RITME SIRKADIAN & PENGARUHNYA TERHADAP FISIOLOGIK, PATOFISIOLOGIK DAN WAKTU PEMBERIAN OBAT

1. Uraikan ritme sirkadian fisiologis Ritme sirkadian merupakan irama biologis yang berlaku 24 jam pada tubuh manusia yang menyelaraskan proses perilaku, biokimia dan fisiolgik dengan lingkungan (gelap-terang), sehingga memungkinkan tubuh beradaptasi, mnegantisipasi, dan merespon perubahan lingkungan dengan baik. Ritme sirkadian mengatur fisiologis tubuh berupa : suhu tubuh, siklus tidur-jaga (Sleepawake), pola makan, fungsi ekdokrin, metabolisme hati dan fungsi renal dimana seluruh aktivitas fisiologik diatur oleh jam biologik melalui syaraf otonom. Selain itu, ritme sirkadian juga mengatur ekspresi gen yang mengatur seluruh ritme fisiologik diatas, sehingga tidak langsung ritme sirkadian pula mempengaruh proses ADME, efek terapi dan efek toksik obat. suatu obat dapat memberikan efek terapeutik atau toksik pada pasien tergantung pada salah satunya ritme sirkadian. Proses ADME yang dipengaruhi oleh ritme sirkadian yaitu pH lambung, pengosongan lambung berkaitan dengan pola makan, transit didalam saluran lambung-usus, metabolisme dan fungsi renal. Profil absorpsi yang dipengaruhi oleh ritme sirkadian : Absorpsi obat lipofilik lebih optimal jika diberikan pada pagi hari keitmbang diberikan pad amalam hati, sedangkan obat yang hidrofilik proses absorpsinya tidak dipengaruhi oleh efek sirkadian ini. Profil distribusi yang dipengaruhi oleh ritme sirkadian : Ritme sirkadian memegang peran penting dalam ekspresi gen, dimana gen akan mengalami proses transkripsi dan translasi menjadi protein, enzim, dll. Proses distribusi diperankan oleh protein plasma dan kecepatan aliran darah sistemik, apabila ekspresi gen berkurang maka jumlah protein plasma pun ikut berkurang sehingga banyak obat yang akan beredar bebas dibandingkan obat yang terikat secara ireversible dengan protein plasma. Profil metabolisme yang dipengaruhi oleh ritme sirkadian : NURRAMADHANI.A.SIDA | FARMASI U.H.O Kendari 29 September 2013 1

Karena ekspresi gen menjadi enzim metabolisme, kecepatan aliran darah sistemik dan dihati diatur oleh ritme sirkadian, maka profil metabolisme tergantung waktu diurnalnokturnal. Misalnya, obat dengan nilai Eh tiggi, karena aliran darah hepatik lebih cepat pad apukul 8 pagi, maka klirens obat akan lebih tinggi pada saat itu ketimbang malam hari. Sedangkan untuk obat dengan nilai Eh rendah, karena nilai klirensnnya dipengaruhi oleh kdar/jumlah enzim yang terpercaya (Pengaruhi ritme sirkadian terhadap ekspresi gen), maka klirens obta lebih tinggi pada pagi-siang hari. Enzim CYP fase 1 yang merupakan hasil dari ekspresi gen yang memuncak pada pagi-siang, sedangkan enzim yang terlibat pada fase 2 seperti glutation s-ttransferase mmenucak pada senja/sore hari. UDP-glukuronosiltransdferase dekat tengah malam. Dan sulfotransferase pada awal pagi hari/subuh. Profil ekskresi obat yang dipengaruhi oleh ritme sirkadian : Klirens renal lebih tinggi pada pagi-siang hari, mengingat kecepatan aliran darah sistemik dan filtrasi glomeruli lebih tinggi pada pagi-siang ketimbang malam hari, dan fenomena ini telah dibuktikan pad eksresi antibiotik aminoglikosida. 2. Uraikan ritme sirkadian patofisiologi? Pola patofisiologi penyakit juga mengikuti ritme sirkadian, misalnya serangan asma paling berat pada dini hari sampai sekitar waktu subuh, dan hal ini berkaitan dengan puncak kadar senyawa pro-inflamasi, yaitu interleukin-6 (IL-6) dan tumor necrosis faktor- (TNF- ). Gejala artritis reumatoid memburuk ketika bangun tidur malam. Migren, alergi pernafasan (bersin, pilek hidung tersumbat), serangan infark miokardial, stroke trombotik dan hemoragia memburuk atau paling sering terjadi di pagi hari, sedangkan gejala iskemia, nyeri dada, dan angina terjadi pada siang hari. Gejala osteoartritis, perdarahan ulkus dan epistaksis paling sering terjadi sore-malam hari. Gejala gagal jantung kongestif memburuk pada waktu malam hari, sedangkan manifestasi kenaikan seegmen-ST pada angina Prinzmetal paling sering terjadi tengah malam sampai dini hari. Nyeri lambung karena ulkus peptikus biasanya timbul pada tengah malam sampai waktu subuh, sedangkan kejang epilepsi biasanya dimulai pada tidur malam dan berakhir di pagi hari. Sebaliknya, ritme tidur-jaga seseorang dapat mengganggu ritme sirkadian, yang pada gilirannya berefk pada ritme fisiologik dan biokimia normal. Misalnya, perubahan jadwal tidur awak pesawat yang sering terbang melampaui wilayah waktu akan mengalami gangguan kognitif temporer. Peneliti ini melaporkan angka kejadian kanker, gangguan NURRAMADHANI.A.SIDA | FARMASI U.H.O Kendari 29 September 2013

psikologis, sindrom metabolik, diabetes, obesitas, dan gangguan kardiovaskular lebih banyak terjadi pada pekerja lembur, perubahan jam kerja siang ke malam atau sebaliknya, sebagai akibat perubahan ritme sirkadian. 3. Jelaskan bagaimana waktu optimal pemberian obat berdasarkan ritme sirkadian? Obat anti inflamasi sebaiknya diberikan sekitar tengah malam agar lebih efektif karena kadar kortison (anti inflamasi endogen yang poten) rendah di malam hari. Disamping itu kadar epinefrin (bronkidilator melalui reseptor adrenergik) juga rendah di malam hari sehingga kondisi asma biasanya memburuk di malam hari. Yang lebih memperburuk asma ialah bahwa eosinofil, neutrofil dan limfosit alveolik, serta histamin meningkat di waktu malam oleh sebab itu dosis teofilin dan antagonis reseptor adrenergik hendaknya lebih besar di malam hari ketimbang pagi hari. Dari uraian diatas, terbukti bahwa aspek farmakokinetik dan farmakodinamik obat dipengaruhi oleh ritme sirkadian yang mengatur fungsi fisiologik dan biokimia normal dan patologik. Fenomena ini berpengaruh terhadap waktu pemberian obat kepada pasien, sehingga mengubah regimen dosis termasuk jadwal pemberian obat. Barangkali tren pengobatan ke depan pemberian obat tidak lagi dilakukan seperti sekarang, misalnya 3-4 kali sehari sampai terjadi keadaan, tetapi lebih mengacu kepada saat yang tepat suatu gejala penyakit timbul apakah pagi, siang, atau malam.

NURRAMADHANI.A.SIDA | FARMASI U.H.O Kendari 29 September 2013