PROTON PUMP INHIBITORS

1. Efikasi

Proton Pump Inhibitor merupakan menghambat sekresi asam lambung yang paling poten,
dengan menghambat pompa H+K+ ATPase (pompa proton).

Pada dosis tertentu, obat ini mengurangi produksi asam harian (basal dan stimulasi) hingga
80-95%. 5 jenis PPI yang dapat digunakan :

1. omeprazole (PRILOSEC, RAPINEX, ZEGERID)

2. esomeprazole (NEXIUM), merupakan S-isomer dari omeprazole
3. lansoprazole (PREVACID)
4. rabeprazole (ACIPHEX)
5. pantoprazole (PROTONIX)
 Obat-obat ini berbeda pada grup pyridine dan/ atau benzimidazolenya, namun memiliki
struktur farmakologi yang mirip. Omeprazole merupakan gabungan antara isomer R dan S. Isomer S
(esomeprazole) dieliminasi lebih lambat dibandingkan dengan R-omeprazole, yang secara teoritis
menguntungkan karena t1/2nya lebih tinggi. Namun, semua PPI rata-rata memiliki efikasi yang
kurang lebih sama.

PPI merupakan prodrug yang membutuhkan aktivasi pada lingkungan yang asam. Setelah
diabsorpsi ke sirkulasi sistemik, prodrug ini berdifusi ke sel parietal pada lambung dan berakumulasi
pada kanalikuli sekretori yang mensekresikan asam. Pada kanalikuli ini, obat ini diaktifkan oleh
tetracyclic sulfenamide, memerangkap obat sehingga tidak dapat berdifusi kembali melalui
membrane canaliculi. Obat yang sudah teraktivasi kemudian akan berikatan kovalen dengan cystein
dari grup sulfhydryl pada H+,K+-ATPase, dan secara irreversible menginaktifasi molekul pada pompa.
Sekresi asam akan berlanjut hanya ketika terbentuk molekul pompa baru pada membrane luminal.
Pembentukan ini dapat terjadi setelah 24-48 jam, sehingga seringkali dosis pemberian PPI adalah 1x
sehari. Karena PPI memblok pada langkah akhir produksi asam, PPI efektif untuk mensupresi asam
dibandingkan dengan menghambat faktor-faktor yang dapat menstimulasi pembentukan asam.

PPI merupakan obat yang acid labile, jadi untuk mencegah degradasi PPI oleh asam pada
lumen lambung, sediaan oral PPI dilengkapi oleh :

(1) enteric-coated drugs yang mengandung kapsul gelatine (omeprazole, esomeprazole, and
lansoprazole)
 (2) enteric-coated granules supplied as a powder for suspension (lansoprazole)
(3) enteric-coated tablets (pantoprazole, rabeprazole, and omeprazole)
(4) powdered drug digabungkan dengan sodium bicarbonate (omeprazole).

Dengan adanya pembungkus pada obat-obatan ini, tablet enteric-coated hanya bisa larut
pada pH yang alkali, sedangkan gabungan antara omeprazole dengan sodium bikarbonat dapat
menetralkan asam lambung. Pada pasien yang membutuhkan supresi cairan lambung dengan cepat
atau pada pasien yang tidak dapat lewat rute oral, dapat digunakan PPI secara parenteral dengan
pantoprazole atau lansoprazole secara i.v. Pantoprazole yang diberikan secara bolus i.v dapat
menekan produksi asam lambung hingga 80-90% dalam waktu 1 jam dan dapat bertahan hingga 21
jam. Dosis untuk pantoprazole untuk GERD adalah 40mg/hari selama 10 hari, sedangkan dosis yang
lebih tinggi (160-240 mg pada dosis yang terbagi) dapat digunakan untuk menangani kondisi
hipersekretori seperti pada Zollinger-Ellison syndrome.

Farmakokinetik
pH yang asam pada sel parietal dan canaliculi diperlukan untuk aktivasi PPI, dan karena
makanan dapat menstimulasi produksi asam lambung, obat ini idealnya diberikan 30 menit sebelum
makan. Konsumsi makanan dengan PPI bersamaan dapat mengurangi laju absorpsi PPI, namun efek
ini tidak terlalu signifikan secara klinis. Pemberian PPI bersamaan dengan obat yang dapat
mengurangi sekresi asam lambung seperti H 2-receptor antagonists juga dapat mengurangi efektivitas
dari PPI, namun mekanismenya dan relevansinya belum diketahui.

Pada usus halus, PPI secara cepat diabsorpsi dan secara ekstensif dimetabolisme oleh CYPs
pada hati, terutama CYP2C19 dan CYP3A4. Beberapa varian CYP2C19 juga telah diidentifikasi. Pada
ras Asia, kecenderungan untuk memiliki genotype CYP2C19 yang berperan dalam lambatnya
metabolisme PPI dibandingkan dengan ras Kaukasia dan Amerika (23% vs 3%), sehingga berperan
dalam peningkatan efikasi dan toksisitas pada grup etnis tertentu.

Karena tidak semua pompa proton pada sel parietal aktif secara serempak, dibutuhkan
peningkatan interval terapi dan dosis untuk menekan sekresi asam dengan maksimal. Contohnya :
membutuhkan waktu 2-5 hari terapi dengan dosis 1 kali sehari untuk mencapai inhibisi pompa
proton sebanyak 70%. Sementara pada interval pemberian yang lebih sering (dua kali sehari) akan
mengurangi lama terapi untuk mencapai inhibisi maksimal.

Kondisi khusus
 Gagal ginjal kronis tidak menyebabkan akumulasi obat dengan dosis PPI satu kali sehari
 Penyakit hepar dapat mengurangi klirens esomeprazole dan lansoprazole, jadi pada pasien
dengan gangguan hepar yang parah, penurunan dosis kedua obat ini dibutuhkan.

Efek samping

PPI dapat mengakibatkan efek samping yang tidak banyak. Efek samping yang tersering
adalah :

 Nausea
 Nyeri abdomen
 Konstipasi
 Flatulence
 Diare

Selain itu dapat pula mengakibatkan subacute myopathy, arthralgias, nyeri kepala, dan skin
rashes. Karena PPI dimetabolisme oleh CYPs pada hepar, maka PPI juga dapat mengintervensi
eliminasi obat lain yang juga dimetabolisme oleh CYPs.

Hipergastrinemia dapat terjadi pada penggunaan PPI dan kejadiannya lebih sering dan lebih
parah bila dibandingkan dengan pengguanaan H2-receptor antagonists dan level gastrin dapat
meningkat hingga 500 ng/L pada 5-10% pasien yang menggunakan omeprazole secara kronis.
Hipergastrinemia merupakan factor predisposisi terjadinya rebound hypersecretion dari asam
lambung apabila terapi dihentikan secara tiba-tiba, serta dapat pula meningkatkan risiko terjadinya
pertumbuhan tumor gastrointestinal.
Interaksi obat
PPI dapat berinteraksi dengan :

 warfarin (esomeprazole, lansoprazole, omeprazole, and rabeprazole)

 diazepam (esomeprazole and omeprazole)
 cyclosporine (omeprazole and rabeprazole)

Diantara PPI, hanya omeprazole yang menginhibisi CYP2C19 sehingga dapat menurunkan
klirens disulfiram, phenytoin, dan obat lain dan dapat juga menginduksi ekspresi CYP1A2 sehingga
dapat meningkatkan klirens imipramine, beberapa obat antipsikotik, tacrine, dan theophylline.

Penggunaan kronis omeprazole dapat mengurangi absorpsi vitamin B12, namun relevansi
klinisnya masih belum jelas. Hilangnya keasaman lambung juga dapat berpengaruh terhadap
bioavailabilitas obat-obat seperti ketoconazole, ampicillin esters, dan iron salts.

Penggunaan terapi
PPI digunakan untuk ulkus peptikum dan GERD serta esofagitis erosive yang berkomplikasi
atau tidak responsive terhadap pengobatan dengan H 2-receptor antagonists. PPI juga digunakan
untuk terapi keadaan hipersekresi seperti Zollinger-Ellison syndrome.

Lansoprazole telah diakui FDA untuk terapi maupun pencegahan kambuhnya ulserasi
lambung terkait penggunaan NSAID. Semua PPI telah diakui FDA untuk mengurangi risiko ulserasi
duodenal yang terkait infeksi H.pylori.

Sumber : Godman & Gillman

Suitability Efficacy Safety Cost

 PPI

Seorang Mahasiswa berumur 18 tahun datang ke poliklinik unram dengan keluhan nyeri ulu
hati yang dialami sejak kemarin.. Mahasiswa tersebut juga merasa mual dan ingin muntah.
Sejak kuliah dia memang sudah sering mengalami keluhan yang sama, namun beberapa hari
terakhir keluhan memberat. Dari anamnesa dokter diketahui belakangan ini ia memang
sangat sibuk dengan tugas kuliah sehingga merasa stress dan sering telat makan. Tentukan
pengobatan yang rasional pada pasien ini.

Omeprazol kapsul 20 mg kapsul Rp. 981,43 btl 7 kapsul

Omeprazol kapsul 20 mg kapsul Rp. 520,83 ktk 3 x 10