HEPATITIS DALAM KEHAMILAN

I.

PENDAHULUAN
Hepatitis adalah peradangan hati karena berbagai sebab. Hepatitis yang
berlangsung kurang dari 6 bulan disebut "hepatitis akut", hepatitis yang
berlangsung lebih dari 6 bulan disebut "hepatitis kronis". Istilah "Hepatitis"
dipakai untuk semua jenis peradangan pada hati (liver). Penyebabnya dapat
berbagai macam, mulai dari virus sampai dengan obat-obatan, termasuk obat
tradisional. Virus hepatitis juga ada beberapa jenis, hepatitis A, B, C, D, E, F dan
G. Manifestasi penyakit hepatitis akibat virus dapat akut (hepatitis A) dapat pula
hepatitis kronik (hepatitis B,C) dan adapula yang kemudian menjadi kanker hati
(hepatitis B dan C). Tetapi infeksi virus hepatitis yang sering menimbulkan
masalah yang berhubungan dengan kehamilan adalah virus hepatitis B (VHB)
dan Virus Hepatitis E (VHE). Meskipun masalah yang ditimbulkan pada
kehamilan oleh VHB dan VHE hampir sama, tetapi terdapat perbedaan pada
endemisitas, cara penularan,

cara pencegahan

dan morbiditas

serta

mortalitas. 1,2
Pada wanita hamil kemungkinan untuk terjangkit hepatitis virus adalah
sama dengan wanita tidak hamil pada umur yang sama. Kelainan hepar yang
mempunyai hubungan langsung dengan peristiwa kehamilan ialah : Acute fatty
liver of pregnancy (Obstetrik acute yellow-atrophy). Infeksi hepatitis virus pada
kehamilan tidak berhubungan langsung dengan peristiwa kehamilan, namun tetap
memerlukan penanganan khusus, mengingat penyulit-penyulit yang mungkin
timbul baik untuk ibu maupun janin.3,4
Infeksi virus hepatitis pada kehamilan dapat disebabkan oleh banyak
macam virus hepatitis, seperti pada orang dewasa umumnya. Infeksi ini dapat
menimbulkan masalah, baik pada kehamilan/persalinan maupun pada bayi yang
dilahirkannya (penularan vertikal). Bayi yang tertular kemungkinan besar akan
menjadi pengidap kronik dan berakhir dengan kanker hati primer atau sirosis hati

setelah dewasa. Infeksi virus hepatitis dapat menimbulkan masalah pada

kehamilan, jika terjadi infeksi akut terutama kalau terjadi hepatitis fulminan.
Hepatitis fulminan adalah suatu jenis klinis hepatitis yang jarang terjadi, dimana
perjalanan penyakitnya berkembang dengan cepat, terjadi ikterus yang semakin
berat, kuning seluruh tubuh, timbul gejala neurologi atau ensefalopati hepatic,
kemudian masuk kedalam keadaan koma dan gagal hati akut. Selain itu bayi dapat
tertular dari ibu (penularan vertikal) dan menjadi pengidap kronik dengan
kemungkinan terjadinya kanker hati primer atau sirosis hati.1
Hepatitis virus sering menimbulkan jaundice pada kehamilan, dengan
kemajuan pengobatan saat ini, asam ursodeoxychalic dapat mengurangi kerusakan
hati, baik akut maupun kronik.1
II. ETIOLOGI
Penyebab hepatitis bermacam-macam. Pada prinsipnya penyebab hepatitis
terbagi atas infeksi dan non infeksi. Penyebab-penyebab tersebut antara lain:3
a. Infeksi

: virus hepatitis (Hepatitis A, Hepatitis B, Hepatitis C, Hepatitis

D, Hepatitis E)
b. Non infeksi: komplikasi dari penyakit lain, alkohol, obat-obatan kimia atau
zat kimia, penyakit autoimun.
Sebagian besar kasus hepatitis disebabkan oleh bermacam-macam virus
hepatitis. Nama-nama virus penyebab hepatitis yang saat ini telah dikenali adalah
virus hepatitis A atau VHA, virus hepatitis B atau VHB, virus hepatitis C atau
VHC, virus hepatitis D atau VHD, virus hepatitis E atau VHE.2
Virus hepatitis yang sering menimbulkan masalah yang berhubungan
dengan kehamilan adalah, virus hepatitis B (VHB) dan virus hepatitis E (VHE).
Meskipun masalah yang ditimbulkan pada kehamilan oleh VHB dan VHE hampir
sama, tetapi terdapat perbedaan pada; endemisitas, cara penularan, cara
pencegahan, dan morbilitas serta mortalitas.1
Ikterus merupakan salah satu gejala klinis pada wanita hamil dengan
hepatitis. Ikterus dapat timbul pada satu dari 1500 kehamilan, 41% diantaranya
adalah hepatitis virus, 21% oleh karena kolestatis intrahepatik, dan kurang dari
6% oleh karena obtruksi saluran empedu di luar hati. Adapun ikterus dalam

kehamilan sebenarnya disebabkan oleh beberapa keadaan, yaitu perlemakan hati

akut, toksemia, dan kolestasis intrahepatik. Sedangkan ikterus yang tejadi
bersamaan dengan suatu kehamilan yaitu hepatitis virus, batu empedu,
penggunaan obat-obatan hepatotoksik, dan sirosis hepatis.3
III.

INSIDEN dan EPIDEMIOLOGI

Penyakit hati biasanya jarang terjadi pada wanita hamil, namun apabila
timbul ikterus pada kehamilan, maka penyebabnya paling sering adalah hepatitis
virus.2,3
Di negara sedang berkembang, wanita hamil lebih mudah terkena hepatitis
virus. Hal ini erat hubungannya dengan keadaan nutrisi dan higiene sanitasi yang
kurang baik. Hepatitis virus dapat timbul pada ketiga trimester kehamilan dengan
angka kejadian yang sama. Menurut sebuah penelitian, 9.5 % hepatitis virus
terjadi pada trimester I, 32 % terjadi pada trimester II, dan 58.5 % terjadi pada
trimester III.1
Penyakit hepatitis A ataupun gejala sisanya bertanggung jawab atas 1-2
juta kematian setiap tahunnya. Secara global, virus hepatitis merupakan penyebab
utama viremia yang persisten. Di Indonesia berdasarkan data yang berasal dari
rumah sakit, hepatitis A masih merupakan bagian terbesar dari kasus-kasus
hepatitis akut yang dirawat yaitu berkisar 39,8-68,3% (Sanitoso, 2007). Pada
tahun 2010, prevalensi penyakit infeksi virus hepatitis A mencapai angka 9.3%
dari total penduduk Indonesia 237.6 juta jiwa. Insiden VHA pada wanita hamil
sekitar 1:1000, diagnosis ditegakkan berdasarkan pemeriksaan VHA IgM dan IgG
dalam serum. Infeksi VHA biasanya self-limited, < 0.5 % membutuhkan
perawatan rumah sakit secara intensif. Transmisi perinatal belum pernah
dilaporkan, namun walaupun begitu, pemberian immunoglobulin pada wanita
hamil dengan infeksi VHA diperlukan untuk mencegah horizontal transmisi saat
persalinan. 2,5
Sedangkan VHB merupakan jenis hepatitis yang berbahaya. Jenis hepatitis
ini merupakan jenis yang paling mudah menular dibanding jenis hepatitis yang
lain. Berdasarkan data WHO 2008, virus hepatitis B merupakan pembunuh no.10
3

di dunia. Diperkirakan bahwa saat ini di dunia kira-kira 350 juta orang pengidap
HBsAg dan 220 juta (78%) diantarnya adalah orang ASIA termasuk Indonesia.
Berdasarkan pemeriksaan HBsAg pada kelompok donor darah di Indonesia,
prevalensi hepatitis B berkisar 2,5%-36,17%. Sebanyak 20-40% dari 200 juta
penduduk Indonesia menderita hepatitis menahun yang kemudian menjadi sirosis
atau pengerutan hati. Selain itu di Indonesia infeksi virus hepatitis B terjadi pada
bayi dan anak, diperkirakan 25%-45% adalah karena infeksi perinatal. Hal ini
berarti bahwa Indonesia termasuk daerah endemis hepatitis B. Virus hepatitis B
diperkirakan menginfeksi 2 miliar manusia. Lebih 300 juta penduduk dunia menderita
infeksi kronik. Di Indonesia prevalensi HBsAg 3,5 9,1%, rata-rata 5,5%. Di
beberapa negara mencapai 17%. Transmisi VHB melalui parenteral dan pada
wanita hamil, VHB dapat ditransmisikan secara perinatal dari ibu ke bayinya.
Sekitar 1 dalam setiap 500-1000 wanita hamil telah hepatitis saat dia melahirkan.
Wanita hamil lebih mungkin terinfeksi tetapi tidak menunjukkan tanda-tanda.4,5,6
VHC ditransmisikan secara parenteral (intravena, transfuse darah) dan
vertikal. Risiko transmisi VHC secara sexual lebih rendah daripada risiko
transmisi VHB. >50% individu yang terinfeksi VHC akan menjadi kronik carrier
dan 75% asimptomatik. Diperkirakan virus hepatitis C telah menyerang lebih dari
170 juta orang di seluruh dunia. Tidak seperti hepatitis A dan B, hingga saat ini
hepatitis C belum ada vaksinnya.4,5
Infeksi VHD tersebar diseluruh dunia dan memiliki prevalensi tertinggi di
Mediterania, Timur Tengah, Asia Tengah, dan Afrika Timur. Transmisi VHD
secara parenteral (obat intravena dan cairan tubuh), termasuk juga secara vertikal
(perinatal). Angka kronisitas dari VHD adalah 1-3% dan 70-80% untuk VHD
koinfeksi dengan VHB. VHD + VHB koinfeksi memiliki risiko sebesar 70-80%
untuk menjadi sirosis hepatis dan hipertensi portal, serta 25% kasus kematian
akibat kegagalan hepatik. Infeksi akut VHD meningkatkan insiden kegagalan
hepatic fulminan dan angka mortalitas sebesar 2-20%. Insiden ko-infeksi VHBVHD diIndonesia sekitar 2,7%.5,7

Hepatitis E (HEV) di Indonesia pertama kali dilaporkan di Sintang

Kalimantan Barat yang terjadi akibat pencemaran sungai yang digunakan untuk
aktivitas sehari-hari. Didapatkan HEV positif sebanyak 28/82 (34,1%). Letupan
kedua terjadi tahun 1991 dengan hasil menunjukan HEV positif (78/92 (84,7%)/
Penyebaran Hepatitis E biasanya terjadi pada Negara berkembang. Sama seperti
infeksi VHA, infeksi VHE juga hanya menyebabkan infeksi akut. Angka
mortalitas dari infeksi VHE adalah 1%, dapat meningkat sampai >20% pada
wanita hamil yang terinfeksi VHE, khususnya pada umur kehamilan tua angka
mortalitas semakin bertambah. Transmisi VHE dapat terjadi secara vertikal
(perinatal). Insiden infeksi VHE yang terjadi, empat puluh dua persen wanita
hamil yang terinfeksi virus hepatitis memiliki luaran janin yang buruk. Di antara
mereka, 6% persen ibu memiliki kematian intrauterus dan semua dari mereka
terinfeksi VHE. Sedangkan 5,3% dan 30.8% dari wanita hamil memiliki kematian
dan bayi berat lahir rendah. Enam puluh persen ibu yang telah kehilangan
neonatus mereka terinfeksi VHB dan 41,3% dari ibu-ibu yang memiliki berat bayi
lahir rendah mengalami infeksi VHE. Infeksi VHE adalah penyebab kematian
25% pada wanita hamil yang terinfeksi pada trimester III.2,4
IV.PATOFISIOLOGI
Virus hepatitis yang menyerang hati menyebabkan peradangan dan infiltrat
pada hepatocytes oleh sel mononukleous. Proses ini menyebabkan degrenerasi
dan nekrosis sel parenkim hati. Respon peradangan menyebabkan pembengkakan
yang memblokir sistem drainage hati, sehingga terjadi destruksi pada sel hati.
Keadaan ini menyebabkan empedu menjadi statis dan empedu tidak dapat
diekskresikan ke dalam kantong empedu bahkan kedalam usus, sehingga
meningkat dalam darah sebagai hiperbilirubinemia, dalam urine sebagai
urobilinogen dan kulit hepatoseluler jaundice. Hepatitis terjadi dari yang
asimptomatik sampai dengan timbulnya sakit dengan gejala ringan. Sel hati
mengalami regenerasi secara komplit dalam 2 sampai 3 bulan lebih gawat bila
dengan nekrosis hati dan bahkan kematian. Hepatis dengan sub akut dan kronik
5

dapat permanen dan terjadinya gangguan pada fungsi hati. Individu dengan kronik
akan sebagai karier penyakit dan resiko berkembang biak menjadi penyakit kronik
hati atau kanker hati.1,2

V. PENGARUH HEPATITIS DALAM KEHAMILAN.

Infeksi virus hepatitis dapat menimbulkan masalah baik pada
kehamilan, persalinan, maupun pada bayi yang dilahirkan (vertikal transmisi)
yang nantinya dapat menjadi pengidap hepatitis kronis dengan kemungkinan
terjadinya kanker hati primer atau sirosis hepatis setelah dewasa. 1,3,4
Pengaruh hepatitis virus pada ibu hamil adalah meningkatnya angka
kejadian abortus, partus prematurus, dan pendarahan. Di mana pendarahan
merupakan memiliki resiko paling tinggi penyebab kematian dari ibu. Resiko bagi
janinnya sendiri dalam kandungan adalah kelahiran prematur, kematian janin dan
penularan hepatitis virus. Kelainan kongenital pada janin belum pernah
dilaporkan. Transmisi virus hepatitis dari ibu ke anak dapat terjadi transplansental,
melalui kontak dengan darah atau tinja ibu waktu persalinan, kontak intim antara
ibu dan anak setelah persalinan, atau melalui air susu ibu.3,4
Beberapa teori lain yang menjelaskan mekanisme penularan virus perinatal
adalah :1,3,4
1. Adanya kebocoran plasenta yang menyebabkan tercampurnya darah ibu
dengan darah fetus.
2. Tertelannya cairan amnion yang terinfeksi.
3. Adanya abrasi pada kulit selama persalinan yang menjadi tempat
masuknya virus.
4. Tertelannya darah selama persalinan.
5. Penularan melalui selaput lendir.
1. Hepatitis A
-

Disebabkan oleh Picornavirus dan penyebaran penyakit secara feko-oral.

Sifat picornavirus: Lebih stabil, tahan panas 60 derajat, tahan asam dan
eter. Replikasi virus pada saluran cerna, jarang hepatitis berkepanjangan

dan bereplikasi juga dalam sitoplasma sel hati (limfosit T sitolitik, sel hati
hancur).4
-

Beberapa jalur penularan VHA adalah sbb : 4,8

Melalui air yang terkontamiasi

Makanan yang terkontamiasi oleh tangan yang mengandung virus.

Ikan yang tidak dimasak dari air yang telah terkontaminasi

Buah-buahan dan sayuran yang dicuci dengan air yang terkontaminasi.

Penggunaan obat-obatan injeksi dan non injeksi

Aktifitas seksual baik anal maupun oral. Konsentrasi VHA dalam berbagai
macam cairan tubuh.

Patogenesis.
VHA tahan asam, melalui asam lambung, bereplikasi di usus halus,
lalu masuk ke hati dan bereplikasi kembali, lalu masuk ke sal. Empedu
melalui kanalis biliaris masuk ke usus lagi lalu keluar bersama dengan
tinja. VHA menyebabkan kerusakan pada semua lobus hati terutama
sentral lobules.4
Infeksi

VHA

biasanya

tidak

menyebabkan

gejala

apa-apa

(asimptomatik). Keluhan dan gejala kliniknya tidak spesifik sekali sehingga

dapat terjadi tanpa terdiagnosis. Mayoritas kasus tanpa gejala ikterik..13,14
-

Tanda dan gejala infeksi VHA: 4,8

1. Asimptomatik.
Subklinik, LFT (Liver Function Test) meningkat
2. Simptomatik (4 stadium)
a. Masa inkubasi : 18-50 hari
b. Prodromal (pra-ikterik): 4 hari 1 mgg: lesu, lelah, anoreksia, rasa
tak enak abdomen kanan atas, demam (<39 derajat), rasa dingin,
sakit kepala, flu sindrom (sakit tenggorokan, batuk, bersin).
c. Ikterik.
d. Fase penyembuhan: 6 bulan.

Keluhan yang sering terjadi dalam periode ikterik:

a. Kuning (ikterus)
b. Demam

c. Letih lesu
d. Nyeri perut kanan atas
e. Nafsu makan hilang
f. Mual muntah
g. Diare.
h. Urin seperti teh (bilirubi direk), tinja lebih pucat
-

Infeksi VHA dalam kehamilan tidak banyak dibicarakan karena kasusnya yang
jarang dan tidak menimbulkan infeksi pada janin. Belum ditemukan bukti
bahwa infeksi VHA bersifat teratogenik. Resiko penularan pada janin
tampaknya nol dan pada bayi baru lahir cukup kecil. Tetapi resiko kelahiran
preterm cukup meningkat untuk kehamilan yang dipersulit hepatitis A.8

Diagnosis:4

Anti VHA: IgM infeksi akut (bbrp minggu-awitan 4-5 bln),

IgG infeksi kronik (puncak, bulan 3-12 awitan), infeksi lampau:
kekebalan (pasca imunisasi pasif, aktif).

Terapi 4,8
*

Penanganan umum:

Istirahat

Diet seimbang (TKTP dan rendah lemak)

Suportif

Pencegahan

Deteksi dini VHA bisa melalui test serologik untuk mendeteksi

IgM antibody (anti-VHA) yang bisa terdeteksi 5-10 hari
sebelum onset gejala dan dapat bertahan sampai 6 bulan setelah
infeksi. Sedangkan IgG anti VHA terbentuk dan predominan
pada masa konvalesensi dan bertanggung jawab. 4,8

Wanita hamil yang akan mengadakan perjalanan ke negara

endemis yang beresiko tinggi untuk terinfeksi VHA dianjurkan
untuk vaksinasi.Vaksinasi sebaiknya diberikan paling lambat 2

minggu sebelum perjalanan dan dapat bertahan sampai 12

bulan setelah dosis tunggal dan sampai 20 tahun setelah dosis
kedua. 4,8
*

Profilaksis infeksi VHA secara umum dapat dibagi 2 yaitu:

1. Profilaksis pre ekposure diberikan untuk yang beresiko tinggi
untuk terinfeksi VHA, yaitu: 8,9

Jangka pendek : dengan IgG 0,02 ml/kgBB

Jangka panjang : dengan IgG 0,06 ml/kgBB

2. Profilaksis post eksposure yaitu dengan IgG single dose IM

0,002 ml/kgBB diberikan tidak lebih dari 2 minggu setelah
tereksposure.

Level

protektif

antibodi

terhadap

VHA

berkembang 94-100 % pada orang yang divaksinasi dalam 1

bulan setelah pemberian dosis pertama. Pemberian dosis kedua
dapat menghasilkan level protektif terhadap VHA untuk
jangka panjang lebih dari 20 tahun. 8,9
-

Adapun efek samping pemberian vaksinasi adalah nyeri tempat

suntikan, sakit kepala, lemah,letih dan lesu. Adapun mengenai
keamanan pada pemberian pada wanita hamil belum diketahui. 8

Pengobatan infeksi VHA bersifat simptomatik dan infeksi bisa sembuh

dengan sendirinya sehingga tidak ada terapi yang dibutuhkan kecuali
mungkin cairan untuk rehidrasi. Jika infeksi terjadi dalam minggu
awal dapat diberikan Imunoglobulin hepatitis A sebagai profilaksis
post eksposure. 8

Wanita hamil yang baru saja kontak dengan penderita infeksi VHA
harus mendapatkan terapi profilaksis dengan gamma globulin 1 ml. 8

2. Hepatitis B
-

Disebabkan oleh Virus DNA- hepaDNAviridae.

VHB DNA virus terdapat di serum, ekstrahepatik (vaskuler, saluran

empedu, sumsum tulang, dan limfosit perifer). VHB bereplikasi utamanya

di sel-sel hepatosit dan sebagian kecil bereplikasi di limfosit dan spleen

(ginjal). Replikasi utama di hepatosit.8,10
-

Transmisi VHB.
Penularan in utero atau intra uterine (pada saat bayi didalam
kandungan). Kalau ini terjadi umumnya tidak dapat dicegah dengan
imunisasi.

Penularan

perinatal,

terjadi

pada

persalinan,

karena

terkontaminasi darah ibu yang mengandung VHB. Penularan post natal,

penularan ini tidak begitu penting artinya karena selain membutuhkan titer
virus dalam jumlah yang tinggi, vaksinasi yang diberikan segera setelah
lahir dapat menghasilkan anti Hbs yang mengeliminasi VHB.3,9,11
Faktor predisposisi terjadi penularan vertikal. Titer DNA-VHB tinggi
atau Hbe-Ag positif pada ibu, makin tinggi jumlah VHB makin besar
kemungkinan bayi tertular, terjadinya infeksi akut terutama pada
kehamilan trimester ketiga dan persalinan lama cenderung meningkatkan
penularan vertikal (lebih dari 9 jam).3,4
-

Imunopatogenesis:4

Respon imun (selular > humoral)

T-sitotoksik menyerang hepatosit yang mengekspresi VHB

Sitokin memperkuat ekspresi VHB dan merangsang humoral

Infeksi VHB pada bayi / anak biasa tidak menimbulkan gejala /

asimptomatik

Diagnosis hepatitis virus pada kehamilan ditegakkan atas dasar gambaran

klinik dan laboratorium yang cukup khas, serta pemeriksaan petanda
serologik dari virus hepatitis B.

Identifikasi: 3,4
*

DNA serum untuk mengetahui apakah terdapat replikasi aktif:

antigen core (DNA polymerase, HBeAg), antigen surface (HBsAg).

Serologi (identifikasi antigen, antibody)

HBsAg: tidak infeksius.

Anti HBs: fase penyembuhan, imunitas terhadap reinfeksi, respon
imun terhdap vaksin Hep.B.
10

HBcAg: nukleokapsid membungkus DNA virus, dalam sel

hepatosist (tidak beredar dalam darah), respon imun selular (sel T)

sel hepatosit hancur.

Anti HBc: deteksi dalam serum (terinfeksi VHB), menetap seumur

hidup (bukan infeksi akut).

HBeAg: protein gen (inti) di sirkulasi darah respon imun tidak
bereaksi, petanda infektivitas dan aktivitas replikasi virus

HbsA

Anti-HBc Anti-HBs

Status hepatitis B

g
-

Tidak

pernah

terinfeksi

(pertimbangkan

divaksinasikan karena rentan untuk terinfeksi).

-

Pernah terinfeksi VHB sehingga terbentuk

kekebalan terhadap virus tersebut.

* Kemungkinan sembuh dari infeksi akut dari

VHB.
* Kemungkinan tes tidak sensitive untuk
mengukur kadar anti-HBs yang rendah pada
serum
* Kemunkinan positif palsu dari anti HBc
* Kemungkinan tidak terdeteksi kadar HBsAg
dalam serum, yang biasanya terjadi pada orang
yang terinfeksi kronik.

Terbentuk antibody terhadap VHB (biasanya

stelah vaksinasi).

Kekebalan terhadap VHB dari vaksinasi.

* Jika anti-HBc IgM (+):Infeksi VHB akut

* Jika anti-HBc IgM (-): Infeksi VHB kronis

Table 1. Tes darah yang dipakai untuk diagnosis infeksi VHB.

11

Pemeriksaaan Histopatologi
Pemeriksaan histopatologi menunjukkan nekrosis sel hati
sentrilobuler, infiltrasi sel radang di segitiga portal, sedangkan
kerangka retikulin masih baik.4

Biopsi Hati
Tes darah tidak dapat memberikan semua informasi tentang
keadaan hati seseorang. Mengukur viral load VHB, tingkat enzim hati,
dan AFP dalam darah tidak dapat menentukan apakah ada kerusakan,
dan bila ada, tingkat kerusakan. Untuk ini, dibutuhkan biopsi hati.
Biopsi hati hanya diusulkan untuk pasien dengan viral load VHB yang
tinggi (di atas 100.000 kopi) dan tingkat enzim hati yang tinggi.4,10

Hepatitis B merupakan jenis hepatitis yang berbahaya. Jenis hepatitis ini

merupakan jenis yang paling mudah menular dibanding jenis hepatitis
yang lain. Hepatitis B menular melalui kontak darah atau cairan tubuh
yang mengandung virus hepatitis B (VHB). Seseorang dapat saja
mengidap VHB tanpa disertai gejala-gejala klinik ataupun kelainan dan
gangguan kesehatan. Orang tersebut disebut pembawa VHB atau carrier
VHB.4,6

Ketika seorang ibu hamil terinfeksi virus hepatitis B, ada kemungkinan ia

akan menginfeksi janinnya. Apakah bayi akan mendapatkan virus
tergantung kapan infeksi terjadi. Kalau di awal kehamilan, kemungkinan
kurang dari 10% bahwa bayi akan mendapatkan virus. Kalau terlambat
pada kehamilan, ada sampai 90% kesempatan bahwa bayi akan terinfeksi.
Dapat hepatitis parah pada bayi. Hal ini dapat mengancam kehidupan
mereka. Bahkan bayi yang lahir sehat mungkin dapat beresiko untuk
terinfeksi. Bayi baru lahir yang terifeksi hepatitis B memiliki risiko tinggi
(hingga 90%) menjadi pembawa. Mereka juga bisa menularkan virus
kepada orang lain. Ketika mereka menjadi dewasa, pembawa ini memiliki
25% risiko kematian dari sirosis hati atau kanker hati.4,6

12

Stadium infeksi VHB:4,10

a. Stadium 1
Bersifat imun toleran, 2-4 minggu, asimptomatik
b. Stadium 2
Respon imun berkembang (stimulasi sitokin dan sitolisis hepatosit),
HBeAg tetap diproduksi, periode simptomatik (3-4 mgg akut, >9
tahun kronis)
c. Stadium 3
Mampu mempertahankan respon imun, eliminasi hepatosit yang
terinfeksi, replikasi virus berakhir
d. Stadium 4
HBsAg hilang, fase penyembuhan

Gejala dan tanda penyakit hepatitis-B adalah sebagai berikut :8

a)
b)
c)
d)
e)
f)
g)
h)
i)

Selera makan hilang

Rasa tidak enak di perut
Mual sampai muntah
Demam tidak tinggi
Kadang-kadang disertai nyeri sendi
Nyeri dan bengkak pada perut sisi kanan atas (lokasi hati)
Bagian putih pada mata (sklera) tampak kuning
Kulit seluruh tubuh tampak kuning
Air seni berwarna coklat seperti air teh.

Terapi :
* Pada wanita hamil diberikan pengobatan anti virus (ex: Lamivudin dan
Interferon), untuk hepatitis B kronik, SGOT/SGPT > 1.5x N, HBsAg
(+), VHB DNA (+). Fungsi pengobatannya :8
Untuk anti replikasi
Untuk imunomodulator
Anti proliferasi virus
*

Pencegahan umum penularan dari ibu dapat dicegah dengan imunisasi

kecuali telah terjadi penularan intra uteri atau terjadi mutasi DNAVHB.4

Pemerintah telah menaruh perhatian besar terhadap penularan vertikal

VHB dengan memberi program pemberian vaksinasi HB bagi semua
bayi yang lahir di fasilitas pemerintah dengan dosis 5 mikrogram pada
hari ke 0, umur 1 dan 6 bulan, tanpa mengetahui bayi tersebut lahir

13

dari ibu dengan HbsAg positif atau tidak. Pencegahan penularan VHB
vertikal dapat dipastikan akan berhasil lebih optimal jika diberikan
vaksinasi dengan dosis lebih besar dengan pola yang khusus, atau
diberikan imunisai pasif (HBIG = Hepatitis B imunoGlobin)

di

samping imunisasi aktif bayi bayi yang terlahir dari ibu dengan titer
tinggi DNA-VHB.3,4
*

Untuk mendapatkan hasil yang lebih optimal dari hasil vaksinasi

seharusnya dilakukan : skrining HbsAg pada ibu hamil, dan jika
hasilnya negatif bayi diberikan vaksinasi sesuai program yang ada.
Tetapi jika HBsAg ibu positif dan HBeAg juga positif maka bayi
diberikan vaksinasi HB dengan dosis 10 mikrogram pada hari ke 0,
umur 1 bulan dan umur 2 bulan. Kalau mungkin bayi diberikan HBIG
sebelum vaksinasi, akan memberikan hasil yang lebih memuaskan.
Tetapi harga HBIG umumnya sukar dijangkau oleh masyarakat luas di
samping tidak mudah didapat.3,4

Jika ibu dengan HBsAg positif tetapi HBeAg negatif, cukup diberi
vaksin HB dengan dosis 10 mikrogram seperti diatas.4,8

Imunisasi pre-post eksposure berikan vaksin VHB, tersedia 2 monovalen vaksin

VHB yaitu RecombivaxHB dan Engerix-B. Dosis HBIg yang diberikan 0,06
ml/kgBB IM.4,8

Kewaspadaan universal pada pertolongan persalinan ibu hamil dengan

infeksi virus hepatitis harus diperhatikan untuk terhindar dari
penularan horizontal VHB. Jika para petugas HBsAg negatif dan anti
HBs negatif, sebaiknya mendapatkan vaksinasi HB sehingga anti HBs
lebih dari 10 mlIU/mL.4,8

Menyusui. Dengan hepatitis B Immunoprophylaxis sesuai, menyusui

tidak menimbulkan resiko tambahan untuk penularan dari terinfeksi
virus hepatitis B carrier. 2,4,6

Ibu dengan VHB dan ingin menyusui bayinya tidak ada masalah untuk
menyusui bayinya. Jika bayi telah divaksinasi segera setelah lahir,

14

maka tubuh bayi akan membentuk antibody sehingga tidak terjadi

penularan dari ibu ke bayi. Pada penelitian telah dibuktikan bahwa
penularan melalui saluran cerna membutuhkan titer virus yang jauh
lebih tinggi dari penularan parenteral.2,9
*

Ibu hamil yang karier VHB dianjurkan untuk memberikan bayinya

Imunoglobulin Hepatitis B (HBIg) sesegera mungkin setelah lahir dalam
waktu 12 jam sebelum disusui untuk pertama kalinya dan sebaiknya
vaksinasi VHB diberikan dalam 7 hari setelah lahir. Vaksin hepatitis B
kedua diberikan sekitar 1 bulan kemudian dan vaksinasi ketiga setelah 6
bulan dari vaksinasi pertama.2,4

Penelitian yang dilakukan Lee SD, dkk (dipublikasikan 1988) mengenai

peranan Seksio Sesarea dalam mencegah transmisi VHB dari ibu ke janin
menghasilkan kesimpulan bahwa SC yang dikombinasikan dengan
imunisasi Hepatitis B dianjurkan pada bayi yang ibunya penderita kroniskarier HbsAg dengan level atau titer DNA-VHB serum yang tinggi.8

Pantau penyakit: fungsi hati.10

Setiap 6 bulan: HBsAg, HBeAg, SGOT/SGPT, USG hati, a

fetoprotein
Setiap 1-2 bulan: VHB-DNA (tidak rutin)
Setiap 2 bulan: >3x pemeriksaan berturut-turut HBsAg tetap (+),

SGOT/SGPT >1.5x N
Biopsy hati: sebelum anti virus untuk melihat respon terapi.

3. Hepatitis C
-

Disebabkan oleh Virus RNA flaviviridae. Penularan virus secara perinatal,

melalui transfusi darah, resipien donor, dan transplantasi organ. Replikasi
virus di hepatosit.2,12

Imunopatogenesis: sitopatik, respon imun (selular > humoral), Th2 VHC >
Th2 VH kronisitas meningkat, mutasi tinggi escape immune
system.12

15

Identifikasi: Serologik VHC.

*

RNA VHC (positif-minggu I), antibody VHC (selama 22 minggu),

anti VHC (+), antibody protektif/neutralizing (-). Test yang hanya
diakui pada saat ini oleh US. Food and Drug Administration
(FDA) untuk diagnosis infeksi VHC adalah pemeriksaan antibodi
terhadap VHC. Test ini mampu mendeteksi anti VHC pada lebih 97
% pasien yang terinfeksi VHC tapi tidak bisa membedakan infeksi
akut, kronik atau dalam perubahan akut ke kronik. 4,8

Sebagai test penyaring, nilai prediksi positif dari :

Enzym Immunoassay (EIA): untuk anti VHC sangat berharga

dan tergantung pada prevalensi infeksi pada suatu populasi
dankurang berharga jika prevalensi infeksi kurang dari 10 %. 4,8

Test penunjang yang lebih spesifik seperti:

Recombinant Immunoblot Assay (RIBATM)

Pada spesimen dengan EIA yang positif dapat mencegah
adanya hasil yang positif palsu terutama pada penderita yang
asimptomatis. Hasil test penunjang ini dilaporkan sebagai hasil
yang positif, negatif atau tidak dapat ditentukan. Seseorang
dikatakan positif anti VHC bila test serologik EIA positif dan
test penunjang juga positif. Seseorang dengan EIA negatif atau
positif tapi hasil test penunjang menunjukkan hasil yang
negatif, dikatakan tidak terinfeksi VHC. Hasil test penunjang
tidak dapat ditentukan bila seseorang yang terinfeksi dalam
proses serokonversi atau dengan hasilyang positif palsu pada
orang dengan resiko infeksi VHC yang rendah. 4,8

Deteksi RNA-VHC secara Kualitatif

Diagnosis

infeksi

VHC

juga

dapat

dibuat

secara

kualitatif dengan mendeteksi RNA-VHC menggunakan teknik

gene amplification seperti Reverse Transcriptase-Polymerase
Chain Reaction (RT- P CR). RNA-VHC bisa dideteksi dalam
serum atau plasma dalam jangka waktu 1-2 minggu setelah
16

tereksposure VHC dan dalam beberapa minggu sebelum

onset peningkatan enzim Alanin Aminotransferase ( ALT) atau
sebelum anti VHC terbentuk. Deteksi RNA-VHC merupakan
bukti adanya infeksi VHC. Sebagian besar test RT-PCR assay
mampu mendeteksi virus dalam batas jumlah yang lebih rendah
yaitu 100-1000 viral genomescopies/ml. Dengan test RT-PCR
assay, 75-85 % orang yang anti VHC-nya positif dan lebih 95
%

orang

dengan

hepatitis

akut

atau

menunjukkan hasil test RNA-VVHC yang positif.

kronik

akan

4,8

Deteksi RNA-VHC secara Kuantitatif

Test kuantitatif untuk mengukur konsentrasi (titer) RNAVHC. Test kuantitatif ini kurang sensitif jika dibandingkan
dengan dengan RT-PCR assay kualitatif yaitu dengan batas
jumlah virus yang dapat terdeteksi500 viral genomes copies/ml
pada Amplicor VHC Monitor TM dan 200.000genomes
equivalens/ml pada Quantriplex TM VHC RNA assay. Test ini
tidak direkomendasikan sebagai test primer untuk konfirmasi
atau untuk menyingkirkan diagnosis infeksi VHC atau untuk
memonitor keadaan terakhir pengobatan. Diketahui pada
penderita hepatitis C kronik mempunyai sirkulasi virus dalam
tubuhnya dengan kadar 105-107 genomes copies/ml. 8

Gejala klinis:
*

Anak : asimptomatik. Ko-infeksi dengan VHB: gejala lebih berat.

Akut:12

Masa inkubasi 3-20 mgg. D/ pasti dengan serologis anti VHC.

GK: malaise, nausea, nyeri perut kuadran atas, ikterus, urin seperti

the, RNA VHC (+)

Histopatologi: sel

hati

bengkak,

nekrosis,

infiltrasi

sel

mononuclear, kolestasis.
*

Kronis:12

Tidak spesifik, sering asimptomatik.

17

Histopatologis: aktif, persisten, lobuler.

Biopsi hati: nilai berat kerusakan hati12

Ko-infeksi VHC dengan VHB meningkatkan risiko terjadinya

karsinoma hepatoseluler.12

Ibu pengidap VHC 5% bayi terinfeksi. Transfer pasif s/d umur 12

bulan. Sampai saat ini belum ada penelitian yang mendukung VHC
dapat ditularkan melalui ASI, sehingga ASI dapat tetap diberikan. 4

Terapi:

Transmisi perinatal VHC pada prinsipnya terjadi pada wanita

yangmempunyai titer RNA-VHC yang tinggi atau adanya koinfeksi dengan HIV. Oleh karena belum ada imunoprofilaksis
untuk VHC, maka tidak ada vaksinasi atau imunoglobulin yang
dapat diberikan pada bayi baru lahir untuk mencegah penularan
infeksi VHC. Resiko wanita hamil menularkan VHC kepada bayi
baru lahirnya telah dihubungkan dengan level kuantitatif RNA
dalam darahnya dan juga ko-infeksi dengan HIV. Transmisi Virus
kepada janin sangat tinggi pada wanita dengan titer cRNA hepatitis
lebih besar dari 1 juta kopi/ml. Belum ada tindakan preventif saat
ini yang dapat mempengaruhi rata-rata transmisi VHC dari ibu
kejaninnya. 4,8

Antivirus: IFN dan Ribavirin. 8

Wanita usia reproduksi yang mendapatkan terapi hepatitis C harus

menyepakati untuk tidak hamil selama pengobatan dan 6 bulan
sesudahnya dengan menggunakan konrasepsi yang efektif, karena
terapi Ribavirin bersifat teratogenik yang bisa menimbulkan defek
pada janin saat lahir dan abortus spontan.

Wanita yang mendapat terapi kombinasi seharusnya tidak menyusui

karena sangat potensial menimbulkan efek samping obat terhadap
bayi.

4. Hepatitis D

18

Disebabkan oleh defektif RNA virus ekspresi VHD perlu HBsAg.

VHD hanya ada pada penderita VHB (kronik), memperberat penyakit,
dan eksaserbasi kronis. Infeksi dan seorang yang telah menderita
Hepatitis B dapat terinfeksi olehVHD yang disebut superinfeksi.
Replikasi di hepatosit. Replikasi VHD supresi replikasi VHB. 4,5

Identifikasi VHD:4,5

Antigen VHD

VHD RNA

Antibody VHD ( IgM akut, singkat 2-4 minggu), bisa menetap

superinfeksi. IgG kronis 6-12 bln, menetap lama: titer tinggi
superinfeksi kronik).

Imunopatogenesis: berkaitan dengan VHB, sitopatik, respon imun. 13

Pencegahan. 4,5

Pada penderita ko-infeksi VHB-VHD dapat dilakukan pre atau

posteksposure profilaksis.

Pada penderita superinfeksi VHB-VHD diberikan pendidikan

untuk menurunkan resiko tingkah laku diantara orang-orang
dengan infeksi kronik VHB.

Karena VHD sangat tergantung pada VHB untuk bereplikasi maka

profilaksis pada VHB dapat menurunkan resiko infeksi VHD. 4,5

Terapi
Alpha interferon digunakan pada pasien dengan hepatitis B dan
D kronik. Beberapa penelitian menunjukkan penggunaan dosis yang
lebih tinggi dari biasanya menunjukkan hasil yang lebih baik. 4,5

5. Hepatitis E
-

Disebabkan oleh Virus RNA: calcivirus. VHE ditransmisikan secara

enterik melalui air minum yang terkontaminasi feses penderita pada
daerah endemik. Replikasi virus terjadi di hepatosit. 4,

Gejala kliniknya dapat dibagi dalam 2 fase yaitu :

4,8

19

a. Fase Prodromal. Keluhannya berupa mialgia, arthralgia, demam,

anoreksia, nausea, vomitus, penurunan berat badan 2-4 kg,
dehidrasi, dan nyeri perutkanan atas.
b. Fase Ikterik. Keluhannya berupa ikterik (bilirubin serum > 3 mg
%), urine gelap,feses berwarna terang, dan gatal-gatal.
c. Keluhan dan tanda lain berupa urtikaria, diare, peningkatan
serumaminotranferase (ALT), hepatomegali, malaise, dan eksresi
viruspada feses 14 hari dari onset penyakit.
d. Pada wanita hamil bisa fatal jika pada trisemester III, pada dewasa
self limiting, kronisitas (-)
-

Diagnostik
Identifikasi: antigen VHE dan anti VHE (konvalesense)
Test diagnostik belum tersedia secara komersial. Serum IgM dan IgG
anti VHE dapat dideteksi dengan ELISA. Infeksi VHE didiagnosa jika
anti VHE IgM atau VHE RNA-nya positif . 4,8

Imunopatogenesis: sangat mungkin sitopatik. 4,8

Pengaruh Terhadap Kehamilan dan Bayi

Infeksi VHE banyak ditemukan pada negara berkembang.
InfeksiVHE dalam kehamilan sangat serius dan sering menimbulkan
akibat yang fatal. Angka kematian ibu berkisar 10-20 % karena
kerusakan hepar atau karena gejala sekunder seperti dehidrasi atau
malnutrisi. Wanita hamil yang mendapatkan infeksi VHE pada
trimester III sering berakibat fatal dengan angka mortalitas ibu sekitar
30 %. Ibu hamil mempunyai resiko yang lebih tinggi menderita
hepatitis E dan biasanya dengan gejala yang berat karena berhubungan
dengan status imunnya yang rendah. Jika seorang ibu menderita
infeksi akut VHE, janin biasanya dipengaruhi dan tidak ada karier
kronik untuk infeksi VHE. Virus Hepatitis E dapat ditransmisi secara
vertikel dari ibu ke janin dan bertanggung jawab terhadap mortalitas
dan morbiditas janin. Infeksi VHE pada neonatal dihubungkan dengan
komplikasi

hepatitis

anikterik,

hipoglikemia,

hipotermia,

dan

20

kematian neonatal. Infeksi VHE yang dihubungkan dengan hepatitis

fulminan jarang terjadi kecuali infeksi terjadi pada waktu hamil
dengan angka kematian rata-rata 20 % dan sangat tinggi padatrimester
III dengan angka kematian janin sekitar 20 %. 4,6,8
-

Hepatitis E dalam kehamilan dan menghasilkan kesimpukan bahwa

1/3 wanita hamil dengan infeksi VHE mengalami hepatitis berat pada
trimester III dan berhubungan dengan tingginya angka persalinan
preterm dan mortalitas. 4,8

Terapi
Sampai saat ini belum ada vaksin yang tersedia untuk VHE.
Imunoprofilaksis untuk VHE belum tersedia tapi mungkin saja dengan
menggunakan darah donor dari penderita yang berasal dari negara
dengan prevalensi hepatitis E yang tinggi. Untuk itu pecegahan secara
primer dengan meningkatkan higiene dan memastikan bahwa air yang
digunakan bersih sangat penting. Wanita hamil yang menderita infeksi
VHE harus berobat dan diawasi oleh tenaga ahli sesegera mungkin
disamping istirahat dan minum air yang lebih banyak untuk mencegah
dehidrasi. 4

VI.

KESIMPULAN
Infeksi virus hepatitis pada kehamilan trisemester I dan II dapat

menyebabkan penularan secara vertical sebesar 10%, namun jika infeksi virus
hepatitis terjadi pada kehamilan trisemester III, maka risiko penularan secara
vertical dapat meningkat menjadi 76%. Risiko terjadinya hepatitis pada wanita
hamil sama besar dengan hepatitis pada wanita tidak hamil, maka perlu dilakukan
skrining pada setiap ibu hamil untuk menentukan terapi yang dapat diberikan pada
wanita hamil tersebut untuk kesejahteraan ibu dan anak serta keamanan penolong.
1,2,4

Berikut adalah penanganan hepatitis dalam kehamilan, yaitu :

1. Wanita hamil.2,4,8
a. Wanita hamil yang pergi / menetap di daerah endemik hepatitis dan yang
risiko tinggi hepatitis.
21

Dilakukan skrining dan diberikan HBIg 0.06 ml/kgBB (IM) dosis tunggal
dalam jangka waktu 7 hari setelah terpapar kemudian dilanjutkan serial: 7
hari, 1 bulan, dan 6 bulan.
b. Wanita hamil yang sedang mengidap hepatitis.
Tidak perlu diberikan vaksinasi karena tidak berguna lagi.
c. Wanita hamil yang carrier / pembawa hepatitis.
2. Bayi. 4,8
a. Bayi dengan ibu yang tidak melakukan skreening hepatitis dapat diberikan
imunisasi aktif setelah kelahiran dengan vaksinasi 1ml (IM) dilanjutkan
dengan dosis 0.5 ml pada usia 7 hari, 1 bulan, dan 6 bulan.
b. Bayi dengan ibu yang sedang mengidap hepatitis.
Diberikan gabungan imunisasi, yaitu imunisasi pasif dan imunisasi aktif
dengan memberikan vaksinasi 0.5 ml(IM) pada saat bayi umur 7 hari, 1
bulan, dan 6 bulan dan immunoglobulin 0.5 ml (IM) dalam 12 jam
pertama setelah lahir.
c. Bayi dengan ibu carrier hepatitis.
Diberikan imunisasi aktif, yaitu immunoglobulin 0.5 ml (IM) setelah lahir,
kemudian diulang saat bayi berumur 3 bulan, lalu 6 bulan.
-

Walaupun terdapat antigen hepatitis dalam jumlah rendah pada ASI,

namun tidak menunjang terjadinya penularan hepatitis dari ibu ke bayinya,
sehingga pemberian ASI pada ibu yang mengidap/pembawa hepatitis dapat
tetap memberikan ASI pada bayinya kecuali jika terdapat luka pada puting
susunya.

3. Persalinan.
Hepatitis pada kehamilan bukan merupakan indikasi untuk dilakukan
abortus / terminasi kehamilan. Dengan pengobatan konservatif, kehamilan
dipertahankan se-aterm mungkin. Sampai saat ini, peras bedah Caesar masih
kontroversi karena perbedaan angka transmisi hepatitis dari ibu ke bayi
dianggap tidak memiliki perbedaan yang bermakna antara persalinan
pervaginam dan perabdominal, sehingga persalinan perabdominal dilakukan

22

jika ada indikasi obstetrik saja. Pada kala II persalinan dilakukan peringanan
trauma pada jalan lahir dan bayinya. 4,8
Namun dari referensi lain, menyatakan bahwa pilihan persalinan
dengan Seksio sesaria telah diusulkan dalam menurunkan resiko transmisi
VHB dari ibu ke janin. Walaupun dari penelitian para ahli cara persalinan
tidak menunjukkan pengaruh yang bermakna dalam transmisi VHB dari
ibu

ke

janin

yang

mendapatkan

imunoprofilaksis. ACOG

tidak

merekomendasikan SC untuk menurunkan transmisi VHB dari ibu ke

janin. Pada persalinan ibu hamil dengan titer VHB tinggi (> 3,5 pg/ml
atau HbeAg positif) lebih baik SC sebagai pilihan cara persalinan. 8
Selain itu, pada penyakit hepatitis terjadi gangguan fungsi hati,
sehingga dapat menyebabkan terjadinya perpanjangan waktu protrombin dan
waktu aktivasi parsial tromboplastin yang dapat menyebabkan kecenderungan
perdarahan, terutama perdarahan post partum.2,4
Untuk wanita yang terinfeksi dengan VHB, VHC dan HIV yang
memerlukan amniosintesis diusahakan setiap langkah-langkah yang dilakukan
jangan sampai jarumnya mengenai plasenta.1

DAFTAR PUSTAKA
1. Surya Putu I Gede, Infeksi Virus Hepatitis Pada Kehamilan. Ilmu kedokteran
fetomaternal, Himpunan Kedokteran Fetomaternal Perkumpulan Obstetri dan
Ginekologi Indonesia. Surabaya; 2004. p. 662-5
2. Sanityoso Andri, Hepatitis Virus Akut. Dalam: Ilmu Penyakit Dalam. Editor:
Sodoyo, Stiyohadi dkk. Edisi IV. Jakarta; 2007. P.427-32
3. Tandra, H. Hepatitis pada kehamilan. Cermin dunia kedokteran; 1991. p.1617
4. Achmad H, Penyakit hepatitis pada kehamilan. Dalam: Ilmu Penyakit Dalam.
Editor: Sodoyo, Stiyohadi dkk. Edisi IV. Jakarta; 2007. P.467-70
5. Gabbe Steven G. Hepatitis, Obstetriks Normal and

Problem

pregnancies,5thed.Wensite Included Mosby; 2007.

23

6. Riordan Jan. Viruses and Breastfeeding. Breastfeeding and Human Lactation,

Third Edition. Jones and Barlett Publishers. p.167-79.
7. Abbas, Z ; dkk. Hepatitis D: Skenario di kawasan Asia-Pasifik. Februari 2010
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov
8. Weber J. David, Dolan S. Mary. Diagnosis and Management, Obtetric &
Ginekology Emergencies. Edition 1.;2004.
9. Sweet L Richard and Minkoff Howard. Maternal Infektion, Human
immunodeficiency virus infection, and sexually transmidtted diseases in
pregnancy. Clinical Obtetrics The Fetus & Morher. Blackwell. p. 885-8.
10. Soemohardjo S, Gunawan S. Hepatitis B Kronik. Dalam: Ilmu Penyakit
Dalam. Editor: Sodoyo, Stiyohadi dkk. Edisi IV. Jakarta; 2007. P.433-38
11. Mitchell Helen. Sexually Transmitted Infections in Pregnancy. ABC of
Sexually Transmitted Infections, Fifth Edition; BMJ BooKs. p.34-8.
12. Gino RA. Hepatitis C. Dalam: Ilmu Penyakit Dalam. Editor: Sodoyo,
Stiyohadi dkk. Edisi IV. Jakarta; 2007. P.439-41

24