwa akan ada heterogenitas efek pengobatan), sejumlah uji coba tersarang paralel akan
dilakukan dalam sampel uji coba 40.000 peserta secara keseluruhan. Masing-masing uji coba
tersarang ini akan mengevaluasi hipotesis yang telah ditentukan sebelumnya pada kelompok
pasien yang sakit kritis tertentu (yaitu pasien dengan sepsis, pasien dengan HIE dan pasien
dengan patologi otak lainnya) dan disertai dengan perhitungan daya yang terpisah.

Kesimpulan

Terapi oksigen tambahan adalah salah satu perawatan yang paling umum dilakukan di
ruang perioperatif dan ICU. Meskipun sangat masuk akal bahwa rejimen oksigen yang
digunakan dapat memengaruhi hasil akhir pasien, rejimen yang optimal belum diketahui secara
pasti dan mungkin berbeda tergantung pada keadaan klinis. Sebagian besar penelitian di ICU
berfokus pada meminimalkan paparan oksigen, sementara dalam anestesi, intervensi yang
meningkatkan paparan oksigen telah menjadi subjek utama penyelidikan.

Saat ini, pendekatan yang masuk akal pada pasien ICU adalah dengan menargetkan kadar
oksigen arteri yang berada dalam kisaran normal. Dalam pengaturan peri-operasi, kisaran kadar
oksigen arteri yang lebih luas yang mencakup nilai yang lebih tinggi dari normal adalah wajar.
Namun, dalam kedua situasi tersebut, kemungkinan besar uji klinis lebih lanjut akan memajukan
pemahaman kita dan mengubah rekomendasi di masa depan.
Daftar Pustaka

1. Hsia CC, Schmitz A, Lambertz M, Perry SF, Maina JN. Evolution of air-breathing: oxygen homeostasis and the
transitions from water to land and sky. Compr Physiol. 2013;3(2):849–915.
2. Suzuki S, Eastwood GM, Goodwin MD, Noe GD, Smith PE, Glassford N, Schneider AG, Bellomo R. Atelectasis
and mechanical ventilation mode during conservative oxygen therapy: A before-and-after study. J Crit Care.
2015;30(6):1232–7.
3. Grifth DE, Holden WE, Morris JF, Min LK, Krishnamurthy GT. Effects of common therapeutic concentrations of
oxygen on lung clearance of 99mTc DTPA and bronchoalveolar lavage albumin concentration. Am Rev Respir Dis.
1986;134(2):233–7.
4. Fracica PJ, Knapp MJ, Piantadosi CA, Takeda K, Fulkerson WJ, Coleman RE, Wolfe WG, Crapo JD. Responses
of baboons to prolonged hyperoxia: physiology and qualitative pathology. J Appl Physiol (1985). 1991;71(6):2352–
62.
5. Carr AC, Spencer E, Mackle D, Hunt A, Judd H, Mehrtens J, Parker K, Stockwell Z, Gale C, Beaumont M, Kaur
S, Bihari S, Young PJ. The effect of conservative oxygen therapy on systemic biomarkers of oxidative stress in
critically ill patients. Free Radic Biol Med. 2020;160:13–8.
6. Weiser TG, Haynes AB, Molina G, Lipsitz SR, Esquivel MM, Uribe-Leitz T, Fu R, Azad T, Chao TE, Berry WR,
Gawande AA. Size and distribution of the global volume of surgery in 2012. Bull World Health Organ.
2016;94(3):201–9.
7. Edmark L, Kostova-Aherdan K, Enlund M, Hedenstierna G. Optimal oxygen concentration during induction of
general anesthesia. Anesthesiology. 2003;98(1):28–33.
8. Allegranzi B, Zayed B, Bischof P, Kubilay NZ, de Jonge S, de Vries F, Gomes SM, Gans S, Wallert ED, Wu X,
Abbas M, Boermeester MA, Dellinger EP, Egger M, Gastmeier P, Guirao X, Ren J, Pittet D, Solomkin JS, Group
WHOGD. New WHO recommendations on intraoperative and postoperative measures for surgical site infection
prevention: an evidence-based global perspective. Lancet Infect Dis. 2016;16(12):e288–303.
9. Mellin-Olsen J, McDougall RJ, Cheng D. WHO Guidelines to prevent surgical site infections. Lancet Infect Dis.
2017;17(3):260–1. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(17)30078-6.
10. O'Driscoll BR, Howard LS, Earis J, Mak V, British Thoracic Society Emergency Oxygen Guideline Group. BTS
guideline for oxygen use in adults in healthcare and emergency settings. Thorax. 2017;72(Suppl 1):ii1–90.
11. Frei DR, Beasley R, Campbell D, Leslie K, Merry AF, Moore M, Myles PS, Ruawai-Hamilton L, Short TG,
Young PJ. Practice patterns and perceptions of Australian and New Zealand anesthetists towards perioperative
oxygen therapy. Anaesth Intensive Care. 2019;47(3):288–94.
12. Adams AS, Soumerai SB, Lomas J, Ross-Degnan D. Evidence of self-report bias in assessing adherence to
guidelines. Int J Qual Health Care. 1999;11(3):187–92.
13. Morkane CM, McKenna H, Cumpstey AF, Oldman AH, Grocott MPW, Martin DS, Pan London Perioperative
A, Research N. Intraoperative oxygenation in adult patients undergoing surgery (iOPS): a retrospective
observational study across 29 UK hospitals. Perioper Med (Lond). 2018;7:17.
14. Suzuki S, Mihara Y, Hikasa Y, Okahara S, Ishihara T, Shintani A, Morimatsu H, Sato A, Kusume S, Hidaka H,
Yatsuzuka H, Okawa M, Takatori M, Saeki S, Samuta T, Tokioka H, Kurosaki T, Maeda M, Takeuchi M, Hirasaki
A, Kitaura M, Kajiki H, Kobayashi O, Katayama H, Nakatsuka H, Mizobuchi S, Sugimoto S, Yokoyama M, Kusudo
K, Shiraishi K, Iwaki T, Komatsu T, Hirai Y, Sato T, Kimura M, Yasukawa T, Kimura M, Taniguchi M, Shimoda
Y, Kobayashi Y, Tsukioki M, Manabe N, Ando E, Kosaka M, Tsukiji T, Tokura C, Asao Y, Sugiyama M, Seto K,
Okayama Research Investigation Organizing Network i. Current ventilator and oxygen management during general
anesthesia: a multicenter, cross-sectional observational study. Anesthesiology. 2018;129(1):67–76.
15. Staehr-Rye AK, Meyhof CS, Schefenbichler FT, Vidal Melo MF, Gatke MR, Walsh JL, Ladha KS, Grabitz SD,
Nikolov MI, Kurth T, Rasmussen LS, Eikermann M. High intraoperative inspiratory oxygen fraction and risk of
major respiratory complications. Br J Anaesth. 2017;119(1):140–9.
16. Greif R, Akca O, Horn EP, Kurz A, Sessler DI, Outcomes Research G. Supplemental perioperative oxygen to
reduce the incidence of surgical-wound infection. N Engl J Med. 2000;342(3):161–7.
17. Belda FJ, Aguilera L, Garcia de la Asuncion J, Alberti J, Vicente R, Ferrandiz L, Rodriguez R, Company R,
Sessler DI, Aguilar G, Botello SG, Orti R, Spanish Reduccion de la Tasa de Infection Quirurgica G. Supplemental
perioperative oxygen and the risk of surgical wound infection: a randomized controlled trial. JAMA.
2005;294(16):2035–42.
18. Myles PS, Leslie K, Chan MT, Forbes A, Paech MJ, Peyton P, Silbert BS, Pascoe E, Group ET. Avoidance of
nitrous oxide for patients undergoing major surgery: a randomized controlled trial. Anesthesiology.
2007;107(2):221–31.
19. Myles PS, Peyton P, Chan MT, Leslie K, investigators E-I. Nitrous oxide in general anaesthesia - Authors' reply.
Lancet. 2015;385(9966):417–8.
20. Meyhof CS, Wetterslev J, Jorgensen LN, Henneberg SW, Hogdall C, Lundvall L, Svendsen PE, Mollerup H,
Lunn TH, Simonsen I, Martinsen KR, Pulawska T, Bundgaard L, Bugge L, Hansen EG, Riber C, Gocht-Jensen P,
Walker LR, Bendtsen A, Johansson G, Skovgaard N, Helto K, Poukinski A, Korshin A, Walli A, Bulut M, Carlsson
PS, Rodt SA, Lundbech LB, Rask H, Buch N, Perdawid SK, Reza J, Jensen KV, Carlsen CG, Jensen FS, Rasmussen
LS, Group PT. Efect of high perioperative oxygen fraction on surgical site infection and pulmonary complications
after abdominal surgery: the PROXI randomized clinical trial. JAMA. 2009;302(14):1543–50.
21. Kurz A, Fleischmann E, Sessler DI, Buggy DJ, Apfel C, Akca O, Factorial Trial I. Efects of supplemental
oxygen and dexamethasone on surgical site infection: a factorial randomized trialdouble dagger. Br J Anaesth.
2015;115(3):434–43.
22. Kurz A, Kopyeva T, Suliman I, Podolyak A, You J, Lewis B, Vlah C, Khatib R, Keebler A, Reigert R, Seufert
M, Muzie L, Drahuschak S, Gorgun E, Stocchi L, Turan A, Sessler DI. Supplemental oxygen and surgical-site
infections: an alternating intervention controlled trial. Br J Anaesth. 2018;120(1):117–26.
23. Ferrando C, Aldecoa C, Unzueta C, Belda FJ, Librero J, Tusman G, Suarez-Sipmann F, Peiro S, Pozo N,
Brunelli A, Garutti I, Gallego C, Rodriguez A, Garcia JI, Diaz-Cambronero O, Balust J, Redondo FJ, de la Matta M,
Gallego-Ligorit L, Hernandez J, Martinez P, Perez A, Leal S, Alday E, Monedero P, Gonzalez R, Mazzirani G,
Aguilar G, Lopez-Baamonde M, Felipe M, Mugarra A, Torrente J, Valencia L, Varon V, Sanchez S, Rodriguez B,
Martin A, India I, Azparren G, Molina R, Villar J, Soro M. Efects of oxygen on post-surgical infections during an
individualised perioperative open-lung ventilatory strategy: a randomised controlled trial. Br J Anaesth.
2020;124(1):110–20.
24. Myles PS, Carlisle JB, Scarr B. Evidence for compromised data integrity in studies of liberal peri-operative
inspired oxygen. Anaesthesia. 2019;74(5):573–84.
25. Hawkes N. Oxygen after surgery: review questions WHO advice that high levels reduce infection. BMJ.
2019;364:l777.
26. Wetterslev J, Meyhof CS, Jorgensen LN, Gluud C, Lindschou J, Rasmussen LS. The efects of high perioperative
inspiratory oxygen fraction for adult surgical patients. Cochrane Database Syst Rev. 2015;6:CD008884.
27. Cohen B, Schacham YN, Ruetzler K, Ahuja S, Yang D, Mascha EJ, Barclay AB, Hung MH, Sessler DI. Efect of
intraoperative hyperoxia on the incidence of surgical site infections: a metaanalysis. Br J Anaesth.
2018;120(6):1176–86.
28. Mattishent K, Thavarajah M, Sinha A, Peel A, Egger M, Solomkin J, de Jonge S, Latif A, Berenholtz S,
Allegranzi B, Loke YK. Safety of 80% vs 30–35% fraction of inspired oxygen in patients undergoing surgery: a
systematic review and meta-analysis. Br J Anaesth. 2019;122(3):311–24.
29. Meyhof CS, Jorgensen LN, Wetterslev J, Siersma VD, Rasmussen LS, Group PT. Risk of new or recurrent
cancer after a high perioperative inspiratory oxygen fraction during abdominal surgery. Br J Anaesth.
2014;113(Suppl 1):i74–81.
30. Fonnes S, Gogenur I, Sondergaard ES, Siersma VD, Jorgensen LN, Wetterslev J, Meyhof CS. Perioperative
hyperoxia - Longterm impact on cardiovascular complications after abdominal surgery, a post hoc analysis of the
PROXI trial. Int J Cardiol. 2016;215:238–43.
31. Iguchi N, Kosaka J, Iguchi Y, Evans RG, Bellomo R, May CN, Lankadeva YR. Systemic haemodynamic, renal
perfusion and renal oxygenation responses to changes in inspired oxygen fraction during total intravenous or volatile
anaesthesia. Br J Anaesth. 2020;125(2):192–200.
32. Girardis M, Busani S, Damiani E, Donati A, Rinaldi L, Marudi A, Morelli A, Antonelli M, Singer M. Efect of
conservative vs conventional oxygen therapy on mortality among patients in an intensive care unit: the oxygen-ICU
randomized clinical trial. JAMA. 2016;316(15):1583–9.
33. Ridgeon E, Bellomo R, Myburgh J, Saxena M, Weatherall M, Jahan R, Arawwawala D, Bell S, Butt W,
Camsooksai J, Carle C, Cheng A, Cirstea E, Cohen J, Cranshaw J, Delaney A, Eastwood G, Eliott S, Franke U,
Gantner D, Green C, Howard-Grifn R, Inskip D, Litton E, MacIsaac C, McCairn A, Mahambrey T, Moondi P,
Newby L, O'Connor S, Pegg C, Pope A, Reschreiter H, Richards B, Robertson M, Rodgers H, Shehabi Y, Smith I,
Smith J, Smith N, Tilsley A, Whitehead C, Willett E, Wong K, Woodford C, Wright S, Young P. Validation of a
classifcation system for causes of death in critical care: an assessment of inter-rater reliability. Crit Care Resusc.
2016;18(1):50–4.
34. Chu DK, Kim LH, Young PJ, Zamiri N, Almenawer SA, Jaeschke R, Szczeklik W, Schunemann HJ, Neary JD,
Alhazzani W. Mortality and morbidity in acutely ill adults treated with liberal versus conservative oxygen therapy
(IOTA): a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2018;391(10131):1693–705.
35. Siemieniuk RAC, Chu DK, Kim LH, Guell-Rous MR, Alhazzani W, Soccal PM, Karanicolas PJ, Farhoumand
PD, Siemieniuk JLK, Satia I, Irusen EM, Refaat MM, Mikita JS, Smith M, Cohen DN, Vandvik PO, Agoritsas T,
Lytvyn L, Guyatt GH. Oxygen therapy for acutely ill medical patients: a clinical practice guideline. BMJ.
2018;363:k4169. https://doi.org/10.1136/bmj.k4169.
36. Rasmussen BS, Perner A, Wetterslev J, Meyhof CS, Schjorring OL. Oxygenation targets in acutely ill patients:
still a matter of debate. Lancet. 2018;392(10163):2436–7.
37. Mackle D, Bellomo R, Bailey M, Beasley R, Deane A, Eastwood G, Finfer S, Freebairn R, King V, Linke N,
Litton E, McArthur C, McGuinness S, Panwar R, Young P. Conservative oxygen therapy during mechanical
ventilation in the ICU. N Engl J Med. 2020;382(11):989–98.
38. Barrot L, Asfar P, Mauny F, Winiszewski H, Montini F, Badie J, Quenot JP, Pili-Floury S, Bouhemad B, Louis
G, SouweineB, Collange O, Pottecher J, Levy B, Puyraveau M, Vettoretti L, Constantin JM, Capellier G. Liberal or
conservative oxygen therapy for acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med. 2020;382(11):999–1008
39. Schjorring OL, Klitgaard TL, Perner A, Wetterslev J, Lange T, Siegemund M, Backlund M, Keus F, Laake JH,
Morgan M, Thormar KM, Rosborg SA, Bisgaard J, Erntgaard AES, Lynnerup AH, Pedersen RL, Crescioli E,
Gielstrup TC, Behzadi MT, Poulsen LM, Estrup S, Laigaard JP, Andersen C, Mortensen CB, Brand BA, White J,
Jarnvig IL, Moller MH, Quist L, Bestle MH, Schonemann-Lund M, Kamper MK, Hindborg M, Hollinger A,
Gebhard CE, Zellweger N, Meyhof CS, Hjort M, Bech LK, Grofte T, Bundgaard H, Ostergaard LHM, Thyo MA,
Hildebrandt T, Uslu B, Solling CG, Moller-Nielsen N, Brochner AC, Borup M, Okkonen M, Dieperink W, Pedersen
UG, Andreasen AS, Buus L, Aslam TN, Winding RR, Schefold JC, Thorup SB, Iversen SA, Engstrom J, Kjaer MN,
Rasmussen BS. Lower or higher oxygenation targets for acute hypoxemic respiratory failure. N Engl J Med.
2021;84:1301.
40. Young PJ. Effect of oxygen therapy on mortality in the ICU. N Engl J Med. 2021;384(14):1361–3.
41. Beasley R, Chien J, Douglas J, Eastlake L, Farah C, King G, Moore R, Pilcher J, Richards M, Smith S, Walters
H. Thoracic society of Australia and New Zealand oxygen guidelines for acute oxygen use in adults: ‘Swimming
between the fags’. Respirology. 2015;20(8):1182–91.
 42. O'Driscoll BR, Howard LS, Earis J, Mak V. British Thoracic Society Guideline for oxygen use in adults in
healthcare and emergency settings. BMJ Open Respir Res. 2017;4(1):e000170.
43. Austin MA, Wills KE, Blizzard L, Walters EH, Wood-Baker R. Efect of high fow oxygen on mortality in
chronic obstructive pulmonary disease patients in prehospital setting: randomised controlled trial. BMJ.
2010;341:c5462.
44. Rodrigo GJ, Rodriquez Verde M, Peregalli V, Rodrigo C. Effects of short-term 28% and 100% oxygen on
PaCO2 and peak expiratory flow rate in acute asthma: a randomized trial. Chest. 2003;124(4):1312–7.
45. Perrin K, Wijesinghe M, Healy B, Wadsworth K, Bowditch R, Bibby S, Baker T, Weatherall M, Beasley R.
Randomised controlled trial of high concentration versus titrated oxygen therapy in severe exacerbations of asthma.
Thorax. 2011;66(11):937–41.
46. Wijesinghe M, Williams M, Perrin K, Weatherall M, Beasley R. The effect of supplemental oxygen on
hypercapnia in subjects with obesity-associated hypoventilation: a randomized, crossover, clinical study. Chest.
2011;139(5):1018–24.
47. Young P, Mackle D, Bellomo R, Bailey M, Beasley R, Deane A, Eastwood G, Finfer S, Freebairn R, King V,
Linke N, Litton E, McArthur C, McGuinness S, Panwar R. Conservative oxygen therapy for mechanically ventilated
adults with sepsis: a post hoc analysis of data from the intensive care unit randomized trial comparing two
approaches to oxygen therapy (ICU-ROX). Intensive Care Med. 2020;46(1):17–26.
48. Asfar P, Schortgen F, Boisrame-Helms J, Charpentier J, Guerot E, Megarbane B, Grimaldi D, Grelon F, Anguel
N, Lasocki S, Henry-Lagarrigue M, Gonzalez F, Legay F, Guitton C, Schenck M, Doise JM, Devaquet J, Van Der
Linden T, Chatellier D, Rigaud JP, Dellamonica J, Tamion F, Meziani F, Mercat A, Dreyfuss D, Seegers V,
Radermacher P. Hyperoxia and hypertonic saline in patients with septic shock (HYPERS2S): a two-by-two factorial,
multicentre, randomised, clinical trial. Lancet Respir Med. 2017;5(3):180–90.
49. Sekhon MS, Ainslie PN, Griesdale DE. Clinical pathophysiology of hypoxic ischemic brain injury after cardiac
arrest: a “two-hit” model. Crit Care. 2017;21(1):90.
50. Pilcher J, Weatherall M, Shirtcliffe P, Bellomo R, Young P, Beasley R. The efect of hyperoxia following cardiac
arrest - A systematic review and meta-analysis of animal trials. Resuscitation. 2012;83(4):417–22.
51. Young P, Mackle D, Bellomo R, Bailey M, Beasley R, Deane A, Eastwood G, Finfer S, Freebairn R, King V,
Linke N, Litton E, McArthur C, McGuinness S, Panwar R, Baker T, Hurford S, La Pine M, Mackle D, McInnes C,
Navarra L, Pritchard A, Cruz RS, Turner A, Broadley T, King V, Lee D, Linke N, Reid L, Murray L, Blakemore A,
Butler M, Cowdrey K-A, Gilder E, Hallion J, Long S, McGuinness S, Neal P, Parke R, Wallace S, Chen Y,
McArthur C, McConnochie R, Newby L, Simmonds C, Bowie D, Burke B, Closey D, Crombie R, Davidson N,
Greer A, Henderson S, Hitchings L, Knight D, Mehrtens J, Miller K, Minto E, Morgan S, Morris A, Parker K,
Ritzema-Carter J, Roberts J, Sahl C, Shaw G, Townend K, Chadwick L, Chalmers D, Freebairn R, Park M, Park P,
Rolls C, Chapman C, Stapleton A, Aguila J, Dias A, Kazemi A, Lai V, Song R, Williams T, Caniba S, Carpenter M,
Dagooc R, Hacking D, Lawrey Y, Buehner U, Williams E, Albrett J, Jackson C, Marko P, Barry B, Beehre N,
Dinsdale D, Edney S, Fitzjohn F, Hicks P, Hill G, Hunt A, Judd H, Latimer-Bell C, Lawrence C, Lesona E, McKay-
Vucago A, Navarra L, Poynter C, Psirides A, Robertson Y, Smellie H, Cruz RS, Sturland S, Ure B, Young P, Board
J, Burrell A, Byrne T, Dean E, Martin E, Mason C, McCracken P, Richardson S, Vallance S, Young M, Bellomo R,
Eastwood G, Peck L, Young H, Eroglu E, Litton E, Palermo A, Pellicano S, Bihari S, Jin X, Laver R, Matheson E,
Schwartz K, Shrestha T, Beckingham T, Soar N, Bhatia D, Bulfn L, Crozier T, Lavrans K, Luong J, Maduri V,
Patterson M, Peppin C, Wang A, Kurenda C, Peake S, Robaa N, Williams P, Badek L, Bart S, Chapman M, Davies
M, Deane A, Doherty S, Glasby K, Gluck S, Grieve R, Karr P, McIntyre J, O’Connor S, Poole A, Raith E, Reddi B,
Rivett J, Sethi S, Yap J, Yeo N, Aliabdelhamind Y, Anstey J, Barge D, Byrne K, Deane A, Doherty S, Emery P,
Forrest P, Haile M, Lussier S, Rechnitzer T, Wigmore G, Palermo A, Pellicano S, Regli A, Barbazza L, Dixon B,
Holmes J, Santamaria J, Smith R, Tobin A, on behalf of the ICUROX Investigators and the Australian and New
Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group. Conservative oxygen therapy for mechanically ventilated
adults with suspected hypoxic ischaemic encephalopathy. Intensive Care Med. 2020;46:2411.
52. Neumar RW, Nolan JP, Adrie C, Aibiki M, Berg RA, Bottiger BW, Callaway C, Clark RS, Geocadin RG, Jauch
EC, Kern KB, Laurent I, Longstreth WT, Jr., Merchant RM, Morley P, Morrison LJ, Nadkarni V, Peberdy MA,
Rivers EP, Rodriguez-Nunez A, Sellke FW, Spaulding C, Sunde K, Vanden Hoek T. Post-cardiac arrest syndrome:
epidemiology, pathophysiology, treatment, and prognostication. A consensus statement from the international
liaison committee on resuscitation (American heart association, Australian and New Zealand Council on
resuscitation, European resuscitation council, heart and stroke foundation of Canada, InterAmerican heart
foundation, resuscitation council of Asia, and the resuscitation council of Southern Africa); the American heart
association emergency cardiovascular care committee; the council on cardiovascular surgery and anesthesia; the
council on cardiopulmonary, perioperative, and critical care; the council on clinical cardiology; and the stroke
council. Circulation. 2008;118(23):2452–83.
53. Young PJ, Bailey M, Bellomo R, Bernard S, Bray J, Jakkula P, Kuisma M, Mackle D, Martin D, Nolan JP,
Panwar R, Reinikainen M, Skrifvars MB, Thomas M. Conservative or liberal oxygen therapy in adults after cardiac
arrest: an individual-level patient data meta-analysis of randomized controlled trials. Resuscitation. 2020;157:15–22.
54. Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, Kunz R, Falck-Ytter Y, AlonsoCoello P, Schunemann HJ, Group GW.
GRADE: an emerging consensus on rating the quality of evidence and strength of recommendations. BMJ.
2008;336(7650):924–6.
55. Jakkula P, Reinikainen M, Hastbacka J, Loisa P, Tiainen M, Pettila V, Toppila J, Lahde M, Backlund M,
Okkonen M, Bendel S, Birkelund T, Pulkkinen A, Heinonen J, Tikka T, Skrifvars MB, group Cs. Targeting two
different levels of both arterial carbon dioxide and arterial oxygen after cardiac arrest and resuscitation: a
randomized pilot trial. Intensive Care Med. 2018;44(12):2112–21.
56. Bray JE, Smith K, Hein C, Finn J, Stephenson M, Cameron P, Stub D, Perkins GD, Grantham H, Bailey P, Brink
D, Dodge N, Bernard S, investigators E. The EXACT protocol: A multi-centre, single-blind, randomized, parallel-
group, controlled trial to determine whether early oxygen titration improves survival to hospital discharge in adult
OHCA patients. Resuscitation. 2019;139:208–13.
57. Thomas M, Voss S, Benger J, Kirby K, Nolan JP. Cluster randomised comparison of the efectiveness of 100%
oxygen versus titrated oxygen in patients with a sustained return of spontaneous circulation following out of hospital
cardiac arrest: a feasibility study. PROXY: post ROSC OXYgenation study. BMC Emerg Med. 2019;19(1):16.
58. The Mega Randomised Registry Trial Comparing Conservative vs. Liberal OXygenation. Australian and New
Zealand Clinical Trials Registry. https://www.anzctr.org.au/Trial/Registration/Trial Review.aspx?id=379432.
Accessed 29 July 2021.
59. Young PJ, Bellomo R. The risk of hyperoxemia in ICU patients: much Ado about O2. Am J Respir Crit Care
Med. 2019;200:1333.