MAKALAH TOKSOKOLOGI

Toksisitas Antibiotika Golongan Quinolon dan Golongan Aminoglikosida

Anggota Kelompok :

1. Sujani Cahyati (13334002)

2. Wike Marelita (13334003)
3. Rahmah Intan (13334049)
4. Zahirah Nisa (13334048)
5. Anggun Nia Mulyani (13334056)
6. Fitri Ningsih (13334043)
7. Titih Ayunda Larasati (13334045)
8. Mentari Wilutami (13334054)
9. Bunga Claudya (13334053)
10. Annisa Sabrina (13334034)

Dosen Pembimbing : Tahoma Siregar, Msi, Apt

PROGRAM STUDI FARMASI

FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM
INSTITUT SAINS DAN TEKNOLOGI NASIONAL
JAKARTA
2016
 KATA PENGANTAR

Puji syukur kehadirat Tuhan Yang Maha Esa, karena atas rahmat dan hidayah-Nya
yang tiada batas sehingga penulis dapat menyelesaikan tugas makalah Toksikologi yang
berjudul Toksisitas Antibiotika Golongan Quinolon dan Golongan
Aminoglikosida.
Dalam penyusunan makalah ini penulis melibatkan beberapa pihak yang berperan
dalam memberikan dukungan baik moril maupun materil. Oleh karena itu, penulis
menyampaikan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada dosen pengajar, serta teman-
teman yang membantu dalam memperoleh materi dalam pembuatan makalah ini.
Penyusun menyadari walaupun dengan segala usaha telah penulis lakukan namun
dengan terwujudnya makalah ini belumlah dapat dikatakan sempurna, tetapi masih
sangat sederhana dan perlu mendapat perbaikan. Untuk itu penyusun sangat
mengharapkan kritik dan saran yang membangun guna kesempurnaan makalah ini.

Jakarta, November 2016

Penyusun

1
 DAFTAR ISI

KATA PENGANTAR........................................................................................... 1
DAFTAR ISI...................................................................................................... 2
TOKSISITAS AMINOGLIKOSIDA........................................................................3
A. Latar Belakang Aminoglikosida.............................................................3
B. Efek-efek yang Tidak Diinginkan...........................................................3
1. Efek Samping Aminoglikosida............................................................4
2. Efek Toksik......................................................................................... 4
TOKSISITAS KUINOLON................................................................................... 7
A. Latar Belakang Kuinolon.......................................................................7
B. Mekanisme Kerja Obat..........................................................................7
C. Spektrum Antibakteri............................................................................7
D. Efek Samping........................................................................................ 7
E. Toksisitas Quinolon............................................................................. 10
F. Warning Quinolon............................................................................... 11
G. Contoh jurnal Uji Toksisitas Ciprofloxacin (Uji Toksisitas
Perkembangan Ciprofloxacin Dan Studi Histologi Terhadap Mencit Putih)
12
DAFTAR PUSTAKA......................................................................................... 15

2
 TOKSISITAS AMINOGLIKOSIDA

A. Latar Belakang Aminoglikosida

Antibiotika Golongan Aminoglikosida merupakan antibiotika yang
mengandung amino dan glikosida ini bekerja secara langsung pada ribosom
bakteri, membran sel dan menghambat sintesa protein sehingga bakteri akan
mati atau golongan antibiotika yang bersifat bakterisid dan terutama aktif untuk
kuman Gram negatif. Beberapa mungkin aktif terhadap Gram positif.
Streptomisin dan kanamisin juga aktif terhadap kuman TBC. Termasuk di
sini adalah amikasin, gentamisin, kanamisin, streptomisin, neomisin, metilmisin
dan tobramisin, antibiotika ini punya sifat khas toksisitas berupa nefrotoksik,
ototoksik dan neurotoksik.

B. Efek-efek yang Tidak Diinginkan

Semua Aminoglikosid bersafat ototoksik dan nefrotoksik. Ototoksisitas
dan nefrotoksisitas cenderung ditemukan saat terapi dilanjutkan hingga lebih
dari 5 hari, pada dosis yang lebih tinggi, pada orang-orang lanjut usia dan dalam
kondisi insufisiensi fungsi ginjal. Penggunaan bersama diuretic loop (misalnya
furosemid) atau agen antimikroba nefrotoksik lain (missal vanomicyn atau
amphotericyn) dapat meningkatkan nefrotoksisitas dan sedapat mungkin
dihindarkan dan kerentanan dari isolate tersebut.
1. Aminoglikosida Parenteral
a. Gangguan fungsi ginjal menghambat ekskresi, mempercepat efek
nefrotoksik.
b. Pada bayi neonatus atau prematur, usia lanjut juga cepat menimbulkan
nefrotoksik.
2. Aminoglikosida Non Sistemik
a. Neomisin, paromomisin dan framisetin tidak digunakan secara parenteral
karena terlalu toksik.
b. Neomisin yang diberikan 10 g secara oral selama 3 hari tidak mencapai
kadar toksik dalam darah.
c. Pada insufisiensi ginjal kadar neomisin dalam darah cepat meningkat
sehingga menimbulkan nefrotoksik.
d. Dosis harus dikurangi atau diganti kanamisin yang aktivitasnya sama
tetapi kurang toksik.

3
e. Neomisin pada anak-anak harus dibatasi, dosis 100 mg/kg BB. Jangan
lebih dari 3 minggu.

1. Efek Samping Aminoglikosida

a. Alergi :
1) Potensinya untuk menimbulkan alergi rendah.
2) Kadang-kadang dapat terjadi reaksi kulit memerah, eosinofilia,
demam, kelainan darah, dermatitis, angioudem, stomatitis dan syok
anafilaksis.
b. Reaksi iritasi:
1) Reaksi iritasi berupa rasa nyeri di tempat penyuntikan.
2) Suntikan diikuti radang dan peningkatan suhu 0,5-1,5 derajat C.
Misal: pada penyuntikan sreptomisin i.m

2. Efek Toksik
Reaksi toksik dapat terjadi pada SSP berupa

a. Efek Ototoksik (gangguan pendengaran dan keseimbangan)

Efek ototoksik terjadi pada saraf otak ke 8 (nervus auditorius) yang
mengenai komponen vestibular dan akustik. Setiap aminoglikosida
berpotensi menyebabkan dua efek toksik dalam derajat yang berbeda.
Streptomisin dan gentamisin lebih mempengaruhi vestibular. Neomisin,
kanamisin, amikasin dan dihidrostreptomisin lebih mempengaruhi
akustik. Tobramisin mempengaruhi akustik dan vestibular.

Mekanisme ototoksik diperantarai oleh gangguan sintesis protein

mitokondria, dan pembentukan radikal oksigen bebas. Mekanisme awal
aminoglikosida dalam merusak pendengaran adalah penghancuran sel-
sel rambut koklea, khususnya sel-sel rambut luar.. Aminoglikosida
menghasilkan radikal bebas di dalam telinga bagian dalam dengan
mengaktifkan nitric oksidasintetase yang dapat meningkatkan
konsentrasi oksida nitrat. Radikal oksigen kemudian bereaksidengan
oksida nitrat untuk membentuk radikal peroxynitrite destruktif, yang
dapat secaralangsung merangsang sel mati. Nampaknya aminoglikosida
berinteraksi dengan logam transisiseperti sebagai besi dan tembaga
mungkin terjadi pembentukan radikal bebas tersebut.
Akhirnyafenomena ini menyebabkan kerusakan permanen pada sel-sel

4
 rambut luar koklea, yangmengakibatkan kehilangan pendengaran
permanen.Gangguan pendengaran mempengaruhi keseimbangan tubuh
sehingga muncul tanda-tandavertigo.

b. Efek Nefrotoksik (gangguan pada ginjal)

Gejala : Kemampuan ginjal menurun, Protein uria ringan, Filtrasi
glomerulus menurun, Nekrosis tubuli berat ditandai dengan kenaikan
kreatinin, hipokalemia, hipokalsemia, Gangguan terjasi reversibel
Nefrotoksik
Terkuat : Neomisin
Terlemah : Streptomisin
c. Efek neurotoksik
1) Streptomisin i.p menyebabkan gangguan pernafasan.
2) Perubahan biologi:
Gangguan mikroflora tubuh dan absorpsi usus.
Dapat menyebabkan superinfeksi pseudomonas: kanamisin
3) Kandidiasis: Penggunaan oral gentamisin
d. Gangguan vestibular:
Gejala : sakit kepala, pusing, mual, muntah, gangguan keseimbangan
Pemulihan : 12-18 bulan ada yang menetap, dapat meluas ke ujung
serabut saraf kohlea.
Dosis toksik:
2 g sehari selama 60-120 hari kejadian toksik sampai 75%
1 g sehari selama 60-120 hari kejadian toksik sampai 25 %
e. Gangguan akustik:
1) Gangguan tidak langsung di kedua telinga sekaligus tetapi
bertahap.
2) Dapat berkembang jadi tuli saraf.
3) Kerusakan berupa degenarasi sel rambut organ corti.
4) Gangguan akustik terjadi pada anak-anak.
5) Frekuensi kejadian: Streptomisin 4-15%, Gentamisin, amikasin,
tobramisin 25 %, Kanamisin 30%
6) Neomisin paling sering menimbulkan tuli saraf.
7) Neomisin topikal 5% juga dapat menimbulkan tuli saraf

5
 TOKSISITAS KUINOLON

A Latar Belakang Kuinolon

Yang termasuk golongan kuinolon adalah asam nalidiksat, norfloksasin,
ofloksasin, pefloksasin dan lain-lain.Pada awal tahun 1980, diperkenalkan
golongan Kuinolon baru dengan atom Fluor pada cincin Kuinolon ( karena itu
dinamakan juga Fluorokuinolon). Perubahan struktur ini secara dramatis
meningkatkan daya bakterinya, memperlebar spektrum antibakteri, memperbaiki
penyerapannya di saluran cerna, serta memperpanjang masa kerja obat.
Daya antibakteri Flurokuinolon jauh lebih kuat dibandingkan dengan kelompok
kuinolon.Yang termasuk golongan ini adalah Siprofloksasin, Ofloksasin,
Levofloksasin, Pefloksasin, Norfloksasin, Enoksasin, Levofloksasin, dan
Flerofloksasin.

C. Mekanisme Kerja Obat

Menghambat aktivitas enzim yang berperan besar dalam replikasi DNA
bakteri,yaitu DNA girase.

D. Spektrum Antibakteri
Kuinolon aktif terhadap beberapa kuman Gram-Negatif antara lain : E. Coli,
Proteus, Klebsiella, dan Enterobacter. Kuinolon ini bekerja dengan menghambat
subunit A dari Enzim DNA graise Kuman, Akibatnya reflikasi DNA terhenti.
Flurokuinolon lama ( Siproflaksin, Ofoflaksin, Norfloksasin ) mempunyai daya
antibakteri yang sangat kuat terhadap E. Coli, Klebsiella, Enterobacter, Proteus,
H. Influenzae, Providencia, Serratia, Salmonelle, N. Meningitis, n. Gonorrhoeae,
B. Catarrhalis dan Yersinia Entericolitia, tetapi terhadap kuman Gram-Positif
daya antibakteinya kurang baik.
Flurokuinolon Baru ( Moksifloksasin, Levofloksasin ) mempunyai daya
antibakteri yang baik terhadap kuman Gram Positif dan kuman Gram-Negatif,
serta kuman atipik ( Mycoplasma, chlamdya ), Uji klinik menunjukan bahwa
flurikuinolon baru ini efektif untuk bakterial bronkitis kronis.

E. Efek Samping
Beberapa Efek samping yang dihubungkan dengan penggunaan obat ini adalah :
1. Saluran Cerna

6
 Efek samping ini paling sering timbul akibat penggunaan golongan
kuinolon, dan bermanifestasi dalam bentuk mual, dan rasa tidak enak
diperut.
2. Susunan Saraf Pusat
Yang paling sering terjadi adalah Sakit kepala dan Pusing. Bentuk yang
jarang timbul ialah Halusinasi. Kejang dan delirium
3. Disglikemia
Dapat Menimbulkan hiper atau hipoglikemia. Akibatnya akan memperparah
penyakit diabetes Melitus.
4. Persendian dan otot
Berikut efek samping quinolon yang pernah dilaporkan berhubungan
dengan otot dan sendi:
a. Arthralgias (sakit pada sendi) khususnys tendon Achilles, pergelangan
kaki, lutut, paha, siku, bahu, pergelangan tangan, dan leher. Arthralgias
yang terjadi dapat berkembang menjadi osteoarthritis dengan atau tanpa
terjadinya pengurangan tulang muda. Arthralgias dapat terjadi selama
proses penggunaan quinolone, bahkan pada awal penggunaannya dan
terus meningkat intensitasnya sampai setahun datau satu setengah tahun
kemudian;
b. Sakit pada bagian tubuh lainnya yang bukan merupakan persendian
juga dapat terjadi menyusul sakit pada persendian. Misalnya pada leher
punggung, kepala, dada, groin, testes, termasuk sakit pada seluruh otot
di tubuh (myalgias), yang menyebabkan kekakuan dan pembengkakan.
Tendinitis akut dapat terjadi pada berbagai bagian tubuh yang tidak
dapat disembuhkan dengan terapi konvensional. Initnya adalah
quinolone dan golongannya sangat beracun bagi semua tendon dalam
tubuh;
c. Gejala serupa arthritis yang serupa rheumatoid arthritis dan penyakit
autoimmune lainnya juga dirasakan. Selain itu gejala serupa
osteoarthritis juga terjadi, yang ditandai dengan bunyi-bunyian pada
persendian. Dengan berlangsungnya proses intoksikasi, tulang muda
yang baik dari waktu ke waktu mengalami perlunakan dan penipisan,
yang menyerupai gejala klinis osteoarthritis. Tulang muda pada lutut
merupakan target utama quinolones;
d. Kekakuan yang permanen yang berujung pada ketidakmampuan untuk
menggerakkan kaki dan tangan sampai organ tubuh lainnyapun dapat

7
 terjadi. Fleksibilitas atau kelenturan menjadi berkurang secara
bertahap. Munculnya sensasi aneh pada otot dan persendian. Otot
menjadi kejang, khususnya otot kaki dan pundak sampai ke leher;
e. Pernafasan yang singkat yang mengakibatkan terjadinya deficit dalam
pemasukan oksigen ke dalam tubuh menyebabkan terjadinya insomnia
dan gangguan dalam reaksi metabolism tubuh;
f. Kulit dan jaringan kolagen lainnya mengalami penyembuhan lambat.
Sayatan pada kulit sekitar persendian meninggalkan bekas merah muda
setelah beberapa bulan penyembuhan;
g. Tangan dan kaki yang dingin juga turut dirasakan sebagai akibat
konsumsi quinilone ini.keadaan ini menunjukkan gejala yang
dinamakan Raynaud's syndrome. Dalam kasus yang cukup berat, jari
dapat menjadi beku karena dinginnya. Hilangnya sensitifitas rasa
melalui tangan dan kaki.
h. Sakit di dada dan nyeri seperti jantung yang terbakar;
i. Hilangnya berat badan karena kerusakan otot, atrophy dan gangguan
fungsi ginjal.

8
F. Toksisitas Quinolon
1. Hepatotoksik
Trofafloksin adalah obat quinolon generasi keempat yang tidak dipasarkan
kembali karena efek hepatotoksik
2. Kardiotoksik
Beberapa golongan quinolon seperti sparfloksasin dan grepafloksasin tidak
dipasarkan kembali karena efek kardiotoksik. Obat ini mampu
memperpanjang interval QTc (corrected QT interval) akibatnya dapat
menutup kanal kalium sehingga terjadi akumulasi kalium dalam miosit.
Akibatnya akan terjadi aritmia ventrikel. Sehubungan dengan hal tersebut
maka pasien yang memiliki sejarah palpitasi atau denyut jantung yang tidak
menentu dianjurkan untuk tidak mengkonsumsi quinolone.

3. Chondrocytes killer
Quinolone membawa akibat rusaknya jaringan-jaringan tulang muda pada
seluruh tubuh dengan membunuh chondrocytes, yang merupakan sel akar

9
 dari jaringan-jaringan tulang muda. Parah tidaknya kerusakannya yang
terjadi ditentukan oleh keadaan dari jaringan tulang muda itu sendiri
sebelumnya. Makin tinggi dan makin lama penggunaan quinolone, maka
makin besar kerusakan yang terjadi. Diharapkan bagi penderita
osteoarthritis untuk mengkonsumsi quinolone, jika pasien masih seringkali
berolah raga atau melakukan tugas-tugas yang keras dan berat. Pada
umumnya kerusakan yang terjadi tidak dapat diperbaiki
(irreversibel).Quinolon juga dapat merusak kemampuan pembangunan atau
perbaikan kembali jaringan, khususnya kolagen yang menghubungkan
(connective-collagenous);
4. Fototoksik
Klinarfloksasin dan sparfloksasin merupakan obat golongan quinolon yang
tidak dipasarkan kembali karena efek fototoksik.
5. Ocular Complication
Obat golongan quinolon dapat mengendap dalam retina yang mampu
mengaburkan penglihatan dan mengurangi refleks mata.Masalah dalam
penglihatan yang pernah dilaporkan dapat berupa diplopia (double vision)
dan masalah fokus penglihatan lainnya, degenerasi retina, khususnya bagian
luar, mata menjadi kering, sampai kerugakan penglihatan;

G. Warning Quinolon
Golongan quinolon hingga sekarang tidak diindikasikan untuk anak-anak di
bawah 18 tahun dan ibu hamil karena golongan ini dapat menimbulkan
kerusakan sendi sehingga mengganggu pertumbuhan anak dan janin.
Quinolone juga tidak dianjurkan untuk mereka yang mengalami gangguan
autoimun atau adanya kecurigaan terjadinya autoimun, karena akan
memperburuk kondisi yang sudah ada tersebut. Contohnya penyakit autoimun
seperti multiple sclerosis, lupus erithematosus, rheumatoid arthritis, vessel
vasculitis yang kecil, dermatomyositis, polymyositis.
Berikut Efek samping quinolone terhadap respon serupa autoimmun:
1. Mata kering, mulut kering, sinus kering, telinga kering dan kulit juga mulai
mengering;
2. Fungsi usus yang menjadi tidak wajar, khususnya dalam mencerna makanan
dan memprosesnya;
3. Sensitivitas terhadap parfum, produk-produk kesehatan dan kimia;
4. Kehilangan rasa dan penciuman;
5. Gejala merasakan kembali sakit yang sudah sembuh;

10
6. Gejala serua fibromyalgia, multiple sclerosis, lupus erythematosus,
rheumatoid arthritis, reactive arthritis, vasculitis, AIDS dan penyakit
lainnya;
7. Kulit memerah, khususnya sekitar daerah periger seperti tangan, kaki, mata
kaki;
8. Rasa gatal di sekujur tubuh.

H. Contoh jurnal Uji Toksisitas Ciprofloxacin (Uji Toksisitas Perkembangan

Ciprofloxacin Dan Studi Histologi Terhadap Mencit Putih)
1. Hasil Dan Pembahasan
Pada penelitian ini, kelainan morfologi yang paling banyak ditemukan
adalah hemoragi.Hemoragi yaitu keluarnya darah dari sistem kardiovaskuler,
disertai penimbunan dalam ruangan atau jaringan tubuh (Price dan Wilson,
1984). Kemungkinan ini terjadi karena Ciprofloxacin diberikan berulang kali
pada dosis cukup tinggi hingga konsentrasinya tinggi dalam darah dan terjadi
ketidakseimbangan osmotik.Selain hemoragi, efek teratogen dari Ciprofloxacin
yang lain adalah Ciprofloxacin dapat dengan mudah melintasi sawar plasenta
menuju embrio karena Ciprofloxacin memiliki berat molekul yang relatif
kecil,dimana zat dengan berat molekul kurang dari 600 Dalton dapat dengan
mudah melewati sawar plasenta (Polacheka et al., 2005), sehingga
Ciprofloxacin bersifat embriotoksik atau teratogenik terhadap fetus.
Pada uji refleks membalikkan badan, Ciprofloxacin tidak mempengaruhi
kemampuan refleks anak mencit (p>0,05). Hal ini disebabkan oleh
siprofloksasin tidak mempengaruhi sistem motorik pada medula spinalis yang
merupakan pengendali tonus otot skelet (Dewanto et al., 2009).
Pemberian Ciprofloxacin pada masa menyusui tidak berpengaruh pada
sudut kepala, penggunaan anggota gerak dan arah berenang pada anak mencit.
Hal tersebut dikarenakan siprofloksasin tidak mempengaruhi system
ekstrapiramidal (korteks serebrum basal ganglia yang terdiri dari nucleus
caudatus, nucleus lentiformis dan globus pallidus) yang merupakan pusat
gerakan bawah sadar. Fungsinya antara lain memelihara posisi tubuh normal
dan mengatur tonus otot (Pearce, 2009).Ciprofloxacin tidak mempengaruhi
sistem ekstrapiramidal yang mempersarafitonus otot (Satyanegara, 2010).
Ciprofloxcacin mempengaruhi terhadap kemampuan penglihatan anak mencit
pada usia 14 hingga 17 hari. Sementara pada usia ke-18, dosis tidak

11
mempengaruhi kemampuan penglihatan anak mencit. Fungsi penglihatan
berhubungan erat dengan retina. Retina mengandung selapis sel fotoreseptor
(sel kerucut dan sel batang) yang peka terhadap berkas cahaya yang melalui
lensa. Saraf yang keluar dari retina adalah saraf (sensoris) aferen yang
menghantar impuls cahaya dari fotoreseptor melalui nervus optikus ke otak
untuk interpretasi visual (Eroschenko, 2000). Bagaimana mekanisme
Ciprofloxacin dapat menyebabkan tertundanya kemampuan melihat dari anak
mencit belum sepenuhnya diketahui.
Terhadap uji pendengaran, dosis tidak mempengaruhi pendengaran anak
mencit, kecuali pada usia yang ke-13 hari. Hal ini diduga karena tidak terdapat
reseptor si Ciprofloxacin pada organ telinga. Reseptor yang terlibat untuk
pendengaran merupakan mekano reseptor terspesialisasi yang disebut sel
rambut (Ward et al., 2009). Sel rambut merupakan sel reseptor auditori.
Rangsangan auditori (suara) dibawa pergi dari sel reseptor melalui nervus
koklearis ke otak untuk diinterpretasi (Eroschenko, 2000).
Pada uji penciuman, seluruh dosis tidak mempengaruhi kemampuan
penciuman anak mencit. Hal ini ditandai dengan menghindarnya anak mencit
ketika hidungnya didekatkan pada sebuah batang kapas (cotton bud) yang telah
dicelupkan ke dalam cologne.
Menurut Dharnidharka et.al. (1998) siprofloksasin dapat menyebabkan
gagal ginjal akut yang ditandai dengan adanya nekrosis tubular akut (acute
tubular necrosis, ATN). Nekrosis tubular akut (NTA) adalah kematian sel
tubular yang disebabkan oleh sel tubular kurang mendapatkan oksigen
(ischemic ATN) atau 16 ketika sel mendapat pengaruh dari toksikan obat atau
molekul (nephrotoxic ATN) (Stevens et.al., 2002). NTA biasanya disertai
dengan rupturnya membran basalis dan oklusi lumen tubular.
Telah dilaporkan terjadinya kasus artropati pada anak tikus dengan
pemberian dosis tinggi siprofloksasin selama lebih dari 15 hari
(Mohanasundaram dan Shantha, 2000). Artropati juga dilaporkan terjadi pada
pemberian golongan kuinolon pada anak anjing yang berusia 12 minggu
(Akelsen dan Hol, 2006). Pada studi retrospektif yang dilakukan terhadap
penggunaan siprofloksasin pada anak dilaporkan terjadinya artropati reversibel
akut (Karande dan Nilima, 1996). Obat golongan florokuinolon ini juga dapat
menyebabkan terjadinya fototoksisitas (Lietman, 1995), menginduksi

12
terjadinya hepatitis (Jones dan Smith, 1997), nefrotoksisitas dan gangguan
pada saluran cerna (Lipsky dan Baker, 1999), serta 3 terjadinya peningkatan
enzim transaminase (Ball et al., 1999).
2. Kesimpulan Uji Toksisitas dari Jurnal
Berdasarkan hasil penelitian ini, maka dapat disimpulkan bahwa :
a. Pada pemberian dosis lazim, Ciprofloxacin telah bersifat teratogen
terhadap fetus mencit.
b. Ciprofloxacin tidak mempengaruhi tingkah laku anak mencit pada semua
dosis kecuali terhadap kemampuan melihat.
c. Pemberian siprofloksasin pada semua dosis terhadap induk mencit
selama masa laktasi dapat menyebabkan perubahan struktur histologi
organ ginjal anak mencit. 17

13
 DAFTAR PUSTAKA

1. Rahardja, Drs. Kirana. 2007. Obat-obat penting ( khasiat, penggunaan, dan efek-efek
sampingnya). PT. Alex media komputindo : Jakarta.
http://www.beritaiptek.com/zberita-beritaiptek-2006-01-10-Antibiotik,-Si-Peluru-Ajaib-
(Bagian-Pertama).shtml

2. Farmakologi dan Terapi, edisi 5, Departemen Farmakologi Terapeutik, Fakultas

Kedokteran, Universitas Indonesia, 2007.
3. Noni Zakiah, M.Farm, Apt.2011.Jurnal: (Uji Toksisitas Perkembangan
Ciprofloxacin Dan Studi Histologi Terhadap Mencit Putih)
4. Aslam, M., Chik, K.T. dan Adji, P. (Ed). 2002. Farmasi Klinis : Menuju Pengobatan
Rasional dan Penghargaan Pilihan Pasien. PT Elex Media Komputindo. Jakarta.

14