REFERAT

HEPATOMA & CA HEPAR

Pembimbing :
dr. Femiko M Sitohang Sp.Pd

Disusun oleh:
Aisyah Rahmadani
030.13.010

KEPANITERAAN KLINIK ILMU PENYAKIT DALAM

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS TRISAKTI
RUMAH SAKIT UMUM KOTA BEKASI
PERIODE 12 JUNI 2017 26 AGUSTUS 2017
BEKASI, 2 AGUSTUS 2017

1
 PENGESAHAN REFERAT

Judul:

Hepatoma & Ca Hepar

Yang disusun oleh

Aisyah Rahmadani

030.13.010

Telah diuji dan disajikan di hadapan pembimbing:

dr. Femiko M Sitohang Sp.Pd

Pada Hari Rabu, Tanggal 2 Agustus 2017

Sebagai salah satu syarat dalam mengikuti dan menyelesaikan

Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit Dalam Rumah Sakit Umum Kota Bekasi

Periode 12 Juni 2017 26 Agustus 2017

Bekasi, 2 Agustus 2017

Pembimbing

dr. Femiko M Sitohang Sp.Pd

2
 KATA PENGANTAR

Puji syukur penulis panjatkan kehadirat Allah SWT atas rahmat dan
karunia-Nya, penyusunan makalah referat yang berjudul Hepatoma & Ca Hepar
dapat diselesaikan. Dalam kesempatan ini, penulis menyampaikan ucapan terima
kasih kepada dr. Femiko M Sitohang Sp.Pd selaku pembimbing yang telah
memberikan bimbingan kepada penulis demi terselesaikannya penulisan makalah
referat ini, serta kepada berbagai pihak yang telah membantu terlaksananya
penulisan makalah referat ini.
Penulis berharap makalah referat ini dapat menambah pengetahuan dan
memahami lebih lanjut mengenai Hepatoma & Ca Hepar serta salah satunya untuk
memenuhi tugas yang diberikan pada kepaniteraan klinik di Rumah Sakit Umum
Kota Bekasi.
Penulis menyadari bahwa makalah referat ini masih jauh dari
kesempurnaan, oleh karena itu penulis memohon maaf atas segala kekurangan
dalam penulisan makalah referat ini. Kritik dan saran yang membangun penulis
hargai demi penyempurnaan penulisan serupa di masa yang akan datang. Penulis
berharap agar makalah referat ini dapat bermanfaat bagi pengembangan ilmu
pengetahuan khususnya dalam bidang kedokteran.

Bekasi, 25 Juli 2017

Penulis

3
 DAFTAR ISI

HALAMAN
LEMBAR PENGESAHAN.ii
KATA PENGANTARiii
DAFTAR ISI...iv
DAFTAR GAMBAR...v
DAFTAR TABEL...vi
DAFTAR SINGKATAN...vii

BAB I PENDAHULUAN.....1
BAB II PEMBAHASAN2
2.1 Hepar....3
2.1.1 Anatomi.....3
2.1.2 Fisiologi.4
2.2 Adenoma hepatoseluler..5
2.2.1 Definisi..5
2.2.2 Epidemiologi.5
2.2.3 Etiologi..6
2.2.4 Patofisiologi..6
2.2.5 Penegakan diagnosis7
2.2.6 Diagnosis banding8
2.2.7 Tatalaksana.. 8
2.3 Karsinoma hepar...9
2.3.1 Karsinoma hepatoseluler..9
2.3.2 Karsinoma fibrolamelar...19
BAB III KESIMPULAN..23

DAFTAR PUSTAKA.............................................................................................24
LAMPIRAN...........................................................................................................32

4
 DAFTAR GAMBAR

HALAMAN
Gambar 1. Anatomi hepar......................................................................................3
Gambar 2. Mikroskopis hepar................................................................................4
Gambar 3. Massa hiperekoik adenoma hepatoseluler 2-4cm.................................8
Gambar 4. CT-Scan HCC.....................................................................................15
Gambar 5. Gambaran makroskopi HCC awal berukuran 1,3 cm tidak berkapsul,
lesi nodul samar dengan batas tidak jelas..............................................16
Gambar 6. Gambaran makroskopi tumor dengan kapsul.....................................16
Gambar 7. Staging berdasarkan TNM..................................................................17
Gambar 8. Okuda staging.....................................................................................17
Gambar 9. Pilihan terapi.......................................................................................18
Gambar 10. FL-HCC............................................................................................21

5
 DAFTAR TABEL

HALAMAN

Tabel 1. Kriteria diagnostik HCC Barcelona EASL Conference.15

6
 DAFTAR SINGKATAN

HCA Hepatocellular Adenoma

HCC Hepatocellular Carcinoma
FL-HCC Fibrolamellar Hepatocellular Carcinoma

7
 BAB I
PENDAHULUAN

Adenoma hepatoseluler (Hepatocellular adenoma, HCA) juga dikenal sebagai

adenoma sel hati atau hepatoma merupakan tumor jinak dari epitel asalnya yaitu sel
hepar yang diduga dan terjadi kurang dari 0,004% populasi yang berisiko. HCA
terjadi pada terutma pada wanita usia subur dan sangat terkait dengan penggunaan pil
kontrasepsi oral dan estrogen lainnya.(1) Rooks dkk melaporkan bahwa pada wanita
yang tidak pernah menggunakan pil kontrasepsi oral, kejadian adenoma hepatik
tahunan adalah 1 sampai 1,3 per juta namun meningkat menjadi 3,4 per 100.000 pada
pengguna jangka panjang.(2) Sebuah tinjauan sistematis yang menggabungkan semua
laporan tentang risiko perubahan keganasan dari adenoma hepatoseluler ke karsinoma
hepatoseluler sebesar 4,2% dan hanya 4,4% transformasi ganas ini terjadi pada lesi
berdiameter kurang dari 5 cm.(3)
Karsinoma hepar merupakan keganasan hati primer yang berasal dari
hepatosit terdiri dari karsinoma hepatoseluler (hepatocellular carcinoma, HCC),
karsinoma fibrolamelar (Fibrolamellar Hepatocelullar Carcinoma, FL-HCC), dan
hepatoblastoma (HB).(4) Karsinoma Hepatoselular (HCC) merupakan urutan kelima
kanker terbanyak di dunia yaitu 5,4% dari semua jenis kanker. Setiap tahunnya
diperkirakan ada 749.000 kasus baru dan menjadi penyebab kematian ketiga tertinggi
akibat kanker.(5, 6) Tingkat kejadian dari HCC (sekitar 85% kasus) tertinggi di Asia
Timur, Afrika Sub-Sahara, dan Melanesia.(7) Walaupun HCC biasanya terjadi pada
sirosis hepatis, namun 20% dari HCC terjadi pada non-sirosis hepatis. (8) Laki-laki
lebih cenderung untuk menderita HCC dibanding perempuan dengan perbandingan 2-
4:1.(9) Tingkat testosteron telah terbukti ada kaitannya dengan HCC yang
mengindikasikan kemungkinan peran hormon seks dalam pengembangan HCC. (10, 11,
12)
Sebuah laporan dari Hong Kong menunjukkan bahwa 76% pasien HCC datang
dengan keluhan rasa tidak nyaman abdomen atau distensi abdomen. Tanda lainnya

1
berupa berat badan turun (4,4%), perdarahan gastrointestinal (4,4%), jaundice (2,6%),
dan lainnya asimptomatik (2%).(13)
Karsninoma Fibrolamelar (FL-HCC) adalah varian langka karsinoma
hepatoselular (HCC) yang paling sering terjadi pada orang dewasa muda tanpa
memperhatikan seks.(14) Sebuah studi retrospektif dari National Cancer Institute of the
United States antara tahun 1986 dan 2000 menemukan bahwa FL-HCC menyumbang
0,85% dari semua kanker hati primer.(15) FL-HCC mempunyai angka kejadian yang
sama antara laki-laki dan perempuan tetapi paling sering terjadi pada dewasa muda
dibawah usia 40 tahun, rata-rata 25 tahun.(14, 16)Etiologi FL-HCC tidak diketahui serta
tidak dikaitkan dengan sirosis maupun hepatitis virus.(17, 18)
Hepatoblastoma (HB) merupakan keganasan pada anak yang jarang dengan
insiden 1,5 per juta dan merupakan 1% keganasan pada anak. (19) Hingga tahun 1970-
an, operasi merupakan modalitas utama dari HB namun sebanyak 60% pasien datang
dengan stadium unresectable.(19, 20)
Pada referat ini akan membahas secara umum mengenai hepatoma atau HCA
dan karsinoma hepar khususnya HCC dan FL-HCC.

2
 BAB II
PEMBAHASAN
2.1 Hepar
2.1.1 Anatomi
Hepar merupakan kelenjar paling besar (1200-1800 g) dan organ metabolik
utama pada tubuh. Hepar dibagi menjadi lobus kanan yang lebih besar dan kiri yang
lebih kecil yang dipisahkan oleh ligamentum falciforme di sebelah ventral. Hepar
tidak ditutup Peritoneum di empat area yang lebih besar: Area nuda, Porta hepatis,
bantalan Vesica biliaris dan Sulcus venae cava inferior.(21)

Gambar 1. Anatomi hepar

Unit struktural parenkim hepar adalah Lobulus hepatikus yang terdiri dari
trabekula hepatosit yang tersusun secara radial. Lobulus hepatikus klasik yang hampir
heksagonal dikelilingi oleh saluran-saluran porta di tiga sampai enam sudutnya. Tiga
struktur yang secara bersama-sama disebut trias GLISSON (trias porta) selalu
ditemukan dalam saluran porta, tertanam dalam jaringan ikat (A. dan V.

3
interlobularis, Ductus bilifer interlobularis). Vena sentralis terletak di pusat Lobulus
hepatikus dan mengumpulkan darah dari sinusoid Hepar yang awalnya berasal dari
arteri-arteri dan vena-vena di perifer Lobulus. Vena centralis kemudian bermuara ke
Vv. Sublobularis, yang merupakan cabang-cabang Vv. Hepatika. Aliran darah radial
yang lambat dalam sinusoid memungkinkan hepatosit mengabsorpsi zat makanan dan
metabolit serta menyekresi protein-protein yang disintesis seperti protein plasma.(21)

Gambar 2. Mikroskopis hepar

2.1.2 Fisiologi
Hepar adalah organ metabolik terbesar dan terpenting di tubuh dimana hepar
dipandang sebagai pabrik biokimia utama tubuh. Selain berperan dalam sistem
pencernaan yaitu dalam mensekresi asam empedu dan penyerapan lemak, hepar juga
berbagai fungsi yang tidak berkaitan dengan pencernaan seperti memproses secara
metabolis ketiga kategori utama nutrient (karbohidrat, protein, lemak) setelah diserap
di saluran cerna, mendetoksifikasi atau menguraikan zat sisa tubuh dan hormon serta
obat dan senyawa asing, membentuk protein plasma, mengaktifkan vitamin D,
mengeluarkan bakteri dan sel darah merah tua, dan mengekskresikan kolesterol dan
bilirubin.(22)

4
2.2 Hepatoma (Adenoma Hepatoseluler)
2.2.1 Definisi
Adenoma hepatoseluler (Hepatocellular adenomaI, HCA) juga dikenal
sebagai adenoma sel hati atau hepatoma merupakan tumor jinak dari epitel asalnya
yaitu sel hepar.(1)
2.2.2 Epidemiologi
Adenoma hepatoseluler sangat jarang terjadi. Kejadian tahunan di United
States berkisar 1 sampai 1,3 kasus per 1 juta orang per tahun. Namun, 3-4 kasus per
100.000 orang per tahun terjadi di antara wanita yang telah terpapar pil kontrasepsi
oral estrogen. Pada paparan OCP 5-7 tahun terjadi peningkatan risiko 5 kali lipat, dan
peningkatan risiko 25 kali lipat terjadi pada wanita yang lebih dari 9 tahun
mengkonsumsi pil kontrasepsi oral.(23)
Tidak ada predisposisi rasial, namun tinjauan besar terhadap HCA dari tahun
1998 sampai 2008 yang membandingkan data dari China, Eropa, Amerika Utara, dan
Asia Tenggara menemukan dominasi laki-laki HCA pada populasi Cina, yang
berbeda dengan dominasi perempuan di mana-mana di negara lainnya. Kejadian ini
diperkirakan karena kebijakan pengendalian kelahiran di Cina dan penggunaan
kontrasepsi oral yang terbatas. Sekitar 90% pasien adalah perempuan. Sebagian besar
pasien berusia 15-45 tahun.(23)
Sebuah tinjauan sistematis yang menggabungkan semua laporan tentang risiko
perubahan keganasan dari adenoma hepatoseluler ke karsinoma hepatoseluler sebesar
4,2% dan hanya 4,4% transformasi ganas ini terjadi pada lesi berdiameter kurang dari
5 cm.(3) HCA dikombinasikan dengan infeksi hepatitis B kronis dapat meningkatkan
risiko transformasi menjadi ganas, namun diperlukan lebih banyak penelitian.(23)

2.2.3 Etiologi
Kejadian adenoma hepatoseluler sangat terkait dengan penggunaan pil
kontrasepsi oral, androgen anabolik, dan penyakit penyimpanan glikogen namun
kurang dihubungkan dengan kehamilan dan diabetes mellitus.(24)
2.2.4 Patofisiologi

5
 Adenoma hepatik terdiri dari selembar hepatosit tanpa saluran empedu atau
area portal. Kupffer sel, jika ada, berkurang jumlahnya dan tidak berfungsi. Adenoma
hepatik berwarna cokelat, halus, teratur, berdaging, dan bervariasi dari 1 sampai 30
cm. Adenoma hepatoselular memiliki pembuluh darah besar di permukaan, dan lesi
dapat tumbuh mengenai suplai darah arteri dan menyebabkan nekrosis di dalam lesi.
Sebuah kapsul berserat dapat ditemukan atau tidak ditemukan, jika tidak ada,
mungkin merupakan predisposisi perdarahan intrahepatik atau ekstrahepatik.
Sebagian besar hadir sebagai lesi soliter di lobus hati namun tumor dapat tumbuh di
lobus kanan dan lobus kiri, dan sampai 20% kasus memiliki lesi yang multipel.(25)
Patogenesis dianggap terkait dengan ektasia vaskular generalisata yang
berkembang adalah karena paparan vaskular hati terhadap kontrasepsi oral dan
sintetis steroid terkait. Estrogen dapat memberikan pengaruh melalui reseptor
estrogen di sitoplasma atau nukleus hepatosit. Namun, ini tetap kontroversial karena
adenoma dapat terjadi pada pria dan anak-anak tanpa faktor predisposisi risiko, dan
reseptor ini belum diidentifikasi bahkan dengan penggunaan antibodi monoklonal.(25)
Rebouissou dkk(26) dan Bioulac-Sage(27, 28) dkk juga melaporkan bahwa adenoma hati
adalah tumor monoklonal dan mungkin berkembang dari interaksi antara cacat gen
dan perubahan lingkungan seperti OCP dan steatosis. HCA sekarang diyakini berasal
dari mutasi genetik spesifik yang melibatkan gen faktor transkripsi 1 (gen TCF1), gen
transduser sinyal interleukin 6 (IL6ST), dan gen catenin-1 (CTNNB1).(29)
Adenoma juga telah dikaitkan dengan diabetes melitus dan GSD, yang
menyebabkan spekulasi mengenai apakah ketidakseimbangan antara insulin dan
glukagon juga berperan. Pasien dengan GSD lebih cenderung hadir dengan banyak
lesi. Lesi yang berhubungan dengan GSD sering muncul pada pasien yang lebih muda
(dekade ketiga awal kehidupan) dan memiliki rasio antara laki-laki terhadap
perempuan 2: 1. Pada kelompok ini, jumlah abnormal glikogen yang tersimpan
mungkin memiliki beberapa efek, mungkin dengan stimulasi onkogin.(30)
Insulin dan glukagon tampaknya memainkan peran lebih besar, karena
adenoma terkait GSD yang telah dilaporkan tampaknya hilang dengan manipulasi

6
makanan. Mutasi germinal dari faktor nuklir hepatosit (HNF) digambarkan oleh
Reznik dkk dalam 2 keluarga yang memiliki diabetes melitus dan adenomatosis hati.
Analisis sel tumor menunjukkan inaktivasi biivalen HNF.(30)
2.2.5 Penegakan diagnosis
Pada anamnesis, umumnya didapatkan nyeri pada bagian kuadran kanan atas
abdomen atau di epigastrium (25%), riwayat menggunakan kontrasepsi serta steroid
anabolic juga harus ditanyakan. Pasien juga dapat datang dengan gejala yang parah
seperti nyeri abdomen akut dengan perdarahan intra abdomen yang menimbulkan
tanda-tanda syok (hipotensi, takikardia, diaphoresis).(31)
Temuan pemeriksaan fisik sering tidak spesifik. Pasien mungkin asimptomatik
atau datang dengan sakit, wajah pucat, dan perut terasa tertekan. Pada palpasi
abdomen dapat teraba massa di hipokondrium kanan. Takikardi, hipotensi, jaundice
bisa terjadi jika obstruksi bilier terjadi karena penekanan dari tumor, konjungtiva
pucat jika terjadi perdarahan, bisa didapatkan hepatomegali, dapat ditemukan ascites
jika terjadi hemoperitoneum.(31)
Pemeriksaan penunjang yang dapat dilakukan seperti USG abdomen, CT-Scan
abdomen, MRI. Pada USG adenoma hepatoseluler dapat muncul iso, hipo atau hiper-
echoic. Penampilan klasik dari massa hiper-echoic berbatas tegas, nekrosis sentral
atau perdarahan menimbulkan ekogenisitas heterogen yang mensimulasikan
terdapatnya hyperplasia nodular fokal. Penampilan CT-Scan dari adenoma cukup
bervariasi, Pada CT-Scan abdomen menunjukkan terdapatnya peningkatan arteri,
daerah hiperdens menunjukkan perdarahan, sedangkan daerah hipodens menunjukkan
nekrosis atau lemak, pola perfusi mulai di pinggiran dapat ditunjukkan pada
angiografi dan telah digunakan untuk membedakan adenoma hepatoseluler dan
hyperplasia nodular. MRI memiliki sensitivitas optimal untuk deteksi lesi namun
karakterisasi lesi dapat bervariasi.(32)

7
 Gambar 3. Massa hiperekoik adenoma hepatoseluler 2-4cm

2.2.6 Diagnosis banding

Diagnosis banding pada adenoma hepatoseluler meliputi karsinoma
hepatoseluler dan hiperplasia nodular fokal. Pada karsinoma hepatoseluler didapatkan
serum AFP meningkat, sirosis, invasi vaskular, pola trabekular. Pada hiperplasia
nodular fokal didapatkan central scar. Pada hepatoblastoma didapatkan serum AFP
yang meningkat, usia <3 tahun, tidak ada penyakit metabolik, pola sitoplasma ringan
dan gelap, ukuran sel kecil.(33)
2.2.7 Tatalaksana
Pasien harus berhenti menggunakan kontrasepsi oral atau steroid anabolik. Hal
ini memungkinkan untuk regresi pada sebagian besar tumor. (34) Terlepas dari
ukurannya, tumor simtomatik harus direseksi. HCA <5 cm dapat dikelola dengan
observasi yang ketat. Pada pasien HCA yang memiliki beberapa lesi atau lesi tunggal
dengan diameter >5 cm yang tidak menjalani reseksi bedah, dipertimbangkan untuk
menjalani USG abdomen dan penilaian AFP serum tahunan.(35)
Reseksi bedah dilakukan pada tumor dengan diameter >5 cm dikarenakan
penigkatan risiko perdarahan spontan yang mengancam jiwa dan kemungkinan untuk

8
transormasi tumor menjadi ganas.(36) Pada pasien dengan kadar AFP yang meningkat
signifikan juga harus menjalani reseksi tumor terlepas dari ukuran.(37)
Pada pasien langka dengan beberapa adenoma atau penyakit penyimpanan
glikogen, transplantasi hati menjadi satu-satunya intervensi untuk menghilangkan
tumor dan memperbaiki gangguan metabolik yang mendasari.(38, 39)

2.3 Karsinoma Hepar

Karsinoma hepar merupakan keganasan hati primer yang berasal dari

hepatosit terdiri dari karsinoma hepatoselular (hepatocellular carcinoma, HCC),
karsinoma fibrolamelar (Fibrolamellar Hepatocelullar Carcinoma, FL-HCC), dan
hepatoblastoma (HB).(4)

2.3.1 Karsinoma hepatoselular (HCC)

a. Definisi

Karsinoma hepatoselular merupakan penyakit neoplasma ganas primer

hepar tersering yang terdiri dari sel menyerupai hepatosit dengan derajat
diferensiasi bervariasi.(13)

b. Epidemiologi

HCC sudah menjadi masalah kesehatan global, merupakan kanker

kelima terbanyak di dunia, yaitu 5,4% dari semua jenis kanker, dan
penyebab kematian ketiga ter tinggi akibat kanker. (5, 6) HCC menjadi salah
satu keganasan terbanyak pada dewasa, lebih dominan pada laki-laki
dengan per banding an 2-4 : 1.(5,13) Angka kejadian tertinggi ditemukan di
Asia dan Afrika dengan kelompok populasi berusia 20-40 tahun,
sedangkan di negara barat jarang terjadi sebelum usia 60 tahun. (6) Hampir
seluruh pasien meninggal dalam 6-7 bulan setelah didiagnosis. Hal ini
umum terjadi di daerah endemisitas tinggi.(40)

9
c. Faktor risiko

HCC sangat berhubungan dengan penyakit hepar kronis, terutama

infeksi hepatitis B virus (HBV) dan hepatitis C virus (HCV). Sebanyak
52,3% penderita HCC berasal dari infeksi HBV kronis dan 20% dari
infeksi HCV.(13)

Berbagai studi menunjukkan terdapat kaitan erat antara hepatitis B

kronik dan meningkatnya kejadian HCC. Di Taiwan sendiri, pasien
dengan HbsAg positif memiliki risiko terkena HCC hingga 98 kali lebih
tinggi daripada mereka yang negatif. Sifat karsinogenisitas Hepatitis B
Virus (HBV) terhadap hati kemungkinan terjadi melalui inflamasi kronis,
proliferasi hepatosit, integrasi DNA HBV ke dalam DNA sel pejamu, dan
proses protein spesifik dari HBV yang berinteraksi dengan gen hati.
Siklus hepatosit menjadi sel yang aktif bereplikasi diaktifkan sebagai
bentuk kompensasi proliferative respon nekroinflamasi sel hati ditambah
ekspresi berlebihan gen yang bermutasi akibat HBV.(4)

Jarak infeksi HCV melalui transfusi darah hingga menjadi HCC

umumnya membutuhkan waktu sekitar 30 tahun. HCC yang berkaitan
dengan infeksi lebih sering ditemukan pada sirosis stadium lanjut, namun
hanya setengah kasus HCC dengan hepatitis B yang memiliki sirosis dan
selebihnya memiliki hepatitis kronis aktif.(4)

Aflaktoksin B1 dari jamur Aspergillus merupakan karsinogen kimia

paling poten yang merupakan salah satu faktor yang meningkatkan risiko
berkembangnya HCC. Aflaktoksin B1 mengontaminasi makanan di
beberapa daerah seperti Cina dan Afrika.(4)

Sirosis tanpa memandang etiologinya mempunyai risiko HCC 3-4 kali

lebih tinggi dibanding hepatitis kronis. Peningkatan proliferasi

10
 hepatoseluler dapat mengarah pada aktivasi mutasi gen supresor tumor.
Perubahan ini yang nantinya menginisiasi hepatokarsinogenesis.(13)

Obesitas menjadi faktor risiko utama untuk non-alcoholic fatty liver

disease, khususnya non-alcoholic steatohepatitis yang dapat berkembang
menjadi sirosis hati dan kemudian dapapt berlanjut menjadi HCC.(41)

Diabetes Melitus merupakan faktor risiko baik untuk penyakit hati

kronik maupun untuk HCC melalui terjadinya perlemakan hati dan non-
alcoholic steatohepatitis, disamping itu, DM dihubungkan dengan
peningkatan kadar insulin dan insulin-like growth factors (IGFs) yang
merupakan faktor promotif potensila untuk kanker.(41)

Meskipun alkohol tidak memiliki kemampuan mutagenic namun

peminum berat alkohol berisiko untuk menderita HCC melalui sirosis hati
alkoholik. Hanya sedikit bukti adanya efek karsinogenik langsung dari
alkohol. Alkoholisme juga meningkatkan risiko terjadinya sirosis hati dan
HCC pada pengidap infeksi HBV atau HCV. Sebaliknya, pada sirosis
alkoholik terjadinya HCC juga meningkat bermakna pada pasien dengan
HBsAg-positif atau anti-HCV positif. Ini menunjukkan adanya peran
sinergistik alkohol terhadap infeksi HBV maupun infeksi HCV.(41)

Faktor risiko lain dari HCC namun jarang ditemukan anatara lain
penyakit hati autoimun (hepatitis autoimun, sirosis bilier primer), penyakit
hati metabolic (hemokromatosis genetic, defisiensi antitripsi-alfa 1,
penyakit Wilson), kontrasepsi oral, senyawa kimia (nitrosamine, asam
tanik, vinil klorida, thorotrast, insektisida organoklorin).(41)

d. Patologi

11
 Secara makroskopis biasanya tumor berwarna putih, padat, kadang
nekrotik kehijauan atau hemoragik. Pembagian atas tipe morfologisnya
adalah: 1. Ekspansif, dengan batas yang jelas, 2. Infiltratif,
menyebar/menjalar, 3. Multifokal. Tipe ekspansif lebih sering ditemukan
pada hati non-sirotik.(5)

e. Patogenesis molekular HCC

Mekanisme karsinogenesis HCC belum sepenuhnya diketahui. Apapun

agen penyebabnya, transformasi maligna hepatosit dapat terjadi melalui
peningkatan perputaran (turnover), sel hati yang diinduksi oleh cedera
(injury) dan regenerasi kronik dalam bentuk inflamasi dan kerusakan
oksidatif DNA. Hal ini dapat menimbulkan perubahan genetic seperti
perubahan kromosom, aktivasi onkogen selular atau inaktivasi gen
supresor tumor, yang mungkin bersama dengan kurang baiknya
penanganan DNA mismatch, aktivasi telomerase, serta induksi faktor-
faktor pertumbuhan dan angiogenik. Hepatitis virus kronik dan alkohol
dan penyakit hati metabolic seperti hemokromatosis dan defisiensi
antitrypsin alfa-1 mungkin terjadi karena cedera yang kronik yang
menyebabkan terjadinya regenerasi yang berujung pad sirosis. Dilaporkan
bahwa HBV dan mungkin juga HCV dalam keadaan tertentu juga
berperan langsung pada patogenesis molekular HCC. Aflatoksin dapat
menginduksi mutasi pada gen supresor tumor p53.(41)

Hilangnya heterozigositas (LOH = Lost of heterozigosity) juga

dihubungkan dengan inaktivasi gen supresor tumor. LOH atau delesi
alelik adalah hilangnya satu salinan dari bagian tertentu suatu genom.
Pada manusia, LOH dapat terjadi di banyak bagian kromosom. Infeksi
HBV dihubungkan dengan kelainan di kromosom 17 atau pada lokasi di
dekat gen p53. Pada kasus HCC, lokasi integrasi HBV DNA di dalam

12
 kromosom sangat bervariasi. Oleh karena itu HBV mungkin berperan
sebagai agen mutagenic insersional non-selektif. Intergrasi seringkali
menyebabkan terjadinya perubahan dan selanjutnya mengakibatkan
proses translokasi, duplikasi terbalik, penghapusan (delesi) dan
rekombinasi. Semua perubahan ini dapat berakibat hilangnya gen-gen
supresi tumor maupun gen-gen selular penting lain. Produk gen X dari
HBV yang lazimnya disebut HBx dapat berfungsi sebagai transaktivator
transkripsional dari berbagai gen selular yang berhubungan dengan
control pertumbuhan. Ini menimbulkan hipotesis bahwa HBx mungkin
terlibat pada hepatokarsinogenesis oleh HBV.(41)

Infeksi kronik HCV dapat berujung pada HCC setelah berlangsung

puluhan tahun dan umumnya didahului oleh terjadinya sirosis. Ini
menunjukkan peranan penting dari proses cedera hati kronik diikuti oleh
regenerasi dan sirosis pada proses hepatokarsinogenesis oleh HCV.(41)

Selain itu, mekanisme karsinogenesis HCC juga diikaitkan dengan

peran dari telomerase, Insulin like-growth factors (IGFs) dan
Insulinreceptor substrate 1 (IRS1).(41)

Untuk proliferasi HCC yang diduga berperan penting adalah vascular

endothelial growth factor (VEGF) dan basic fibroblast growth factor
(bFGF) dimana peran keduanya dalam proses angiogenesis.(41)

f. Penegakan diagnosis

Anamnesis pada karsinoma hepatoselular, sekitar 40% pasien

mengeluh nyeri pada perut, 24% tidak bergejala, 20% berat badan turun
drastis, 18% gejala sirosis (pembengkakan kaki, perut membesar dan
begah, tubuh gatal, hingga perdarahan), 15% malaise, 11% kehilangan
nafsu makan, 5% ikterik, 1% diare.(4)

13
 Temuan fisik tersering pada HCC adalah hepatomegali dengan atau
tanpa bruit hepatik, splenomegali, asites, demam, ikterus dan atrofi otot.

Diagnosis HCC yang asimptomatik atau jarang bergejala

membutuhkan pemeriksaan penunjang. Pemeriksaan dapat melalui tes
darah, radiografi, dan biopsi serta derajat histologi. Tumor marker AFP
(alpha-fetoprotein) dapat meningkat pada 60-70% pasien HCC. Nilai
normal AFP berkisar di bawah 10 ng/ml. Rentang nilai 10-100 ng/ml
umum pada hepatitis kronis. Peningkatan teratur AFP mengindikasikan
HCC; peningkatan nilai AFP dua kali dari pemeriksaan sebelumnya
terjadi setelah 60-90 hari. Oleh karena itu, disarankan pemeriksaan ulang
tiap 3-4 bulan pada pasien risiko tinggi sirosis akibat hepatitis B dan C.
Spesifisitas untuk HCC sangat tinggi jika nilai AFP di atas 400 ng/ml.
Meskipun begitu, sensitivitas hanya berkisar 30%, peningkatan AFP
jarang terdeteksi pada HCC awal bahkan yang telah progresif dan tak
terdeteksi pada displastik nodul.(13, 42) Teratokarsinoma tak berdiferensiasi
dan karsinoma sel embrional testis atau ovarium bisa memberikan
peningkatan AFP positif palsu, oleh karena itu semua pasien dengan
peningkatan AFP sebaiknya menjalani pemeriksaan radiologi USG
abdomen, CT scan, atau MRI.(13, 43)
Biopsi hepar diindikasikan jika
diagnosis melalui AFP dan radiografi meragukan. Pedoman internasional
menyarankan biopsi pada nodul berukuran < 2 cm jika penemuan
radiologi tidak khas HCC. Diferensiasi HCC mudah didiagnosis
berdasarkan histologi, tetapi HCC berdiferensiasi baik sulit dibedakan
dari nodul displastik derajat tinggi apalagi jika sampel biopsi kecil.
Pengambilan sampel sebaiknya dari jaringan intralesi dan ekstralesi,
karena abnormalitas sitologi dan bentuk lebih mudah dinilai dengan
membandingkan dua bagian.(43)

14
 Pada USG abdomen tidak terlihat spesifik karena lesi tumor bisa
terlihat dengan gambaran hiperekoik, hipoekoik maupun sebagai target
lesi. Pada CT scan abdomen umumnya didapatkan nekrosis, perdarahan,
lemk tumor fokal maupun invasi dari struktur vascular.(32)

Untuk tumor dengan diameter lebih dari 2 cm, adanya penyakit hati
kronik, hipervaskularisasi arterial dari nodul (dengan CT atau MRI) serta
kadar AFP serum 400 ng/mL memenuhi kriteria diagnostik.(41)

Kriteria Diagnostik HCC Menurut Barcelona EASL Conference

Kriteria sito-histologis

Kriteria non-invasif (khusus untuk pasien sirosis hati):

Kriteria radiologis: koinsidens 2 dengan cara pencitraan (USG/CT-

spiral/MRI/angiografi)

-Lesi fokal >2 cm dengan hipervaskularisasi arterial

Kriteria kombinasi: satu cara pencitraan dengan kadar AFP serum:

-Lesi fokal > 2 cm dengan hipervaskularisasi arterial

-Kadar AFP serum 400 ng/Ml

Tabel 1. Kriteria diagnostik HCC Barcelona EASL Conference

15
 Gambar 4. CT-Scan HCC

Gambar 5. Gambaran makroskopi HCC awal berukuran 1,3 cm tidak

berkapsul, lesi nodul samar dengan batas tidak jelas

16
 Gambar 6. Gambaran makroskopi tumor dengan kapsul

g. Sistem Staging

Beberapa sistem yang dapat dipakai untuk staging HCC adalah

Tumor-Node-Metastases (TNM) Staging System, Okuda Staging System,
Cancer of the Liver Italian Program (CLIP) Scoring System, Chinese
University Prognostic Index (CUPI), Barcelona Clinic Liver Cancer
(BCLC) Staging System.(41)

17
Gambar 7. Staging berdasarkan TNM

Gambar 8. Okuda staging

18
h. Terapi

Pada umumnya, tata laksana HCC dapat dibagi menjadi terapi kuratif,
paliatif dan suportif.(41)

Gambar 9. Pilihan terapi

Pilihan terapi ditetapkan berdasarkan ada tidaknya sirosis, jumlah dan

ukuran tumor, serta derajat pemburukan hepatik. Karena sirosis hati yang
melatarbelakanginya serta tingginya kekerapan multi-nodularitas,
resektabilitas pada HCC sangat rendah. Di samping itu kanker ini juga
sering kambuh meskipun sudah menjalani reseksi bedah kuratif. Namun

19
 pada pasien yang masuk ke dalam kelompok non-sirosis yang biasanya
mempunyai fungsi hati normal maka pilihan utama terapi adalah reseksi
hepatik. Kontraindikasi dari tindakan reseksi adalah adanya metastasis
ekstrahepatik, HCC difus atau multifokal, sirosis stadium lanjut dan
penyakit penyerta yang dapat mempengaruhi ketahanan pasien menjalani
operasi.(41)

Transplantasi hati bagi pasien HCC memberikan kemungkinan untuk

menyingkirkan tumor dan menggantikan parenkim hati yang mengalami
disfungsi. Pada tumor berukuran kecil, injeksi etanol perkutan (PEI)
merupakan teknik terpilih karena efikasinya tinggi serta efek samping
rendah dan relatif murah.(41)

Sebagian besar pasien HCC didiagnosis pada stadium menengah-lanjut

yang tidak ada terapi standarnya bisa menggunakan terapi TAE/TACE
(transarterial embolization/chemo embolization), terapi ini menunjukkan
penurunan pertumbuhan tumor serta dapat meningkatkan harapan hidup
pasien HCC yang tidak resektabel. Adapun jenis terapi lain untuk HCC
yang tidak resektabel adalah seperti imunoterapi dengan interferon, terapi
antiestrogen, antiandrogen, okreotid dan radiasi internal.(41)

i. Diagnosis banding

Terdapat beberapa diagnosis banding pada HCC seperti FL-HCC,

HCA, dan FNH. Pada FL-HCC umumnya terjadi di lobus kiri dan
berukuran 5-20 cm. Limfadenopati metastatik terlihat pada 65% kasus.
Sedangkan pada HCA sampai 75% adenoma terjadi di lobus kanan hepar,
dan pada FNH umumnya soliter dan pada 25% kasus ditemukan multipel.
(44)

20
2.3.2 Karsinoma fibrolamelar (FL-HCC)

a. Definisi

Karsinoma fibrolamelar merupakan salah satu tumor ganas hati primer

yang berasal dari hepatosit.(41) Karsinoma fiblolamelar dianggap sebagai
varian langka dari karsinoma hepatoseluler.(45)

b. Epidemiologi

Sebuah studi retrospektif dari National Cancer Institute of the United

States antara tahun 1986 dan 2000 menemukan bahwa FL-HCC
menyumbang 0,85% dari semua kanker hati primer.(15) FL-HCC
mempunyai angka kejadian yang sama antara laki-laki dan perempuan
tetapi paling sering terjadi pada dewasa muda dibawah usia 40 tahun, rata-
rata 25 tahun.(14, 16)

c. Patologi

Tumor FL-HCC cenderung besar, berwarna kuning/tan, hipervaskular,

massa dibatasi oleh jaringan nekrosis sementara parenkim hati lainnya
normal. Sampai 75% dari tumor mungkin memiliki skar stellata sentral
dan jaringan fibrosis.(32) Pada mikroskopis, FL-HCC ditandai dengan
sel tumor besar poligonal ataupun spindle-shape tumor dan sangat
eosinofilik.(46) Ukuran rata-rata FL-HCC kira-kira tiga kali lebih besar
dari ukuran hepatosit normal dan 1,6 kali lebih besar dari sel tumor
HCC.(47) Umumnya, tidak terdapat pada parenkim hati sekitarnya.(16)

d. Penegakan diagnosis

Diagnosis FL-HCC memerlukan pertimbangan kondisi klinis,

pencitraan dan evaluasi histologis. Pasien FL-HCC biasanya muda, tanpa

21
penyakit hati yang mendasari dan tanpa gejala.(48) Ketika pasien dengan
FL-HCC datang dengan gejala, mereka biasanya datang dengan tanda
dan gejala klinis non-spesifik seperti nyeri atau rasa tidak nyaman pada
perut, penurunan berat badan, edema ringan dan malaise.(46, 49, 50) Gejala
lain yang juga bisa dikeluhkan seperti anoreksia, jaundice dan demam. (51)
Gejala yang paling umum timbul adalah sakit perut (72%), diikuti oleh
distensi abdomen (44%), demam dan jaundice (20%).(52)

Pada pemeriksaan fisik yang paling umum adalah massa abdomen atau
hepatomegali.(50, 53)

Pada pemeriksaan penunjang, nilai-nilai biokimia dan hematologi rutin

pasien FL-HCC kebanyakan normal atau sedikit meningkat secara
spesifik.(54, 55) Serum level dari aspartat aminotransferase (AST) dan alanin
aminotransferase (ALT) dapat normal atau meningkat.(46, 56)
Alkalin
fosfatase dapat meningkat.(57, 58, 59)
Alfa-fetoprotein (AFP) biasanya
normal.(60)

USG abdomen pada FL-HCC dapat memperlihatkan massa dengan

ekogenisitas yang bervariasi, terdapat kalsifikasi dalam jaringan fibrosa.
pada CT-Scan memperlihatkan permukaan yang berlobus atau halus,
kalsifikasi dan skar di sentral, area yang hipervaskular, umumnya tumor
menunjukkan peningkatan vascular yang heterogen. Pada MRI dapat
memperlihatkan tidak didapatkan komponen lemak, tidak terdapat
kalsifikasi namun terdapat skar di sentral dan peningkatan vaskular yang
heterogen.(32)

22
 Gambar 10. FL-HCC

e. Tatalaksana

Reseksi bedah merupakan pengobatan lini pertama. Namun, bahkan

pada pasien yang resektabel kecenderungan untuk tumor rekuren atau
metastasis tumor terlihat dalam lebih dari setengah kasus. (61, 62)
Secara
keseluruhan, FLC tidak merespon lebih baik dari HCC yang khas untuk
cisplatin, vincristine, dan kemoterapi berbasi 5-FU. (63) Belum ditemukan
manfaat yang jelas kemoterapi sebagai terapi adjuvant pada pasien FL-
HCC.(61, 64, 65)

f. Diagnosis banding

Fokal Nodul hyperplasia (FNH) mempunyai kemiripan dengan FL-

HCC seperti kesamaan makroskopik, usia pada umumnya, dan juga jenis

23
 kelamin. Sementara operasi menjadi pilihan pengobatan pada pasien FL-
HCC sedangkan FNH tidak memerlukan pengobatan.(66)

HCA terkadang menunjukkan fitur diagnosis yang tumpang tindih

dengan FL-HCC. Namun, HCA merupakan neoplasma jinak yang berbeda
dengan FL-HCC. HCA biasanya terjadi pada wanita usia subur yang
memiliki riwayat penggunaan pil kontrasepsi oral.(67, 68)

Terdapat perbedaan besar dalam karakteristik antara HCC dan

variannya yaitu FL-HCC. HCC bertentangan dengan FL-HCC dimana
pada HCC mempunyai faktor risiko utama yaitu infeksi virus kronis baik
itu hepatitis B atau hepatitis C dan makanan yang mengandung aflatoksin
B1 yang menyebabkan timbulnya sirosis hati.(69, 70, 71)

BAB III
KESIMPULAN

Adenoma hepatoseluler (Hepatocellular adenomaI, HCA) juga dikenal

sebagai adenoma sel hati atau hepatoma merupakan tumor jinak dari epitel asalnya
yaitu sel hepar. Berbeda dengan karsinoma hepatoselular (hepatocellular carcinoma,
HCC) dan karsinoma fibrolamelar (Fibrolamellar Hepatocelullar Carcinoma, FL-
HCC) yang termasuk ke dalam keganasan hati primer yang asalnya dari hepatosit.
Perempuan lebih berisiko terkena adenoma hepatoseluler yang diakibatkan oleh

24
penggunaan pil kontrasepsi, sedangkan pada karsinoma hepatoseluler angka kejadi
pada pria lebih tinggi daripada wanita, dan pada karsinoma fibrolamelar tidak
terdapat perbedaan angka kejadian pada pria dan wanita.
Pada adenoma hepatoseluler, indikasi dilakukannya reseksi yaitu tumor yang
simtomatik dan tumor dengan diameter >5 cm. Namun pada karsinoma hepatoseluler,
karena sirosis hati yang melatarbelakanginya serta tingginya kekerapan multi-
nodularitas, resektabilitas pada karsinoma hepatoseluler sangat rendah. Di samping
itu kanker ini juga sering kambuh meskipun sudah menjalani reseksi bedah kuratif.
Namun pada pasien yang masuk ke dalam kelompok non-sirosis yang biasanya
mempunyai fungsi hati normal maka pilihan utama terapi adalah reseksi hepatik.
Sedangkan pada karsinoma fibrolamelar, reseksi hepatic merupakan pengobatan lini
pertama.

DAFTAR PUSTAKA

1. Edmondson HA, Henderson B, Benton B. Liver-cell adenomas associated

with use of oral contraceptives. N Engl J Med. 1976 Feb 26. 294(9):470-2.
2. Rooks JB, Ory HW, Ishak KG. Epidemiology of hepatocellular adenoma. The
role of oral contraceptive use. JAMA. 1979 Aug 17. 242(7):644-8.
3. Stoot JH, Coelen RJ, De Jong MC, Dejong CH. Malignant transformation of
hepatocellular adenomas into hepatocellular carcinomas: a systematic review

25
 including more than 1600 adenoma cases. HPB (Oxford). 2010 Oct.
12(8):509-22.
4. Tanto C, Liwang F, Hanifati S, Pradipta EA. Kapita Selekta Kedokteran.
Jakarta: Media Aesculapius, 2014.
5. Roncalli M, Terracciano L, Tommaso LD, David E, Colombo M. Liver
precancerous lesions and hepatocellular carcinoma: The histology report.
Digestive and Liver Disease 2011;43S:361- 72.
6. Kumar V, Abbas AK, Fausto N, Mitchell RN. Robbins basic pathology. 8th ed.
Philadelphia: Saunders; 2007. p. 664-6.
7. International Agency for Research on Cancer, 2011. http://www-dep.iarc.fr
8. Trevisani F, Frigerio M, Santi V, Grignaschi A, Bernardi M. Hepatocellular
carcinoma in non-cirrhotic liver: a reappraisal. Dig Liver Dis 2010; 42:341-
347
9. J. Ahn and S. L. Flamm, Hepatocellular Carcinoma, Disease-a-Month, vol.
50, no. 10, pp. 556573, 2004.
10. K. A. McGlynn and W. T. London, Epidemiology and natural history of
hepatocellular carcinoma, Best Practice and Research, vol. 19, no. 1, pp. 3
23, 2005.
11. M. I. F. Shariff, I. J. Cox, A. I. Gomaa, S. A. Khan, W. Gedroyc, and S. D.
Taylor-Robinson, Hepatocellular carcinoma: current trends in worldwide
epidemiology, risk factors, diagnosis and therapeutics, Expert Review of
Gastroenterology and Hepatology, vol. 3, no. 4, pp. 353367, 2009.
12. H. Nordenstedt, D. L. White, and H. B. El-Serag, The changing pattern of
epidemiology in hepatocellular carcinoma, Digestive and Liver Disease, vol.
42, no. 3, pp. 206214, 2010.
13. Hamilton JP, Gurakar A, Koteish A, Li ZP, Mezey E. Liver Cancer: 39th
Annual topics in gastroenterology and hepato-biliary update conference. US:
Maryland; 2013
14. S. C. Ward and S. Waxman, Fibrolamellar carcinoma: a review with focus on
genetics and comparison to other malignant primary liver tumors, Seminars
in Liver Disease, vol. 31, no. 1, pp. 6170, 2011.

26
15. El-Serag HB, Davila JA. Is fibrolamellar carcinoma different from
hepatocellular carcinoma? A US population-based study. Hepatology 2004;
39(3): 798-803.
16. Liu S, Chan KW, Wang B, Qiao L. Fibrolamellar hepatocellular carcinoma.
The American journal of gastroenterology 2009; 104(10): 2617-24;
17. Ang CS, Kelley RK, Choti MA, Cosgrove DP, Chou JF, Klimstra D, et al.
Clinicopathologic characteristics and survival outcomes of patients with
fibrolamellar carcinoma: data from the fibrolamellar carcinoma consortium.
Gastrointestinal cancer research: GCR 2013; 6(1): 3-9.
18. Klein WM, Molmenti EP, Colombani PM, Grover DS, Schwarz KB, Boitnott
J, et al. Primary liver carcinoma arising in people younger than 30 years.
American journal of clinical pathology 2005; 124(4): 512-8.
19. Mueller Bu, Terrada DL, Finegold MJ. Principles and practice of pediatric
oncology. In: Pizzo PA, Poplack DG, editors. Hepatoblastoma. 5th ed.
Houston: Lippincott-Williams Wilkins Publishers; 2006. p. 887.
20. Exelby PR, Filler RM, Grosfeld JL. Liver tumours in children in particular
reference to hepatoblastoma and hepatocellular carcinoma: American
Academy of Pediatrics Surgical Section Survey - 1974. J Pediatr
Surg. 1975;10:32937.
21. Paulsen F, Waschke J. Atlas Anatomi Manusia Sobotta. Jakarta: EGC, 2012.
22. Sherwood L. Fisiologi Manusia. Jakarta: EGC, 2011.
23. Lin H, van den Esschert J, Liu C, van Gulik TM. Systematic review of
hepatocellular adenoma in China and other regions. J Gastroenterol Hepatol.
2011 Jan. 26(1):28-35.
24. Bioulac-Sage P, Sempoux C, Balabaud C. Hepatocellular adenoma:
Classification, variants, and clinical relevance. Semin Diagn Pathol 2017;
34:112.
25. Masood S, West AB, Barwick KW. Expression of steroid hormone receptors
in benign hepatic tumors. An immunocytochemical study. Arch Pathol Lab
Med. 1992 Dec. 116(12):1355-9.

27
26. Rebouissou S, Bioulac-Sage P, Zucman-Rossi J. Molecular pathogenesis of
focal nodular hyperplasia and hepatocellular adenoma. J Hepatol. 2008 Jan.
48(1):163-70.
27. Bioulac-Sage P, Blanc JF, Rebouissou S, Balabaud C, Zucman-Rossi J.
Genotype phenotype classification of hepatocellular adenoma. World J
Gastroenterol. 2007 May 21. 13(19):2649-54.
28. Bioulac-Sage P, Laumonier H, Couchy G, et al. Hepatocellular adenoma
management and phenotypic classification: the Bordeaux
experience. Hepatology. 2009 Aug. 50(2):481-9.
29. Shanbhogue AK, Prasad SR, Takahashi N, Vikram R, Sahani DV. Recent
advances in cytogenetics and molecular biology of adult hepatocellular
tumors: implications for imaging and management. Radiology. 2011 Mar.
258(3):673-93.
30. Reznik Y, Dao T, Coutant R, et al. Hepatocyte nuclear factor-1 alpha gene
inactivation: cosegregation between liver adenomatosis and diabetes
phenotypes in two maturity-onset diabetes of the young (MODY)3 families. J
Clin Endocrinol Metab. 2004 Mar. 89(3):1476-80.
31. Grazioli L, Federle MP, Ichikawa T, et al. Liver adenomatosis: clinical,
histopathologic, and imaging findings in 15 patients. Radiology. 2000 Aug.
216(2):395-402.
32. Ichikawa T, Federle MP, Grazioli G, Marsh W. Fibrolamellar hepatocellular
carcinoma: pre- and posttherapy evaluation with CT and MR imaging.
Radiology. 2000;217:14551.
33. Jain D. Liver and intrahepatic bile ducts benign tumor: Hepatocellular
adenoma. Pathology Outline 2012.
34. Gyorffy EJ, Bredfeldt JE, Black WC. Transformation of hepatic cell adenoma
to hepatocellular carcinoma due to oral contraceptive use. Ann Intern Med.
1989 Mar 15. 110(6):489-90.
35. Labrune P, Trioche P, Duvaltier I, Chevalier P, Odievre M. Hepatocellular
adenomas in glycogen storage disease type I and III: a series of 43 patients
and review of the literature. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1997 Mar.
24(3):276-9.

28
36. Terkivatan T, de Wilt JH, de Man RA, et al. Indications and long-term
outcome of treatment for benign hepatic tumors: a critical appraisal. Arch
Surg. 2001 Sep. 136(9):1033-8.
37. Cho SW, Marsh JW, Steel J, et al. Surgical management of hepatocellular
adenoma: take it or leave it?. Ann Surg Oncol. 2008 Oct. 15(10):2795-803.
38. Arsenault TM, Johnson CD, Gorman B, Burgart LJ. Hepatic
adenomatosis. Mayo Clin Proc. 1996 May. 71(5):478-80.
39. Selby R, Starzl TE, Ynis E, et al. Liver transplantation for type 1 and type
glycogen storage disease. Eur J Pediatr. 1993. 152:S71-76.
40. Satir AA. An update on the pathogenesis and pathology of hepatocellular
carcinoma. Bahrain Medical Bulletin 2007;29(2):1-8.
41. Setiati S, Alwi I, Sudoyo A, Simadibrata M, Setiyohadi B, Syam A. Buku Ajar
Ilmu Penyakit Dalam. Jakarta: Pusat Penerbitan Ilmu Penyakit Dalam, 2014.
42. Zhang J, Li D, Zheng Y, Cui Y, Feng K, Zhou J, et al. Proteomic profi ling of
hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma in China: A SELDI-TOF-
MS study. Int J Clin Exp Pathol. 2008;1:352- 61.
43. Park YN. Update on precursor and early lesions of hepatocellular carcinomas.
Arch Pathol Lab Med. 2011;135:704-15.
44. Gaddikeri S, McNeeley MF, Wang C, Bhargava P, Dighe M, Yeh M et. al.
Hepatocellular carcinoma in the noncirrhotic liver. American Journal of
Roentgenology. 2014:203:W34-W47.
45. Ringe B, Wittekind C, Weimann A, Tusch G, Pichlmayr R. Results of hepatic
resection and transplantation for fibrolamellar carcinoma. Surg Gynecol
Obstet. 1992;175:299305.
46. J. R. Craig, R. L. Peters, H. A. Edmondson, and M. Omata, Fibrolamellar
carcinoma of the liver: a tumor of adolescents and young adults with
distinctive clinico-pathologic features, Cancer, vol. 46, no. 2, pp. 372379,
1980.
47. Perez-Guillermo M, Masgrau NA, Garcia-Solano J, Sola-Perez J, de Agustin y
de Agustin P. Cytologic aspect of fibrolamellar hepatocellular carcinoma in
fine-needle aspirates. Diagn Cytopathol. 1999;21(3):180187.

29
48. El-Gazzaz G, Wong W, El-Hadary MK, Gunson BK, Mirza DF, Mayer AD, et
al. Outcome of liver resection and transplantation for fibrolamellar
hepatocellular carcinoma. Transpl Int. 2000;13:S4069.
49. V. Maniaci, B. R. Davidson, K. Rolles et al., Fibrolamellar hepatocellular
carcinoma: prolonged survival with multimodality therapy, European Journal
of Surgical Oncology, vol. 35, no. 6, pp. 617621, 2009.
50. A. W. Hemming, B. Langer, P. Sheiner, P. D. Greig, and B. R. Taylor,
Aggressive surgical management of fibrolamellar hepatocellular
carcinoma, Journal of Gastrointestinal Surgery, vol. 1, no. 4, pp. 342346,
1997.
51. Darcy DG, Malek MM, Kobos R, Klimstra DS, DeMatteo R, La Quaglia MP.
Prognostic factors in fibrolamellar hepatocellular carcinoma in young adults. J
Pediatr Surg. 2015;50:1536.
52. Kassahun TW. Contemporary management of fibrolamellar hepatocellular
carcinoma: diagnosis, treatment, outcome, prognostic factors, and recent
developments. World Journal of Surgical Oncology. 2016. 14:151.
53. S. Saab and F. Yao. Fibrolamellar hepatocellular carcinoma. case reports and
a review of the literature, Digestive Diseases and Sciences, vol. 41, no. 10,
pp. 19811985, 1996.
54. Ringe B, Wittekind C, Weimann A, Tusch G, Pichlmayr R. Results of hepatic
resection and transplantation for fibrolamellar carcinoma. Surg Gynecol
Obstet. 1992;175:299305.
55. Berman MA, Burnham JA, Sheahan DG. Fibrolamellar carcinoma of the
liver: an immunohistochemical study of nineteen cases and review of the
literature. Hum Pathol. 1988;19:78494.
56. A. W. Hemming, B. Langer, P. Sheiner, P. D. Greig, and B. R. Taylor,
Aggressive surgical management of fibrolamellar hepatocellular
carcinoma, Journal of Gastrointestinal Surgery, vol. 1, no. 4, pp. 342346,
1997.

30
57. M. A. Berman, J. A. Burnham, and D. G. Sheahan, Fibrolamellar carcinoma
of the liver: an immunohistochemical study of nineteen cases and a review of
the literature, Human Pathology, vol. 19, no. 7, pp. 784794, 1988.
58. D. Thirabanjasak, D. Sosothikul, A. Mahayosnond, and P. S. Thorner,
Fibrolamellar carcinoma presenting as a pancreatic mass: case report and
review of the literature, Journal of Pediatric Hematology/Oncology, vol. 31,
no. 5, pp. 370372, 2009.
59. D. Thirabanjasak, D. Sosothikul, A. Mahayosnond, and P. S. Thorner,
Fibrolamellar carcinoma presenting as a pancreatic mass: case report and
review of the literature, Journal of Pediatric Hematology/Oncology, vol. 31,
no. 5, pp. 370372, 2009.
60. S. C. Ward, J. Huang, S. K. Tickoo, S. N. Thung, M. Ladanyi, and D. S.
Klimstra, Fibrolamellar carcinoma of the liver exhibits
immunohistochemical evidence of both hepatocyte and bile duct
differentiation, Modern Pathology, vol. 23, no. 9, pp. 11801190, 2010.
61. V. Maniaci, B. R. Davidson, K. Rolles et al., Fibrolamellar hepatocellular
carcinoma: prolonged survival with multimodality therapy, European Journal
of Surgical Oncology, vol. 35, no. 6, pp. 617621, 2009.
62. F. Stipa, S. S. Yoon, K. H. Liau et al., Outcome of patients with fibrolamellar
hepatocellular carcinoma, Cancer, vol. 106, no. 6, pp. 13311338, 2006.
63. H. M. Katzenstein, M. D. Krailo, M. H. Malogolowkin et al., Fibrolamellar
hepatocellular carcinoma in children and adolescents, Cancer, vol. 97, no. 8,
pp. 20062012, 2003.
64. G. El-Gazzaz, W. Wong, M. K. El-Hadary et al., Outcome of liver resection
and transplantation for fibrolamellar hepatocellular carcinoma, Transplant
International, vol. 13, supplement 1, pp. S406S409, 2000.
65. A. D. Pinna, S. Iwatsuki, R. G. Lee et al., Treatment of fibrolamellar
hepatoma with subtotal hepatectomy or transplantation, Hepatology, vol. 26,
no. 4, pp. 877883, 1997.
66. McLarney JK, Rucker PT, Bender GN, Goodman ZD, Kashitani N, Ros PR.
Fibrolamellar carcinoma of the liver: radiologic-pathologic
correlation. Radiographics. 1999;19:45371.

31
67. Van Aalten SM, de Man RA, IJzermans JN, Terkivatan T. Systematic review
of haemorrhage and rupture of hepatocellular adenomas. Br J
Surg. 2012;99:9116.

68. 39. Fulcher AS, Sterling RK. Hepatic neoplasms. Computed tomography and
magnetic resonance features. J Clin Gastroenterol. 2002

69. Liaw YF, Tai DI, Chu CM, Lin DY, Sheen IS, Chen TJ, et al. Early detection
of hepatocellular carcinoma in patients with chronic type B hepatitis. A
prospective study. Gastroenterology. 1986;90:2637.

70. Sun Z, Lu P, Gail MH, Pee D, Zhang Q, Ming L, et al. Increased risk of
hepatocellular carcinoma in male hepatitis B surface antigen carriers with
chronic hepatitis who have detectable urinary aflatoxin metabolite
M1. Hepatology. 1999;30:37983.

71. Tsukuma H, Hiyama T, Tanaka S, Nakao M, Yabuuchi T, Kitamura T, et al.

Risk factors for hepatocellular carcinoma among patients with chronic liver
disease. N Engl J Med. 1993;328:1797801.

32
Lampiran 1. Perbedaan FL-HCC dan HCC

33
34
Lampiran 2. Temuan pada FL-HCC dan HCC dengan sirosis

35
36
37
Lampiran 3. Perbedaan FL-HCC, FNH dan HCA

38
39