QUALITY BY DESIGN (QbD) DALAM PEMBUATAN

SEDIAAN INJEKSI

Disusun Oleh:
Kelompok 4

NUZLYL LAILY N. A. 260112160002

RISWANTO NAPITUPULU 260112160024
YOHANNA M. HALOHO 260112160030
DEVI SURYANI 260112160032
CHRISTINE CITRA DEWI 260112160058
FIFI FITRIAWATI 260112160062
ALISHA DWINAPUTRI 260112160068
NADIA ANANDA PUTRI 260112160074
RIZA YUNIAR 260112160088
BOBBY ELLYAS VALLAS 260112160104

PROGRAM PROFESI APOTEKER

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS PADJADJARAN
2016
 BAB I
PENDAHULUAN

I. ENDAHULUAN
Kata “kualitas” memiliki arti yang berbeda dalam situasi yang berbeda.
Kualitas produk mungkin memiliki makna yang lebih besar atau lebih kecil
tergantung pada kebutuhan pengguna. Cara termudah untuk mengartikan
“kualitas” adalah suatu derajat dari suatu produk untuk tujuan penggunaannya.
Pengendalian kualitas (quality control) mencakup semua upaya untuk mengelola
kualitas dan dan menjamin terus kualitas dari produk tetap tinggi (Jain, 2006).

Gambar 1. Struktur Kimia Lidokain Hidroklorida

(Sumber: dailymed.nlm.nih.gov)

Lidokain hidroklorida memiliki ciri khas bentuk serbuknya hablur, tidak

berbau, rasa agak pahir disertai rasa tebal. Penyimpanan harus dalam wadah
tertutup baik, terlindung dari cahaya (FI III, 1979).
Injeksi lidokain hidroklorida adalah larutan steril yang dibuat dari
Lidokain dengan penambahan asam klorida P dalam air untuk injeksi.
Mengandung lidokain hidroklorida C14H22N2O.HCL, tidak kurang dari 95% dan
tidak lebih dari 105% dari jumlah yang tertera di etiket. Memiliki pH antara 5-7.
Wadah dan penyimpanan untuk injeksi lidokain hidroklorida dalam wadah dosis
tunggal atau dosis ganda, sebaiknya dari kaca. Injeksi dapat dikemas dalam wadah
dosis ganda 50 mL (FI IV, 1995).
Indikasi lidokain hidroklorida aritmia ventrikel, terutama setelah infark
miokard. Dosis injeksi intravena, pada pasien tanpa gangguan sirkulasi yang berat,
100 mg sebagai bolus selama beberapa menit (50 mg pada pasien dengan BB
lebih ringan atau pasien dengan gangguan sirkulasi yang berat), segera diikuti
dengan infus 4 mg/menit selama 30 menit, 2 mg/menit selama 2 jam, kemudian 1
mg/menit; kadarnya dikurangi lagi bila infusnya dilanjutkan lebih dari 24 jam
(pantauan EKG dan supervisi dokter ahli jantung). Efek samping yang biasanya
dialami adalah pusing, kesemutan, atau mengantuk (terutama bila injeksi terlalu
cepat); efek SSP lainnya (bingung, depresi pernapasan dan konvulsi); hipotensi
dan bradikardia (sampai terjadi henti jantung); hipersensitivitas. Kontraindikasi
gangguan nodus SA, semua derajat blok AV, depresi miokard yang berat; porfiria
(BPOM RI, 2015).
 BAB II
BAHASAN

I. PEMASTIAN MUTU SEDIAAN STERIL

Sediaan steril adalah sedian yang selain memenuhi persyaratan fisika-
kimia juga persyaratan steril. Steril berarti bebas mikroba. Sterilisasi adalah
proses untuk mendapatkan kondisi steril. Dalam sediaan steril, banyak syarat yang
perlu diperhatikan antara lain: Bebas dari mikroorganisme, Bebas dari pirogen,
Bebas dari partikulat, Standar yang sangat tinggi dalam hal kemurnian dan
kualitas. Berikut ini merupakan alur quality control untuk sediaan steril cair:

a. Pembuatan Secara Aseptik

a. Komponen setelah dicuci hendaklah ditangani di lingkungan minimal kelas

D. Penanganan bahan awal dan komponen steril, kecuali pada proses
selanjutnya untuk disterilisasi atau disaring dengan menggunakan filter
mikroba, hendaklah dilakukan di lingkungan kelas A dengan latar belakang
kelas B.
b. Proses pembuatan larutan yang akan disterilisasi secara filtrasi hendaklah
dilakukan di lingkungan kelas C; bila tidak dilakukan filtrasi, penyiapan
bahan dan produk hendaklah dilakukan di lingkungan kelas A dengan latar
belakang kelas B.
c. Penanganan dan pengisian produk yang dibuat secara aseptik hendaklah
dilakukan di lingkungan kelas A dengan latar belakang kelas B.
d. Transfer wadah setengah-tertutup, yang akan digunakan dalam proses beku-
kering (freeze drying) hendaklah, sebelum proses penutupan dengan stopper
selesai, dilakukan di lingkungan kelas A dengan latar belakang kelas B atau
dalam nampan (tray) transfer yang tertutup di lingkungan kelas B.

b. Kontrol Kualitas Sediaan Steril

Quality control adalah bagian yang esensial dari cara pembuatan obat yang
baik agar tiap obat yang dibuat memenuhi persyaratan mutu yang sesuai dengan
tujuan penggunaannya. Rasa keterikatan dan tanggung jawab semua unsur dalam
semua rangkaian pembuatan adalah mutlak untuk menghasilkan obat yang
bermutu mulai dari saat obat dibuat sampai pada distribusi obat jadi, sehingga
untuk keperluan tersebut harus ada bagian pengawasan mutu yang berdiri sendiri.
Pengawasan mutu meliputi semua fungsi analisa yang dilakukan di
laboratorium termasuk pengambilan sampel, pemeriksaan, dan pengujian bahan
awal, produk antara, produk ruahan, dan obat jadi. Pengawasan mutu meliputi
juga program uji stabilitas pemantauan lingkungan kerja, validasi, dokumentasi
suatu batch, program penyimpanan sampel, dan penyusunan, serta penyimpanan
sesuai dengan spesifikasi yang berlaku dari setiap bahan dan produk termasuk
metode pengujiannya. Syarat sediaan steril:
 Bebas mikroorganisme
 Bebas pirogen
 Memiliki kemurnian dan kualitas yang tinggi
Adapun tugas Quality Control adalah sebagai berikut:

IMI (Incoming Material

Inspection)

IPC (In Process Control)

NPC (Non-
pharmaceutical control)

c. IMI (Incoming Material Inspection)

Pemeriksaan Bahan Baku (IMI)
1. Pelaksanaan pengambilan sampel
2. Pemeriksaan dilaboratorium
 cek bagian pembelian : administrasi (spesifikasi dan jumlah barang)
COA
 Setelah pengecekan dan hasilnya sesuai  Laporan Penerimaan Barang
(LPB)
 Diberi label karantina
 Sampling laboratorium
 Setelah diperiksa dibuat Nota Hasil Pemeriksaan Barang (NHPB)
 Release : label hijau, Reject : label merah
 LBP (Laporan
Supplier Barang datang penerimaan Gudang karantina
barang)

Label karantina Sampling IMI Cek administrasi

NHPB (Nota hasil

Cek dokumen Periksa
penerimaan Label rilis
pembelian laboratorium/COA
barang)

Label reject

II. PENGAWASAN BAHAN AWAL, PRODUK ANTARA, PRODUK

RUAHAN DAN PRODUK JADI
Spesifikasi. Tiap spesifikasi hendaklah disetujui dan disimpan oleh bagian
Pengawasan Mutu kecuali untuk produk jadi yang harus disetujui oleh kepala
bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu). Spesifikasi bahan awal, produk
antara, produk ruahan dan produk jadi mengacu pada Butir 10.10 – 10.14; dan
revisi berkala dari tiap spesifikasi perlu dilakukan agar memenuhi Farmakope
Indonesia edisi terakhir atau compendia resmi lain.
Pembelian/Procurement. Pembelian bahan awal adalah suatu aktifitas
penting dan oleh karena itu hendaklah melibatkan staf yang mempunyai
pengetahuan khusus dan menyeluruh perihal pemasok. Pembelian bahan awal
hendaklah hanya dari pemasok yang telah disetujui dan memenuhi spesifikasi
yang relevan, dan bila memungkinkan, langsung dari produsen. Dianjurkan agar
spesifikasi yang dibuat oleh pabrik pembuat untuk bahan awal dibicarakan dengan
pemasok. Sangat menguntungkan bila semua aspek produksi dan pengawasan
bahan awal tersebut, termasuk persyaratan penanganan, pemberian label dan
pengemasan, juga prosedur penanganan keluhan dan penolakan, dibicarakan
dengan pabrik pembuat dan pemasok. Sehingga, untuk Pengadaan Bahan Awal,
dokumen penting yang perlu disiapkan, antara lain :
1. Kualifikasi Pemasok
2. Pre-audit Questionnaire for Manufacturer of Starting Material,
3. Daftar Periksa Audit Mutu / Sistem Mutu,
4. Daftar pemasok (supplier/vendor) yang disetujui, dapat berupa produsen atau
distributor bahan awal. Daftar pemasok tersebut berisi antara lain nama
pemasok, nama dan alamat pabrik pembuat serta nama bahan yang dipasok.
5. Quality Assurance Agreement antara pemasok dan pengguna yang antara lain
memuat persetujuan spesifikasi, persetujuan audit, pemberitahuan atas
perubahan yang dilakukan oleh produsen bahan baku obat, misal perubahan
lokasi pabrik, perubahan teknologi pembuatan bahan baku obat.

Contoh Form Daftar Pemasok

a. Penerimaan Bahan
Pada tiap penerimaan hendaklah dilakukan pemeriksaan visual tentang
kondisi umum, keutuhan wadah dan segelnya, ceceran dan kemungkinan adanya
kerusakan bahan, dan tentang kesesuaian catatan pengiriman dengan label dari
pemasok. Sampel diambil oleh personil dan dengan metode yang telah disetujui
oleh kepala bagian Pengawasan Mutu.
Semua penerimaan, pengeluaran dan jumlah bahan tersisa hendaklah
dicatat. Catatan hendaklah berisi keterangan mengenai pasokan, nomor bets/lot,
tanggal penerimaan atau penyerahan, tanggal pelulusan dan tanggal daluwarsa
bila ada.
Wadah dari mana sampel bahan awal diambil diberi identifikasi. Sampel
bahan awal diuji pemenuhannya terhadap spesifikasi. Dalam keadaan tertentu,
pemenuhan sebagian atau keseluruhan terhadap spesifikasi dapat ditunjukkan
dengan sertifikat analisis yang diperkuat dengan pemastian identitas yang
dilakukan sendiri.
Dilakukan langkah-langkah yang menjamin bahwa semua wadah pada
suatu pengiriman berisi bahan awal yang benar, dan melakukan pengamanan
terhadap kemungkinan salah penandaan wadah oleh pemasok.Bahan awal yang
diterima hendaklah dikarantina sampai disetujui dan diluluskan untuk pemakaian
oleh kepala bagian Pengawasan Mutu.
Contoh Design/Layout Gudang

Design Ruang Samplin

Produk Antara
Produk antara obat adalah setiap campuran bahan obat yang masih
memerlukan satu atau lebih tahapan pengolahan lebih lanjut untuk menjadi
produk ruahan obat.
Produk Ruahan
Produk ruahan obat adalah bahan obat yang telah selesai diolah dan tinggal
memerlukan pengemasan untuk menjadi produk setengah jadi. Produk ruahan dari
produksi injeksi Lidokain HCl injeksi adalah hasil pengisian ampul.
Penanganan Produk Antara dan Ruahan
Produk antara dan ruahan selama menunggu pengujian, disimpan dalam
wadah yang sesuai di ruang terpisah. Wadah produk antara dan produk ruahan
harus ditutup dengan benar untuk menjamin tidak adanya kontaminasi. Batas
waktu dan kondisi penyimpanan produk dalam-proses, termasuk produk ruahan,
hendaklah ditetapkan agar produk tidak mengalami penurunan mutu selama
penyimpanan sebelum dilakukan proses selanjutnya. Penetapan batas waktu dan
kondisi penyimpanan tersebut hendaklah divalidasi.

Skema Mengelolaan Produk Antara dan Ruahan

b. Pengambilan sampel
Pengambilan sampel merupakan kegiatan penting di mana hanya sebagian
kecil saja dari satu bets yang diambil. Keabsahan kesimpulan secara keseluruhan
tidak dapat didasarkan pada pengujian yang dilakukan terhadap sampel yang tidak
mewakili satu bets. Oleh karena itu, cara pengambilan sampel yang benar adalah
bagian yang penting dari sistem Pemastian Mutu.
Personil yang mengambil sampel telah memperoleh pelatihan awal dan
pelatihan berkelanjutan secara teratur tentang tata cara pengambilan sampel yang
benar. Pelatihan tersebut meliputi:
 pola pengambilan sampel;
 prosedur tertulis pengambilan sampel;
 teknik dan peralatan untuk mengambil sampel;
 risiko pencemaran silang;
 tindakan pencegahan yang harus diambil terhadap bahan yang tidak stabil
dan/atau steril;
 pentingnya memperhatikan pemerian bahan, wadah dan label secara visual;
dan
 pentingnya mencatat hal yang tidak diharapkan atau tidak biasa.

1. Bahan Awal
Identitas suatu bets bahan awal biasanya hanya dapat dipastikan apabila
sampel diambil dari tiap wadah dan dilakukan uji identitas terhadap tiap sampel.
Pengambilan sampel boleh dilakukan dari sebagian wadah bila telah dibuat
prosedur tervalidasi untuk memastikan bahwa tidak satu pun wadah bahan awal
yang salah label identitasnya.
Mutu suatu bets bahan awal dapat dinilai dengan mengambil dan menguji
sampel yang representatif. Sampel yang diambil untuk uji identitas dapat
digunakan untuk tujuan tersebut. Jumlah yang diambil untuk menyiapkan sampel
representatif hendaklah ditentukan secara statistik dan dicantumkan dalam pola
pengambilan sampel. Jumlah sampel yang dapat dicampur menjadi satu sampel
komposit hendaklah ditetapkan dengan pertimbangan sifat bahan, informasi
tentang pemasok dan homogenitas sampel komposit itu.

2. Bahan Pengemas
Pola pengambilan sampel bahan pengemas hendaklah setidaknya
memperhatikan hal berikut: jumlah yang diterima, mutu yang dipersyaratkan, sifat
bahan (misalnya bahan pengemas primer, dan/atau bahan pengemas cetak),
metode produksi dan pengetahuan tentang pelaksanaan sistem Pemastian Mutu di
pabrik pembuat bahan pengemas berdasarkan audit. Jumlah sampel yang diambil
hendaklah ditentukan secara statistik dan disebutkan dalam pola pengambilan
sampel.

3. Kegiatan Pengambilan sampel

Pengambilan sampel hendaklah dilakukan sedemikian rupa untuk
mencegah kontaminasi atau efek lain yang berpengaruh tidak baik terhadap mutu.
Wadah yang diambil sampelnya hendaklah diberi label yang mencantumkan
antara lain isi wadah, nomor bets, tanggal pengambilan sampel dan tanda bahwa
sampel diambil dari wadah tersebut. Wadah hendaklah ditutup rapat kembali
setelah pengambilan sampel.Semua alat pengambil sampel dan wadah sampel
hendaklah terbuat dari bahan yang inert dan dijaga kebersihannya. Instruksi
pengambilan sampel hendaklah mencakup :
 metode dan pola pengambilan sampel;
 peralatan yang digunakan;
 jumlah sampel yang diambil;
 instruksi pembagian sampel sesuai kebutuhan;
 jenis wadah sampel yang harus digunakan, yakni apakah untuk
pengambilan sampel secara aseptik atau normal;
 identitas wadah yang diambil sampelnya;
 peringatan khusus yang harus diperhatikan terutama yang berkaitan
dengan pengambilan sampel bahan steril atau berbahaya;
 kondisi penyimpanan; dan
 instruksi tentang cara pembersihan dan penyimpanan alat pengambil
sampel.
Tiap wadah sampel hendaklah diberi label yang menunjukkan:
 nama bahan sampel;
 nomor bets atau lot;
 nomor wadah yang diambil sampelnya;
 tanda tangan petugas yang mengambil sampel; dan
  tanggal pengambilan sampel.

Sebelum dan setelah tiap pemakaian, alat pengambil sampel hendaklah

dibersihkan, jika perlu disterilkan, dan disimpan secara terpisah dari alat
laboratorium lain.Pada saat pengambilan sampel hendaklah dilakukan pencegahan
agar tidak terjadi pencemaran atau campur baur terhadap atau oleh bahan yang
diambil sampelnya. Semua alat pengambil sampel yang bersentuhan dengan
bahan hendaklah bersih. Perhatian khusus mungkin diperlukan untuk penanganan
bahan yang berbahaya atau berpotensi tinggi. Sampel Pertinggal:
- Sampel pertinggal dengan identitas yang lengkap yang mewakili tiap bets
bahan awal untuk tiap penerimaan hendaklah disimpan untuk jangka
waktu tertentu.
- Sampel pertinggal dengan identitas yang lengkap yang mewakili tiap bets
produk jadi dalam bentuk kemasan lengkap hendaklah disimpan untuk
jangka waktu tertentu. Sampel produk jadi hendaklah disimpan dalam
kondisi yang sama dengan kondisi pemasaran sebagaimana tertera pada
label.
- Jumlah sampel pertinggal sekurangkurangnya dua kali dari jumlah sampel
yang dibutuhkan untuk pengujian lengkap, kecuali untuk uji sterilitas.
- Sampel pertinggal hendaklah mewakili tiap bets bahan atau produk yang
diambil sampelnya. Sampel lain juga dapat diambil untuk memantau
bagian proses yang paling kritis (misalnya awal dan akhir proses).
- Sampel pertinggal dari tiap bets produk jadi hendaklah disimpan hingga
satu tahun setelah tanggal daluwarsa. Produk jadi hendaklah disimpan
dalam kemasan akhirnya dan dalam kondisi yang ditetapkan. Sampel
bahan awal (selain pelarut, gas, dan air) hendaklah disimpan selama
minimal dua tahun setelah tanggal pelulusan produk jadi terkait, bila
stabilitasnya memungkinkan. Jangka waktu penyimpanan dapat dikurangi
bila stabilitasnya lebih singkat daripada yang tercantum dalam spesifikasi.
4. Persyaratan Pengujian
Tiap bahan awal hendaklah diuji terhadap pemenuhan spesifikasi identitas,
kekuatan, kemurnian dan parameter mutu lain.
Bahan pengemas hendaklah memenuhi spesifikasi, dengan penekanan
pada kompatibilitas bahan terhadap produk yang diisikan ke dalamnya. Cacat fisik
yang kritis dan dapat berdampak besar serta kebenaran penandaan yang dapat
memberi kesan meragukan terhadap kualitas produk hendaklah diperiksa. Produk
Antara dan Produk Ruahan
a. Untuk memastikan keseragaman dan keutuhan bets, pengawasan-
selamaproses hendaklah dilakukan pengujian sampel yang representatif
dari tiap bets produk antara dan produk ruahan untuk identitas, kekuatan,
kemurnian dan mutunya. Persetujuan dari Bagian Pengawasan Mutu
mutlak diperlukan setelah tahap produksi kritis selesai atau bila produk
tersimpan lama sebelum tahap produksi selanjutnya dilaksanakan.
b. Produk antara dan produk ruahan yang ditolak hendaklah diberi penandaan
dan dikendalikan dengan sistem karantina yang dirancang untuk mencegah
penggunaannya dalam proses selanjutnya, kecuali bila produk tersebut
dinilai memenuhi syarat untuk kemudian diolah ulang.

c. Penandaan
Bahan awal di area penyimpanan hendaklah diberi label yang tepat. Label
hendaklah memuat keterangan paling sedikit sebagai berikut:
1. Nama bahan dan bila perlu nomor kode bahan;
2. Nomor bets/kontrol yang diberikan pada saat penerimaan bahan;
3. Status bahan (misal: karantina, sedang diuji, diluluskan, ditolak);
4. Tanggal daluwarsa atau tanggal uji ulang bila perlu.
5. Label yang menunjukkan status bahan awal hendaklah ditempelkan hanya
oleh personil yang ditunjuk oleh kepala bagian pengawasan mutu. Untuk
mencegah kekeliruan, label tersebut hendaklah berbeda dengan label yang
digunakan oleh pemasok (misal dengan mencantumkan nama atau logo
perusahaan). Bila status bahan mengalami perubahan, maka label
penunjuk status hendaklah juga diubah.
 Contoh Label Bahan Awal dari Produsen

Contoh label karantina, diluluskan, dan ditolak

d. Penimbangan
Penimbangan bahan awal dan perkiraan hasil nyata produk dengan cara
penimbangan hendaklah dilakukan di area penimbangan terpisah yang didesain
khusus untuk kegiatan tersebut. Area ini dapat menjadi bagian dari area
penyimpanan atau area produksi. Pengawasan mutu yang dilakukan pada proses
penimbangan adalah pengecekkan kalibrasi alat timbang dan batas ambang
mikroba pada ruang timbang.
Penimbangan, penghitungan dan penyerahan bahan baku, bahan
pengemas, produk antara dan produk ruahan merupakan suatu bagian dari alur
produksi dan didokumentasikan secara lengkap, yaitu ditulis dalam catatan
pengolahan batch disertai paraf petugas dan pengawas yang melaksanakan
kegiatan tersebut. Catatan pengelolaam batch juga dilengkapi dengan keterangan
rekonsiliasi dari tahapan proses. Prosedur penanganan, penimbangan, perhitungan,
dan penyerahan bahan baku, bahan pengemas, produk antara dan produk jadi
dilakukan sesuai dengan prosedur tertulis. Bahan baku, bahan pengemas, produk
antara dan produk jadi yang diserahkan harus telah diluluskan oleh bagian
pengawasan mutu.
Alat timbang dan alat ukur senantiasa diukur kapasitas, ketepatan, dan
ketelitian sebelum digunakan dengan melakukan verifikasi harian sesuai dengan
instruksi pada prosedur tertulis. Tempat penimbangan dan penyerahan harus
dibersihkan setelah selesai dilakukan kegiatan dengan metode sesuai prosedur
yang tertulis. Wadah dan peralatan yang digunakan untuk menimbang harus
diperiksa terlebih dahulu kebersihannya oleh pengawas. Peralatan dan wadah
yang sudah dibersihkan diberi label “BERSIH”.

IV. PENGAWASAN MUTU PELARUTAN DAN PENYARINGAN

a) Pelarutan dan Pencampuran
Sediaan injeksi Lidokain HCl merupakan salah satu sediaan steril untuk
kegunaan parenteral yang berupa sediaan padat kering (untuk dilarutkan) yang
setelah ditambahkan pelarut yang sesuai akan memenuhi syarat larutan injeksi,
dimana salah satu syaratnya adalah larutan harus jernih. Oleh sebab itu, semua
bahan-bahan harus larut dengan sempurna dalam pembawanya. Aqua pro injeksi
digunakan sebagai pembawa dalam sediaan injeksi Lidokain HCl 1%.
Berdasarkan kelarutannya, lidokain HCl bersifat sangat mudah larut dalam air.
Maka dari itu, semua bahan-bahan tersebut akan terlarut sempurna dalam aqua pro
injeksi.
IPC (In Process Control) : Uji Kejernihan
Pengujian uji kejernihan dengan menggunakan mata secara langsung
dilakukan dengan menyinari wadah dari samping dengan latar belakang berwarna
hitam dan putih. Latar belakang warna hitam dipakai untuk menyelidiki kotoran-
kotoran berwarna terang, sedangkan latar belakang putih untuk menyelidiki
kotoran-kotoran berwarna gelap (Agoes, 2009).
Secara umum, setiap sediaan steril harus jernih dan bebas dari kotoran-
kotoran dan partikel. Partikel ini dapat berasal dari partikel-partikel tidak larut
yang berasal dari air, bahan kimia, personil yang bekerja, serat dari alat/pakaian
personil, alat-alat, lingkungan, atau dari bahan pengemas (gelas, plastik). Untuk
infus volume besar, USP menetapkan batas 50 partikel 10 μm dan lebih besar,
serta 5 partikel 25 μm dan lebih besar per milliliter. Untuk mengetahui adanya
partikel dilakukan dengan mata secara langsung untuk partikel ukuran 50 μm.
Sedangkan untuk partikel yang lebih kecil maka diperlukan teknik dan alat
khusus.
 Tujuan
Memberikan rincian pemeriksaan visual larutan injeksi dan tetes mata
terhadap partikel asing yang dapat dilihat dengan mata telanjang dan atau dengan
bantuan kaca pembesar.
 Ruang Lingkup
Protap ini berlaku untuk pemeriksaan sediaan steril berupa larutan (dalam
ampul dan botol/ vial transparan) di Ruang Inspeksi Visual.
 Tanggung Jawab
- Kepala Bagian Pemastian Mutu bertanggung jawab mengkaji dan
mengesahkan Protap ini.
- Kepala Bagian Produksi bertanggung jawab menyiapkan, mengkaji
kembali dan melatihkan Protap ini kepada Personil terkait serta
memastikan bahwa Operator yang melakukan pemeriksaan visual
memenuhi kualifikasi yang diperlukan.
- Supervisor Produksi Steril bertanggung jawab memastikan dan memantau
agar seluruh Operator Pemeriksa Visual melaksanakan Protap dengan
 benar dan meja visual (lux lampu) sesuai dengan persyaratan yang
ditetapkan.
- Operator Pemeriksa Visual bertanggung jawab pada pelaksanaan Protap
ini.
 Alat dan Bahan
Meja Inspeksi Visual dengan kaca pembesar (magnifier) 3 x dan sumber
cahaya; kertas putih dan hitam
 Prosedur
- Petugas tidak diijinkan memeriksa lebih dari satu jam tanpa istirahat.
Mereka harus mendapat “istirahat mata” di luar ruang pemeriksaan selama
10 menit dalam tiap jam.
- Periksa kesiapan meja inspeksi visual: lampu menyala dengan lux yang
sesuai.
- Sediaan diletakkan di depan kertas putih
- Sediaan disinari dengan cahaya yang cukup
- Amati kejernihan pada sediaan tersebut dengan memutar wadah sediaan.
Lakukan kembali dengan kertas hitam

b) Penyaringan
Filtrasi atau Penyaringan adalah metode sterilisasi produk larutan obat
yang sering digunakan. Sterilisasi yang paling baik adalah dengan menggunakan
filter yang dapat menyaring semua mikroorganisme dari proses awal,
menghasilkan produk yang steril. Filter tersebut memiliki porositas sebesar 0,2
mm atau lebih kecil. Filter tunggal ataupun kombinasi, validasi harus
menggunakan mikroorganisme untuk mensimulasikan kondisi produksi dengan
kasus terburuk mengenai ukuran mikroorganisme dalam bahan yang akan
disaring. Mikroorganisme harus cukup kecil untuk melewati porositas filter
sebagai adanya kemungkinan mikroorganisme terkecil dalam produksi.
IPC (In Process Control) : Pengujian Saringan Membran
 Tujuan
Untuk mendeteksi kebocoran pada sistem/ rakitan saringan/ filter
sterilisasi.
 Ruang Lingkup
Protap ini berlaku untuk saringan membran yang digunakan untuk
menyaring larutan produk-produk steril.
 Tanggung Jawab
- Kepala Bagian Produksi bertanggung jawab menyiapkan, mengkaji
kembali dan melatihkan Protap ini kepada Personil terkait.
- Operator Departemen Steril bertanggung jawab pada pelaksanaan
Protap ini.
- Supervisor Departemen Steril bertanggung jawab untuk mengawasi
proses pengujian saringan membran sesuai dengan Protap ini.
 Bahan dan Alat
- Bahan
Gas Nitrogen yang disaring melalui filter gas Ø 0,22, air untuk Injeksi
(WFI)
- Alat
Alat uji integritas, 2 buah selang steril, 1 lembar aluminium foil steril,
1 buah botol gelas steril bertutup karet 5 L.
 Prosedur
- Secara aseptis, di atas meja dalam Ruang Steril dibawah LAF, basahi
(rendam) Filter yang akan di uji dengan Air untuk Injeksi (WFI)
sampai semua bagian filter terbasahi selama 1 jam.
- Hubungkan kabel power alat uji integritas (No. 10) dengan stop
kontak.
- Hubungkan selang gas N2 dengan sumber gas N2 (No.1) dan
sambungkan ujung konektor selang gas N2 (no.2) ke alat uji (No. 4)
- Pasang Filter yang akan di test di Filter Housing (dibawah LAF).
- Tutup Filter Housing, pasang Triclamp pada Filter Housing dan
kencangkan.
- Pasang External Vent Valve pada Filter Housing (No. 11)
- Hubungkan selang Filter Housing (No. 7) dengan Integrity Tester
melalui konektor (No. 3), dengan konfigurasi seperti pada Gambar
1.1.
- Buka valve sumber gas N2.
- Aktifkan Power switch, dan tunggu mesin melakukan Self Test sampai
selesai. Bila Self Test gagal akan tampak tampilan “Service” pada
layar, maka lakukan perbaikan sesuai Protap Pemeliharaan dan
Perbaikan Alat Uji Intergitas Saringan.
- Pada Main Menu pilih Metode Testing.
- Pilih Test Program untuk memilih program yang sesuai (pastikan
menu yang dipilih telah sesuai dengan Nama Filter dan Nama Produk
yang akan di test).
- Tekan tombol Input, kemudian isi Field kelengkapan produk, berupa
Nama Operator, Nama Produk dan Nomor Bets produk yang akan di
test, dan tekan tombol OK.
- Tekan tombol Start untuk memulai pengoperasian Filter Integrity
Test.
- Tunggu Proses Testing sampai selesai.
- Bila filter memenuhi syarat uji integritas, akan muncul :”Flow Within
Limit”, filter dapat dipakai untuk menyaring, bila tidak memenuhi
syarat akan tampil “Flow Outside Limit”
- Cetak Hasil Integrity Test, dan lampirkan pada Batch Record.
 Gambar 1.1 Filter Housing

Keterangan :
1. Selang nitrogen
2. Koneksi selang nitrogen ke instrument
3. Koneksi ke “filter housing”
4. Koneksi selang nitrogen ke alat
5. Vent
6. Koneksi selang ke alat uji
7. Selang sambungan dari filter housing
ke alat uji
8. Koneksi standar “filter housing”
9. “Filter housing”
10. Kabel listrik
11. Vent valve eksternal
12. Pressure gauge

V. PENGISIAN LIDOCAIN HCL 1ml KE DALAM AMPUL

Sediaan steril adalah bentuk sediaan obat dalam bentuk terbagi-bagi yang
bebas dari mikroorganisme hidup. Pada prinsipnya, yang termasuk sediaan ini
antara lain sediaan parental preparat untuk mata dan preparat irigasi (misalnya
infus). Sediaan parenteral merupakan jenis sediaan yang unik diantara bentuk
sediaan obat terbagi-bagi, karena sediaan ini disuntikkan melalui kulit atau
membrane mukosa ke bagian tubuh yang paling efisien, yaitu membrane kulit dan
mukosa, maka sediaan ini harus bebas dari kontaminasi mikroba dan dari bahan-
bahan toksis lainnya, serta harus memiliki tingkat kemurnian yang tinggi. Semua
bahan dan proses yang terlibat dalam pembuatan produk ini harus dipilih dan
dirancang untuk menghilangkan semua jenis kontaminasi, apakah kontaminasi
fisik, kimia, atau mikrobiologis (Priyambodo, B., 2007).
Wadah berhubungan erat dengan produk. Tidak ada wadah yang tersedia
sekarang ini yang benar-benar tidak reaktif, terutama dengan larutan air. Sifat
fisika dan kimia mempengaruhi kestabilan produk tersebut, tetapi sifat fisika
diberikan pertimbangan utama dalam pemilihan wadah pelindung (Lachman,
1994).
1. Sterilisasi Ampul
Dalam industri besar, tersedia mesin-mesin pembersih ampul semiotomatis
dan otomatis. Pada mesin pencuci otomatis pembersihan dilakuakan dengan
cairan pencuci panas bersuhu 80C bertekanan tinggi (0,4 Mpa, 4 at) dimana
serpihan gelas yang melekat erat pada dinding-dinding dan umumnya baru dapat
dihilangkan pada saat sterilisasi melalui kerja panas, juga turut tercuci.
Setelah dilakukan penyemprotan dengan cairan pencuci umumnya masih
diikuti 2xpencucian dengan air pada tekanan yang sama dan diakhiri dengan air
suling (0,05 Mpa, 0,5 at) (voight,1995).

2. Sterilisasi Peralatan (Validation of Pharmaceutical Processes : 151)

Secara umum, panas kering digunakan untuk sterilisasi bahan – bahan
melalui proses pengabuan dari mikroorganisme. Proses ini merupakan kelanjutan
atau sekumpulan proses yang dilakukan dalam sebuah oven dengan temperatur
sekelilingnya 170°C untuk sterilisasi atau 250°C untuk depirogenisasi. Panas
kering digunakan untuk sterilisasi/depirogenisasi alat-alat gelas yang akan
digunakan untuk proses produksi secara aseptik. Suhu yang digunakan ini, terlalu
tinggi untuk wadah-wadah plastik. Sama seperti sterilisasi uap air, prosesnya
dapat diprediksi dan hasilnya dapat dikontrol. Sterilisasi panas kering biasa
digunakan untuk depirogenisasi alat-alat gelas dan bahan-bahan lain yang
memiliki kemampuan bertahan pada suhu yang digunakan. Secara umum, validasi
untuk alur depirogenisasi untuk proses panas kering selalu termasuk proses
sterilisasinya. Panas kering pada temperatur lebih 160oC efektif menghancurkan
mikroorganisme hidup dengan sebuah proses kehilangan kelembaban secara
inversible. Proses ini berjalan relatif lambat, mengisyaratkan sedikitnya 1 jam
pada suhu 160oC tetapi lebih cepat pada temperatur yang tinggi. Panas kering ini
sering merugikan beberapa produk.

3. Filling Prosses
Pengisian ampul dengan larutan obat dilakuakn pada sebuah alat khusus
untuk pabrik kecil atau menengah pengisian dilakukan dengan alat torak pengisi
yang bekerja secara manual atau elektris. Melalui gerak lengannya larutan yang
akan diisikan dihisap oleh sebuah torak kedalam penyemprot penakar dan melalui
kebalikan gerak lengan dilakukan pengisiannya (voight,1995). Prosedur :
- Larutan lidocain HCL yang sudah dibuat diinkubasi pada suhu 20-30oC
selama minimal 5 hari di dalam incubator, catat suhu inkubasi setiap hari,
setelah 5 hari inkubasi amati apakah larutan tetap jernih.
- Bila larutan tetap jernih dilanjutkan pengisian sesuai “catatan pengelola
bets” yang telah disiapkan untuk validasi proses aseptic.
- Selama proses pengisian kepala bagian validasi mencatat aktivitas operator
pengisian melalui jendela ruang pengisian di koridor (kelas D)
- Gunakan udara tekanan yang dilewatkan melalui filter 0,2 µm sebagai
pengganti penggunaan gas N2 karena dapat menghambat pertumbuhan
mikroba.
- Setelah semua ampul diisi, inkubasikan ampul selama 14 hari :
 Sebelum inkubasi semua ampul dibalik balik agar seluruh permukaan
terbasahi larutan lidocain HCL
 Inkubasi 7 hari pada suhu 20-25 oC
 Amati apakah terjadi kekeruhan, catat, balik balikan ampul
 Inkubasi kembali selama 7 hari berikutnya pada suhu 30-35 oC
 Lakukan monitoring suhu inkubasi secara kontinu dengan data logger
  Lampirkan hasil monitoring pada catatan pengolahan bets
- Lakukan inspeksi visual terhadap semua ampul hasil pengisian pada hari ke-
7 dan hari ke-14 inkubasi. Amati dan catat jumlah ampul yang keruh.

4. Penutupan
Penutupan ampul dapat dilakukan dengan 2 cara. Pertama cara peleburan,
dimana semburan nyala api diarahkan pada leher ampul yang terbuka dan ampul
ditutup dengan membakar disatu lokasi lehernya sambil diputar kontinyu. Kedua
cara tarikan, dimana seluruh alat penutup ampul otomat yang digunakan dalam
industri bekerja menurut prinsip ini

Pada alat ini sebuah (atau juga 2 buah) semburan api diarahkan pada
bagian tengah leher ampul. Setelah gelas melunak bagian atas leher dijepit dengan
sebuah pinset (pada kerja manual), atau dilakukan oleh alat khusus (masinel)
kemudian ditarik keatas kemudian ampul dapat ditutup (voight,1995).

VI. PEMASTIAN MUTU PENGEMASAN

A. Pengemasan

Pengemasan adalah suatu proses pembungkusan, pewadahan atau

pengepakan suatu produk dengan menggunakan bahan tertentu sehingga produk
terlindungi. Pengemas merupakan wadah yang melindungi keseluruan bahan
kemas dari kerusakan yang dilengkapi dengan tulisan, label, keterangan lain yang
menjelaskan isi, kegunaan dan informasi lain yang perlu disampaikan kepada
konsumen (Voight, 1995).
 Klasifikasi kemasan berdasarkan struktur sistem kemas (kontak produk
dengan kemasan) adalah:

1. Kemasan primer, yaitu kemasan yang langsung mewadahi atau

membungkus obat;
2. Kemasan sekunder, yaitu kemasan yang fungsinya melindungi
kelompok-kelompok kemasan lain;
3. Kelompok tersier, yaitu kemasan untuk mengemas setelah kemasan
primer atau sekunder. Kemasan ini digunakan untuk pelindung selama
pengangkutan.

Bahan kemas yang kontak langsung dengan bahan yang dikemas,

dinyatakan sebagai bahan kemas primer, contohnya strip/blister, botol, ampul,
vial, plastik dan lain-lain. Sedangkan pembungkus selanjutnya seperti kotak
terlipat karton dan sebagainya dinamakan bahan kemas sekunder (Voight, 1995).

Ampul adalah wadah berbentuk silindris terbuat dari gelas, yang memiliki
ujung runcing (leher) dan bidang dasar datar ukuran normalnya adalah 1, 2, 5, 10,
20, kadang – kadang juga 25 atau 30 ml. Ampul adalah wadah takaran tunggal,
oleh karena total jumlah cairannya ditentukan pemakainannya untuk satu kali
injeksi (Voight, 1995).

Sediaan suntik dibuat secara steril karena sediaan ini diberikan secara
parenteral. Istilah steril adalah keadaan bebas dari mikroorganisme baik bentuk
vegetatif, nonvegetatif, pathogen maupun nonpatogen. Sedangkan parenteral
menunjukkan pemberian dengan cara disuntikkan. Produk parenteral dibuat
mengikuti prosedur steril mulai dari pemilihan pelarut hingga pengemasan. Bahan
pengemas yang biasa digunakan sebagai sediaan steril yaitu gelas, plastik, elastik
(karet), metal. Pengemasan sediaan suntik harus mengikuti prosedur aseptis dan
steril karena pengemas ini langsung berinteraksi dengan sediaan yang dibuat,
termasuk dalam hal ini wadah. Wadah merupakan bagian yang menampung dan
melindungi bahan yang telah dibuat (ansel,1989).
 Wadah obat suntik (termasuk tutupnya) harus tidak berinteraksi dengan
sediaan, baik secara fisik maupun kimia karena akan mengubah kekuatan dan
efektifitasnya. Bila wadah dibuat dari gelas, maka gelas harus jernih dan tidak
berwarna atau berwarna kekuningan, untuk memungkinkan pemeriksaan isinya.
Jenis gelas yang sesuai dan dipilih untuk tiap sediaan parenteral biasanya
dinyatakan dalam masing-masing monograf. Obat suntik ditempatkan dalam
wadah dosis tunggal atau wadah dosis berganda (Ansel, 1989).

Wadah dosis tunggal adalah suatu wadah yag kedap udara yang
mempertahankan jumlah obat steril yang dimaksudkan untuk pemberian
parenteral sebagai dosis tunggal, dan yang bila dibuka tidak dapat ditutup rapat
kembali dengan jaminan tetap steril (Ansel,1989)

Wadah dosis berganda adalah wadah kedap udara yang memungkinkan

pengambilan isinya secara berulang tanpa terjadi perubahan kekuatan, kualitas
atau kemurnian pada bagian yang tertinggal (Ansel, 1989)

Wadah dosis tunggal biasanya disebut ampul, tertutup rapat dengan

melebur wadah gelas dalam kondisi aseptis. Wadah gelas dibuat mempunyai leher
agar dapat dengan mudah dipisahkan dari bagian badan wadah tanpa terjadi
serpihan-serpihan gelas. Sesudah dibuka, isi ampul dapat dihisap kedalam alat
suntik dengan jarum hipodermik. Sekali dibuka, ampul tidak dapat ditutup dan
digunakan lagi untuk waktu kemudian, karena sterilitas isinya tidak dapat
dipertanggungjawabkan lagi. Beberapa produk yang dapat disuntikkan dikemas
dalam alat suntik yang diisi sebelumnya dengan atau tanpa cara pemberian
khusus. Gelas yang digunakan dalam mengemas sediaan farmasi digolongkan
menjadi 4 kategori, yaitu :

Gelas Komposisi Sifat-sifat Aplikasi

Tipe 1 Borosilikat Resistensi terhadap Sediaan parenteral asidik
hidrolisis tinggi,eksporasi dan netral, bisa juga
termal rendah untuk sediaan alkali yang
sama
Tipe II Kaca soda kapur Resistensi hidrolitik relatif Sediaan parenteral asidik
(diperlukan tinggi dan netral, bisa juga
dealkalisasi) untuk sediaan alkalin
yang sesuai
Tipe III Kaca soda lapur Sama dengan tipe II, tapi Cairan anhidrat dan
(tidak dengan pelepasan oksida produk kurang, sediaan
mengalami parenteral jika sesuai
perlakuan
Tipe NP Kaca soda kapur Resistensi hidrolitik sangat Hanya digunakan
(penggunaan rendah untuksediaaan non
umum) parenteral (oral, tipikal,
dsb)

 Tipe 1, 2 dan 3 dimaksudkan untuk produk parenteral

 Dan tipe NP dimaksudkan untuk produk non-parenteral dan tipe itu
dimaksudkan untuk penggunaan oral dan topical

Keempat kategori tersebut tergantung pada bahan kimia dari gelas tersebut
dan kemampuannya untuk mencegah penguraian. Pembuatan sediaan farmasi
harus memilih dan menggunakan wadah yang tidak mempengaruhi komposisi dan
kestabilan dari produknya. Tipe 1 umumnya merupakan gelas yang paling tahan
dari keempat kategori tersebut (Ansel,1989).

Persyaratan utama dari larutan yang diberikan secara parenteral ialah

kejernihan. Sediaan itu harus jernih, berkilauan, bebas dari semua zat-zat khusus
(senyawa yang bergerak, tidak larut) dan pengotor seperti debu, serat baju,
serpihan gelas, kelupasan dari wadah gelas atau plastik, yang tanpa disengaja
masuk kedalam produk selama proses pembuatan, penyimpanaan dan pemberian.
Untuk mencegah masuknya partikel yang tidak diinginkan kedalam produk
parenteral, sejumlah tindakan pencegahan harus dilakukan selama pembuatan dan
penyimpanan. Misalnya, larutan parenteral yang proses akhirnya disaring sebelum
dimasukkan kedalam wadah. Wadah harus dipilih dengan teliti, yang secara kimia
tahan terhadap bahan yang akan dimasukkan dan mempunyai kualitas yang paling
baik untuk memperkecil kemungkinan terkelupasnya wadah dan kelupasan masuk
kedalam larutan. Bila wadah telah dipakai, wadah harus dicuci dengan seksama
agar bebas dari semua zat asing. Selanjutnya, selama pengisian wadah harus
diperhatikan dengan sungguh-sungguh proses pengisian untuk mencegah
masuknya debu yang dikandung udara, serat kain, atau pengotoran-pengotoran
lain kedalam wadah (ansel,1989).

B. Proses tahapan pengemasan

a. Pembersihan
Pada umumnya, ampul kosong yang dipasarkan dalam keadaan terbuka
memiliki leher yang lebar untuk memudahkan pembersihan dan pengisian.
Dengan cara pengisian ampul berulang kali dengan cairan pencuci dan akhirnya
dikosongkan dapat diperoleh ampul yang bersih dan menjamin bahwa seluruh
partikel pengotor dan serpihan gelas telah dihilangkan.

Dalam industri kecil, digunakan beberapa alat pencuci dimana ampul-

ampul dipasang pada kanula dan air ditekan mengalir kedalam ampul melaui
kanula bermantel. Suplai air dihentikan digantikan dengan aliran udara bertekanan
yang menekan keluar sisa-sisa air sampai ampul mengering.

Dalam industri besar, tersedia mesin-mesin pembersih ampul semiotomatis

dan otomatis. Pada mesin pencuci otomatis pembersihan dilakuakan dengan
cairan pencuci panas bersuhu 80oC bertekanan tinggi (0,4 Mpa, 4 at) dimana
serpihan gelas yang melekat erat pada dinding-dinding dan umumnya baru dapat
dihilangkan pada saat sterilisasi melalui kerja panas, juga turut tercuci.

Setelah dilakukan penyemprotan dengan cairan pencuci umumnya masih

diikuti 2 kali pencucian dengan air pada tekanan yang sama dan diakhiri dengan
air suling (0,05 Mpa, 0,5 at) (voight,1995).

b. Pengisian
Pengisian ampul dengan larutan obat dilakukan pada sebuah alat khusus
untuk pabrik kecil atau menengah pengisian dilakukan dengan alat torak pengisi
yang bekerja secara manual atau elektris. Melalui gerak lengannya larutan
yangakan diisikan dihisap oleh sebuah torak kedalam penyemprot penakar dan
melalui kebalikan gerak lengan dilakukan pengisiannya (voight,1995).
c. Penutupan
Penutupan ampul dapat dilakukan dengan 2 cara. Pertama cara peleburan,
dimana semburan nyala api diarahkan pada leher ampul yang terbuka dan ampul
ditutup dengan membakar disatu lokasi lehernya sambil diputar kontinyu. Kedua
cara tarikan, dimana seluruh alat penutup ampul otomatis yang digunakan dalam
industri bekerja menurut prinsip ini.

Gambar 2: Cara Tarik

Pada alat ini sebuah (atau juga 2 buah) semburan api diarahkan pada
bagian tengah leher ampul. Setelah gelas melunak bagian atas leher dijepit dengan
sebuah pinset (pada kerja manual), atau dilakukan oleh alat khusus (masinel)
kemudian ditarik keatas kemudian ampul dapat ditutup.
 Gambar 3: Skema alat otomatis penuh untuk pembersihan,sterilisasi,dan
pendinginan ampul,jenis CRT A 08,serta untuk pengisian dan penutupan ampul 1
sampai 5 ml atau 5 sampai 30 ml,jenis AVR 04

d. Penyimpanan
Lidokain harus disimpan dalam suhu lebih kecil dari 40oC, lebih baik
antara 15-30oC., hindari penyimpanan pada pendinginan. Wadah dan
penyimpanan dalam wadah yang tertutup baik (FI IV, 1995).

C. Quality Control of Packaging

 Quality Control Bahan Kemas Primer Pre Formulasi

Bahan kemas primer yang digunakan adalah ampul. Sebelum ampul

digunakan, sedapat mungkin dilakukan sterilisasi dengan menggunakan cara
panas basah (otoklaf). Bila memungkinkan, proses sterilisasi dilakukan di area
steril yang berpintu ganda berhubungan langsung dengan ruang kelas A. Namun
apabila digunakan kereta otoklaf, saat dikeluarkan menuju ruang kelas B
sebaiknya terdapat UDAF (Unidirectional air flow) yang sama dengan ruang
kelas A sehingga ampul selalu terjaga .
Bila tidak digunakan cara panas basah, dapat digunakan dengan
menggunakan radiasi sinar gamma atau gas etilen oksida. Bahan kemas ini
kemudian harus dibungkus dengan lapisan pelindung yang dapat menjaga
integritas kestabilannya hingga sampai di ruang produksi kelas A. Proses transfer
dapat dilakukan dengan menggunakan passbox (BPOM, 2013).
  Quality Control Bahan Kemas Primer Post Formulasi

Dilakukan uji coba kebocoran ampul pada seluruh ampul pada satu bets.
Ampul diletakkan pada posisi terbalik dalam otoklaf. Ampul yang tidak tertutup
rapat (bocor) akan kosong pada saat pemeriksaan visual. Dapat juga digunakan
dengan cara manual (BPOM, 2013).

VII. EVALUASI FISIKA

1. Penetapan pH (Farmakope Indonesia, edisi IV, hlm. 1039-1040)
pH suatu sediaan injeksi perlu diukur karena sediaan injeksi harus
memiliki pH yang sesuai dengan pH dalam tubuh. pH dari sediaan injeksi diukur
dengan menggunakan pH meter. pH meter yang digunakan berupa alat
potensiometrik yang mampu mengukur harga pH hingga 0,02 unit pH
menggunakan elektrode indikator yang peka terhadap ion hidrogen, elektrode
kaca, dan elektrode pembanding yang sesuai seperti elektrode kalomel atau
elektrode perak-perak klorida. Namun jika yang diperlukan hanya harga pH
perkiraan, dapat digunakan indikator dan kertas indikator seperti pH universal.
Berdasarkan Farmakope Indonesia edisi IV, persyaratan pH untuk sediaan injeksi
lidokain hidroklorida antara 5,0-7,0.
Prosedur pengukuran pH menggunakan pH meter yaitu:
1) pH meter disiapkan.
2) pH meter dibakukan dengan menggunakan larutan dapar yang sesuai.
3) Elektrode dan sel kemudian dibilas dengan larutan uji.
4) Isi sel dengan sedikit larutan uji dan baca harga pH.
Pengukuran pH dengan menggunakan pH indikator seperti pH universal
dilakukan dengan menyiapkan larutan uji, selanjutnya dicelupkan pH universal ke
dalam larutan dan didiam sejenak. Warna yang dihasilkan pH universal kemudian
dicocokkan dengan referensi warna pada pH universal untuk diketahui harga pH
dari larutan uji.

2. Uji Kejernihan Larutan (Farmakope Indonesia, edisi IV, hlm. 998)

Sediaan injeksi yang berupa larutan harus bebas dari partikel yang dapat
diamati pada pemeriksaan secara visual. Suatu cairan dinyatakan jernih jika
kejernihannya sama dengan pelarut yang digunakan dalam sediaan tersebut
dengan kondisi yang akan dijelaskan dalam prosedur, atau jika opalesensinya
tidak lebih nyata dari Suspensi padanan I. Prosedur uji kejernihan larutan
berdasarkan Farmakope Indonesia edisi IV yaitu:
1) Dua tabung reaksi alas datar diameter 15 mm, tidak berwarna,
transparan, dan terbuat dari kaca netral disiapkan.
2) Pada tabung pertama dimasukkan larutan sediaan uji dan tabung kedua
dimasukkan Suspensi padanan yang sesuai (Suspensi padanan dibuat
segar), volume kedua larutan harus sampai setinggi 40 mm.
3) Isi dari kedua tabung dibandingkan setelah 5 menit pembuatan Suspensi
padanan dengan latar belakang hitam. Pengamatan dilakukan dengan
menggunakan difusi cahaya sehingga dapat langsung dibedakan antara
larutan sediaan uji dengan Suspensi padanan.

3. Bahan Partikulat Dalam Injeksi (Farmakope Indonesia, edisi IV, hlm. 981-
984)
Bahan partikulat merupakan zat asing, tidak larut dan melayang, kecuali
gelembung gas, yang tanpa disengaja ada dalam larutan parenteral. Sediaan
injeksi yang berupa larutan harus bebas dari partikel yang dapat diamati pada
pemeriksaan secara visual, namun untuk partikel yang ukurannya lebih kecil dan
sulit dilihat secara kasat mata membutuhkan teknik dan alat khusus. Prosedur
untuk sediaan injeksi volume besar dan injeksi volume kecil berbeda. Sediaan
injeksi lidokain hidroklorida yang ada di pasaran umumnya berupa dosis tunggal
dan di bawah 100 mL, sehingga untuk sediaan ini menggunakan prosedur untuk
injeksi volume kecil.
Terdapat 2 metode untuk mengetahui jumlah partikel pada sediaan injeksi
volume kecil, yaitu metode manual dan metode elektronik.

 Metode manual

Air hasil saringan dari suspensi baku partikel 10 µm diambil dari

pengaturan berbagai ambang ukuran partikel (mulai dari 5 µm hingga 15 µm).
Kurva hitungan partikel terhadap ambang ukuran partikel yang sesuai dibuat
untuk menetapkan distribusi ukuran yang teramati. Presentase resolusi dihitung
dengan rumus:
100
% 𝑟𝑒𝑠𝑜𝑙𝑢𝑠𝑖 = ( ) (𝑉𝑎𝑟𝑈 − 𝑉𝑎𝑟𝐵 )1/2
𝐷
Dimana: D = diameter rata-rata partikel; VarU dan VarB berturut-turut adalah
varian distribusi ukuran teramati dan distribusi partikel baku yang tertera pada
etiket. Resolusi tidak lebih dari 10%.
 Metode elektronik

Distribusi luaran voltase sensor partikel direkam menggunakan

penganalisis multi saluran sambil mengambil contoh suspensi dengan ukuran
partikel baku 10 µm. Perhitungan metode ini sama dengan perhitungan metode
manual. Resolusi tidak lebih dar 10%.
4. Uji Keseragaman Volume (Farmakope Indonesia, edisi III, hlm. 19) atau
Penetapan Volume Injeksi Dalam Wadah <1131> (Farmakope Indonesia,
edisi IV, hlm. 1044)
Uji keseragaman volume atau penetepan volume injeksi dalam wadah
merupakan uji yang sama, yaitu untuk memastikan volume dari sediaan injeksi
sudah sesuai dengan penandaan yang tertera dan kelebihan volume sediaan
injeksi yang telah dibuat sudah sesuai dengan yang dianjurkan. Berdasarkan
Formularium Nasional edisi II, sediaan injeksi lidokain hidroklorida memiliki
volume sebanyak 1 ml. Sehingga prosedur untuk uji ini yaitu:
1) 5 sediaan injeksi disiapkan.
2) Larutan uji diambil dengan menggunakan alat suntik hipodermik
kering.
3) Larutan uji yang sudah diambil dipindahkan ke dalam gelas ukur kering
yang telah dibakukan, kemudian volume dari larutan uji dicatat.

Selain prosedur diatas, dapat juga digunakan prosedur lain, yaitu dengan
menimbang berat dari larutan uji dari 5 sediaan injeksi, volume didapatkan
dengan membagi berat larutan uji dengan berat jenis larutan uji.
Volume tidak kurang dari volume yang tertera pada wadah bila diuji satu
per satu, atau bila wadah volume 1 ml dan 2 ml, tidak kurang dari jumlah volume
wadah yang tertera pada etiket bila isi digabung.
Tabel 1 Kelebihan Volume Yang Dianjurkan Sesuai Dengan Volume Yang
Tertera Dalam Penandaan
Kelebihan volume yang dianjurkan
Volume tertera dalam
Untuk Cairan Untuk Cairan
penandaan
encer kental
0,5 ml 0,10 ml 0,12 ml
1,0 ml 0,10 ml 0,15 ml
2,0 ml 0,15 ml 0,25 ml
5,0 ml 0,30 ml 0,50 ml
10,0 ml 0,50 ml 0,70 ml
20,0 ml 0,60 ml 0,90 ml
30,0 ml 0,80 ml 1,20 ml
50,0 ml atau lebih 2% 3%

5. Uji Kebocoran
Uji kebocoran dilakukan untuk memastikan jika sediaan injeksi tidak
mengalami kebocoran setelah disegel. Untuk menguji ini pada sediaan ampul,
dapat dilakukan dengan merendam ampul yang sudah di segel ke dalam bak
pewarna (pewarna yang digunakan biasa metilen biru) dan bisa bersamaan dengan
penambahan tekanan dari vakum. Munculnya warna didalam ampul menunjukkan
adanya kebocoran di ampul tersebut (Hambleton et al., 1994).

VIII. EVALUASI BIOLOGI SEDIAAN STERIL

A. Uji efektivitas pengawet antimikroba
Menunjukkan efektifitas pengawet antimikroba yang ditambahkan pada
sediaan dosis ganda yang dibuat dengan basis atau bahan pembawa berair seperti
produk parenteral yang dicantumkanpada etiket produk yang bersangkutan.
Prinsip: Pengurangan jumlah mikroba yang dimasukkan ke dalam sediaan
yang mengandung pengawet dalam selang waktu tertentu dapat digunakan sebagai
parameter efektifitas pengawet dalam sediaan. Inokulasi mikroba pada sediaan
dengan cara menginkubasi tabung bakteri biologik (Candida Albicans,
Aspergillus Niger, Pseudomonas aeruginosa dan Staphylococcus aureus) yang
berisi sampel dari inokula pada suhu 20-25C dalam media Soybean-Casein
Digest Agar. Suatu pengawet dinyatakan efektif di dalam contoh yang diuji, jika:
 Jumlah bakteri viabel pada hari ke-14 berkurang hingga tidak lebih dari
0,1% dari jumlah awal.
 Jumlah kapang dan khamir viabel selama 14 hari pertama adalah tetap atau
kurang dari jumlah awal.
 Kandungan zat antimikroba
Khusus Pengawet : Metode I  Kromatografi gas (Benzil alkohol,
Klorbutanol, Fenol,Nipagin-Nipasol) Metode II  Polarigrafi (Fenil
Raksa (II) Nitrat, Timerosal)
Menentukan kadar pengawet terendah yang masih efektif dan ditujukan
untuk zat-zat yang paling umum digunakan untuk menunjukkan bahwa zat
yangtertera memang ada, tetapi tidak lebih dari 20% dari jumlah yang tertera di
etiket.Penentuan kandungan zat antimikroba menggunakan kromatografi gas atau
polarografi (sesuaikan dengan pengawet yang digunakan) Persyaratan: Produk
harus mengandung sejumlah zat antimikroba seperti yang tertera pada etiket
±20%. kandungan zat antimikroba dinyatakan dalam satuan b/v atau v/v.

B. Uji Batas Mikroba

Tujuan : Uji batas mikroba dilakukan untuk memperkirakan jumlah
mikroba aerob viabel di dalam semua jenis perbekalan farmasi, mulai dari bahan
baku hingga sediaan jadi, dan untuk menyatakan perbekalan farmasi tersebut
bebas dari spesies mikroba tertentu.
Prosedur : Siapkan 10 ml contoh atau 10 g contoh untuk setiap uji
seperti yang tertera pada masing-masing monografi. Spesimen yang akan diuji
disiapkan sedemikian rupa sesuai dengan sifat fisiknya dan tidak mengubah
jumlah dan jenis mikroba yang semula ada hingga diperoleh larutan atau suspensi
dari semua atau sebagian spesimen dalam bentuk yang sesuai dengan prosedur uji
yang akan dilaksanakan. Untuk spesimen cair yang terdiri dari larutan, suspensi
dalam air atau suatu pembawa hidroalkoholik yang mengandung etanol kurang
dari 30%, dan untuk bahan padat yang mudah larut dan praktis larut sempurna di
dalam 90 ml dapar fosfat pH 7,2 atau media tertentu, lakukan pengujian seperti
tertera pada Angka Mikroba Aerob Total, Uji Staphtyloccus aureus dan
Pseudomonas aeruginosa, Uji Salmonella sp dan Escherichia coli.

C. Uji pirogenitas
Uji pirogenitas adalah uji yang dilakukan untuk mengetahui apakan suatu
sediaan uji bebas pirogen atau tidak (Anonim, 1995) dengan maksud untuk
membatasi resiko reaksi demam yang dapat diterima oleh pasien apabila diinjeksi
dengan suatu sediaan farmasi (Suwandi, 1988). Uji pirogenitas biasanya
menggunakan kelinci. Pengujian ini ditetapkan di USP pertama kali pada tahun
1942 dan merupakan pengujian resmi untuk menentukan non-pirogenitas sediaan
farmasi. Sejak diketahui bahwa endotoksin ternyata mampu menggumpalkan sel
darah Limulus, kemudian dikembangkan suatu pengujian untuk mendeteksi
adanya endotoksin dengan menggunakan reagensia yang dibuat dari sel darah
Limulus. Pengujian ini kemudian dikenal sebagai metode Limulus Amebocyt
Lysate (LAL Test).

D. Uji Endotoksin
Uji dilakukan dengan menggunakan LAL reagen yang memiliki
sensitivitas 0,25 EU/mL. Metode ini bisa dilakukan dengan single test vial (STV)
dan multi test vial (MTV). Untuk MTV, sampel diambil 0,1 ml dan ditambahkan
0,1 ml LAL reagent, kemudian diinkubasi pada suhu 37°C±1ºC selama 60±2
menit. Sampel dinyatakan positif mengandung endotoksin (> 0,25 EU/mL) bila
terbentuk gel dan sampel dinyatakan negatif endotoksin (< 0,25 EU/mL) bila tidak
terbentuk gel setelah tabung dibalik 180º secara perlahan.

E. Uji Sterilitas
Asas: larutan uji + media perbenihan, inkubasi 2000-250°C. Metode uji
pengujian:
1. Inokulasi langsung ke media uji
 Inkubasi
 Jika tidak dinyatakan lain, di dalam monografi atau dalam bab ini, inkubasi
campuran uji dengan media tioglikolat cair (atau media tioglikolat alternatif,
jika dinyatakan) selama 14 hari pada suhu 30° hingga 35°, dan dengan
soybean-casein digest medium pada suhu 20° hingga 25°.
 Pengamatan
pertumbuhan pada media secara visual sesering mungkin sekurang-kurangnya
pada hari ke-3 atau ke-4 atau ke-5, pada hari ke-7 atau ke-8 dan pada hari
terakhir pada masa uji. Jika zat uji menyebabkan media menjadi keruh
sehingga ada atau tidaknya pertumbuhan mikroba tidak segera dapat
ditentukan secara visual, pindahkan sejumlah memadai media ke dalam
tabung baru yang berisi media yang sama, sekurangnya 1 kali antara hari ke-3
dan ke-7 sejak pengujian dimulai. Lanjutkan inkubasi media awal dan media
baru selama total waktu tidak kurang dari 14 hari seak inokulasi awal.
2. Teknik penyaringan membrane
Teknik penyaringan membran digunakan untuk bahan cair yang dapat diuji
dengan cara inokulasi langsung ke dalam media uji. Jumlah uji tidak kurang
dari volume dan jumlah seperti yang tertera pada Pemilihan spesimen uji dan
masa inkubasi.

IX. EVALUASI KIMIA

A. Identifikasi
Lidokain HCl dapat diidentifikasi dengan menggunakan spektroskopi
inframerah. Berdasarkan Farmakope Indonesia V, cara identifikasi lidokain HCl
dalam sediaan injeksi adalah dengan memasukkan sediaan ke dalam corong pisah
sejumlah larutan injeksi setara dengan lebih kurang 300 mg lidokain hidroklorida,
diekstraksi empat kali, tiap kali dengan 15 ml kloroform P, lapisan kloroform
dibuang . Kemudian diambahkan dengan 2 ml natrium hidroksida 2 N pada
lapisan air dalam corong pisah, diekstraksi empat kali, tiap kali dengan 15 ml
kloroform P. Ekstrak kloroformkemudian dikumpulkan, dan diuapkan dengan
aliran udara hangat hingga kering. Hablur yang terbentuk kemudian dilarutkan
dalam heksan P, diuapkan dengan aliran udara hangat, residu dikeringkan dalam
hampa udara di atas silika gel P selama 24 jam; spektrum serapan inframerah
residu yang diperoleh dan didispersikan dalam kalium bromida P menunjukkan
maksimum hanya pada bilangan gelombang yang sama seperti pada Lidokain
BPFI (Kementrian Kesehatan RI, 2013).

Gambar 1. Spektrum serapan inframerah dari : A. Lidokain BPFI,

B. Lidokain HCl dalam sediaan (Kumar et al, 2010).

Penetapan kadar

Injeksi Lidokain Hidroklorida adalah larutan steril lidokain hidroklorida

dalam Air untuk Injeksi atau larutan steril yang dibuat dari lidokain dengan
penambahan asam klorida P dalam Air untuk Injeksi. Mengandung lidokain
hidroklorida, C14H22N2O.HCl, tidak kurang dari 95,0% dan tidak lebih dari
105,0% dari jumlah yang tertera pada etiket (Kementrian Kesehatan RI, 2013).
Penetapan kadar lidokain hidroklorida dalam sediaan injeksi dapat
dilakukan dengan menggunakan Kromatografi cair kinerja tinggi. Fase gerak
yang digunakan adalah campuran asam asetat glasial P dan air dengan
perbadingan 50 : 930 (pH 3,40 diatur dengan natrium hidroksida 1 N). Persiapan
sampel (larutan uji) dilakukan dengan mencampur 4 bagian volume larutan injeksi
dengan 1 bagian volume asetonitril P, hingga waktu retensi lidokain kurang lebih
4-6 menit. Saring dengan penyaring membran (dengan porositas 1 µm atau lebih
kecil) dan awaudarakan (Kementrian Kesehatan RI, 2013).
Persiapan Larutan baku dilakukan dengan meninmbang 85 mg Lidokain
BPFI, dimasukkan ke dalam labu ukur 50 ml. Diarutkan dalam 0,5 ml asam
klorida 1 N, jika perlu dihangatkan, lalu diencerkan dengan Fase gerak sampai 50
ml. Larutan ini mengandung lidokain HCl 1,7 mg/ml. Kromatograf cair kinerja
tinggi harus dilengkapi dengan kolom 3,9 mm x 30 cm berisi bahan pengisi L1,
detektor elektrokimia dengan tegangan ±650 mV, pengatur arus latar belakang
dan pencatat yang sesuai. Laju alir yang digunakan adalah 1 ml per menit. Untuk
mengukur, Lakukan kromatografi terhadap Larutan baku, rekam kromatogram
dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: simpangan baku relatif
pada penyuntikan ulang tidak lebih dari 1,5%. Prosedur Suntikkan secara terpisah
sejumlah volume sama (lebih kurang 20 µl) Larutan uji dan Larutan baku ke
dalam kromatograf, rekam kromatogram dan ukur respons puncak utama. Hitung
jumlah dalam mg lidokain hidroklorida, C14H22N2O.HCl, dalam tiap ml injeksi
yang digunakan, dengan rumus:

270,80 dan 234,34 berturut-turut adalah bobot molekul lidokain

hidroklorida dan lidokain; C adalah kadar Lidokain BPFI dalam mg/ml Larutan
baku; V adalah volume injeksi yang digunakan dalam ml ; rU dan rS berturut-
turut adalah respons puncak Larutan uji dan Larutan baku (Kementrian Kesehatan
RI, 2013).
 BAB III

PENILAIAN RESIKO DAN PENENTUAN TITIK KRITIS

3.1. Manajemen resiko

Setiap proses yang mempunyai risiko harus melalui Manajemen
Risiko Mutu. Risiko ini dapat mempengaruhi kualitas produk farmasi.
Manajemen Risiko Mutu ini merupakan persyaratan CPOB. Di dalam
CPOB 2012 Manajemen Risiko Mutu tertuang dalam Aneks 14
MANAJEMEN RISIKO MUTU halaman 308-321. Manajemen Risiko
Mutu: Proses sistematis untuk menilai mengendalikan, mengomunikasikan
dan mengkaji risiko terhadap mutu produk jadi sepanjang siklus hidup.
Manajemen Risiko Mutu (MRM) merupakan perangkat yang
efektif dalam mempertahankan dan meningkatkan mutu produk farmasi.
Secara umum risikoadalah kombinasi kemungkinan terjadi kerusakan
(produk farmasi) dan tingkat keparahan dari kerusakan tersebut. MRM ini
suatu pendekatan yang terbukti efektif mengidentifikasi secara proaktif
risiko-risiko yang mungkin terjadi berkaitan dengan mutu. Adanya
pendekatan ini lebih menjamin terpenuhinya mutu yang tinggi. Singkatnya
dengan perangkat MRM ini sudah dikaji dan dihitung risiko-risiko yang
mungkin terjadi sehingga bisa diantisipasi munculnya risiko dan sudah
dipersiapkan penanganannya sehingga risiko tersebut tidak mengganggu
mutu produk.
Adanya antisipasi sebelum munculnya risiko membuat industri
siap dengan permasalahan yang mungkin terjadi, kesiapan ini sangat
membantu dalam mengambil keputusan yang tepat.
 Skema penilaian resiko
3.2.CQAS (Critical Quality Attributes) Penntuan Titik Kritis
Sebuah CQA didefinisikan sebagai karakteristik fisik, kimia,
biologi, atau properti mikrobiologi yang harus berada dalam batas ,rentang
atau distribusi yang tepat, untuk memastikan kualitas produk yang
diinginkan. CQAs produk dapat ditentukan berdasarkan pengetahuan
sebelumnya dan profil produk target, dan mereka harus selalu
dipertimbangkan selama perumusan dan proses pembangunan. Misalnya,
pirogenitas (dan dalam kebanyakan kasus konten endotoksin) ad sebuah
CQA penting untuk semua produk steril. (Akers,2010;2005)
Titik kritis yang harus diperhatikan dalam proses pembuatan
produk steril contohnya adalah sterilisasi dengan menggunakan autoklaf.
Maka titik yang akan dipantau adalah parameter proses sterilisasi dimana
waktu dan suhu pada in-process bioburden limits untuk proses pemanasan
dengan lembap harus dikontrol untuk menjamin sterilitas produk. Sebagai
tambahan kepada kontrol sterilisasi proses, sebuah pengisian komponen
secara aseptik juga harus dilakukan untuk mencegah terjadinya
kontaminasi mikroba. Pengendalian lingkungan dapat melalui barrier
fisika seperti isolator yang juga dapat memonitoring suasana
udara,permukaan dan personal saat pengisian aseptis.(Tidswell and mc
garvey,2006).
 DAFTAR PUSTAKA

Akers J. Risk and scientific considerations in the environmental monitoring of

isolators in aseptic processing. Am Pharm Rev. 2010;13(1):92–6.

Akers J, Agalloco J. Risk analysis for aseptic processing: the Akers-Agalloco.

Method PharmTech. 2005;29(11):74–88.

Ansel,H.C. 1989. Pengatar Bentuk sediaan Farmasi. Edisi 4. Jakarta: UI Press

Agoes, Goeswin. 2009. Sediaan Farmasi Steril. Bandung: Penerbit ITB

Badan POM RI. 2015. Pusat Informasi Obat Nasional: Lidokain Hidroklorida.
Tersedia di http://pionas.pom.go.id/monografi/lidokain-hidroklorida-
lignokain-hidroklorida [diakses 3 Oktober 2016].
BPOM RI. 2013. Petunjuk Operasional Penerapan Pedoman Cara Pembuatan
Obat Yang Baik Aneks 1 Pembuatan Produk Steril. Badan Pengawas Obat
dan Makanan Republik Indonesia. Jakarta
BPOM.2013. Petunjuk Operasional Penerapan Pedoman Cara Pembuatan Obat
Yang Baik Aneks 1 Pembuatan Produk Steril. Jakarta.
Departemen Kesehatan Republik Indonesia. 1995. Farmakope Indonesia, edisi
IV. Jakarta: Departemen Kesehatan Republik Indonesia
Departemen Kesehatan Republik Indonesia. 1979. Farmakope Indonesia, edisi III.
Jakarta: Departemen Kesehatan Republik Indonesia
Jain, P.L. 2006. Quality Control and Total Quality Management. Tata McGraw-
Hill Publishing Company. New Delhi.
Kementrian Kesehatan Republik Indonesia, 1995, Farmakope Indonesia, Edisi IV,
606, Departemen Kesehatan Republik Indonesia, Jakarta.
Kumar P, Awasthi R, Kumar PR, Kumar M, Kumar MP. Mucoadhesivein situ
gels of local anaesthetic for periodontia. Der Pharm Lettre 2010 ; 2 :
28-39
Kurniawan, Dhadang Wahyu. 2012. Teknologi Sediaan Farmasi. Purwokerto:
Laboratorium Farmasetika Unsoed.
Lachman L., Lieberman H.A., Kanig J.L. 1994. Teori dan Praktek Farmasi
Industri diterjemahkan oleh Suyatni S., Edisi II. Jakarta: UI Press.
Lachman, Lieberman, Kanig. 1994. Teori dan Praktek Farmasi Industri II.
Penerbit Universitas Indonesia. Jakarta.
Noerono. Edisi Kelima. Yogyakarta: Gadjah Mada University Press.
Priyambodo, B. 2007. Manajemen Farmasi Industri. Global Pustaka Utama.
Yogyakarta
Tidswell EC, McGarvey B. Quantitative risk modeling in aseptic manufacture.
PDA J Sci Tech. 2006;60(5):267–83.
Validation of Pharmaceutical Processes (electronic version), James Agalloco,
2008, USA : Informa Healthcare Inc.
Voight. R,.(1995). Buku Pelajaran Teknologi Farmasi. Penerjemah Dr. Soendani
Noerono. Edisi Kelima. Gadjah Mada University Press, Yogyakarta.
.