BAB I

PENDAHULUAN

Dalam dunia medis dan kimia organik, istilah alkaloid telah lama menjadi bagian
penting dan tak terpisahkan dalam penelitian yang telah dilakukan selama ini, baik untuk
mencari senyawa alkaloid baru atau pun untuk penelusuran bioaktifitas Alkaloid adalah suatu
golongan senyawa organik yang terbanyak ditemukan dialam. Hampir seluruh senyawa
alkaloida berasal dari tumbuh-tumbuhan dan tersebar luas dalam berbagai jenis tumbuhan.
Semua alkaloida mengandung paling sedikit satu atom nitrogen yang biasanya bersifat basa
dan sebagian besar atom nitrogen ini merupakan bagian dari cincin heterosiklik.
Tanamandiperkirakanmemproduksi sekitar12.000yang berbedaalkaloid, yangdapat
diaturdalam kelompok-kelompoksesuai dengankarbon merekastrukturrangka. Hampir semua
alkaloida yang ditemukan dialam mempunyai keaktifan biologis tertentu, ada yang sangat
beracun tetapi adapula yang sangat berguna dalam pengobatan. Misalnya kuinin, morfin dan
strikhnin, adalah alkaloida yang terkenal dan mempunyai efek fisiologis dan psikologis.
Alkaloida dapat ditemukan dalam berbagai tumbuhan seperti biji, daun, ranting dan kulit
batang. Alkaloida umumnya ditemukan didalam kadar yang kecil dan harus dipisahkan dari
campuran senyawa yang rumit yang berasal dari jaringan tumbuhan.

Dari segi biogenetik, alkaloid diketahui berasal dari sejumlah kecil asam amino yaitu
ornitin dan lisin yang menurunkan alkaloid alisiklik, fenilalanin dan tirosin yang menurunkan
alkaloid jenis isokuinolin, dan triptofan yang menurunkan alkaloid indol, Reaksi utama yang
mendasari biosintesis senyawa alkaloid adalah Reaksi Mannich antara suatu aldehida dan
suatu amin primer dan sekunder, dan sutu enol atau fenol. Biosintesis alkaloid juga
melibatkan reaksi rangkap oksidatif fenol dan metilasi. Jalur poliketida dan jalur mevalonat
juga ditemukan dalam biosintesis alkaloid.Biosintesisalkaloidpada tanamanmelibatkan
banyaklangkahkatalitik, dikatalisasi olehenzimyang berasalprotein.
Karakterisasinovelbiosintesisalkaloidenzimdalam halbiokimiastruktural, molekul danbiologi
sel, danaplikasi bioteknologitelah menjadi fokusdaripenelitianselama beberapatahun
terakhir(Ziegler,2008).
 BAB II

PEMBAHASAN

2.1 Alkaloid

Senyawa kimia terutama senyawa organik hasil metabolisme dapat dibagi dua dimana
senyawa pertama adalah senyawa hasil metabolisme primer, contohnya karbohidrat, protein,
lemak, asam nukleat, dan enzim. Senyawa kedua adalah senyawa hasil metabolisme
sekunder, contohnya terpenoid, steroid, alkaloid dan flavonoid.

Alkaloid adalah senyawa organik yang terdapat di alam bersifat basa atau alkali dan
sifat basa ini disebabkan karena adanya atom N (Nitrogen) dalam molekul senyawa tersebut
dalam struktur lingkar heterosiklik atau aromatis, dan dalam dosis kecil dapat memberikan
efek farmakologis pada manusia dan hewan. Sebagai contoh, morfina sebagai pereda rasa
sakit, reserfina sebagai obat penenang, atrofina berfungsi sebagai antispamodia, kokain
sebagai anestetik lokal, dan strisina sebagai stimulan syaraf (Ikan, 1969). Selain itu ada
beberapa pengecualian, dimana termasuk golongan alkaloid tapi atom N (Nitrogen)nya
terdapat di dalam rantai lurus atau alifatis.

2.2 Biosintesis

Biosintesis merupakan proses pembentukan suatu metabolit (produk metabolis) dari

molekul yang sederhana sehingga menjadi molekul yang lebih kompleks yang terjadi pada
organisme hidup. Sel dilengkapi perangkat untuk mendukung proses biosintesis, baik tempat
maupun perangkat enzim untuk biosintesis. Setiap jenis sel memilki potensi spesifik proses
biosintesis, jadi potensi maupun ragam biosintesis massing-masing sel berbeda.

Prinsip Dasar Pembentukan Alkaloid

Asam amino merupakan senyawa organik yang sangat penting, senyawa ini terdiri
dari amino (NH2) dan karboksil (COOH). Ada 20 jenis asam amino esensial yang merulakan
standar atau yang dikenal sebagai alfa asam amino alanin, arginin, asparagin, asam aspartat,
sistein, asam glutamat, glutamin, glisin, histidine, isoleusin, leusin, lysin, metionin,
fenilalanine, prolin, serine, treonine, triptopan, tirosine, and valin. Dari 20 jenis asam amino
yang disebutkan diatas, selain tirosin yang juga merupakan pencetus terbentuknya alkaloid
adalah histidin, lisin dan triptopan. Pada reaksi selanjutnya ke empat asam-asam amino di
atas akan membentuk golongan alkaloid yang berbeda, akan tetapi melalui prinsip dasar
reaksi yang sama.

Biosintesis alkaloid mula-mula didasarkan pada hasil analisa terhadap ciri struktur
tertentu yang sama-sama terdapat dalam berbagai molekul alkaloid. Alkaloid aromatik
mempunyai satu unit struktur yaitu β-ariletilamina. Alkaloid-alkaloid tertentu dari jenis 1-
benzilisokuinolin seperti laudonosin mengandung dua unit β-ariletilamina yang saling
berkondensasi. Kondensasi antara dua unit β-ariletilamina tidak lain adalah reaksi Mannich
dengan reaksi sebagai berikut:

(CH3)2NH + HCHO + CH3COCH3 (CH3)2NCH2CH2COCH3 + H2O

Menurut reaksi ini, suatu aldehid berkondensasi dengan suatu amina menghasilkan
suatu ikatan karbon-nitrogen dalam bentuk imina atau garam imnium, diikuti oleh serangan
suatu atom karbon nukleofilik ini dapat berupa suatu enol atau fenol.

Dari percobaan ini menunjukkan bahwa β-ariletilamina berasal dari asam-asam amino
fenil alanin dan tirosin yang dapat mengalami dekarboksilasi menghasilkan amina. Asam-
asam amino ini dapat menyingkirkan gugus-gugus amin (dekarboksilasi oksidatif) diikuti
dekarboksilasi menghasilkan aldehid. Kedua hasil transformasi ini yaitu amina dan aldehid
melakukan kondensasi Mannich.

Reaksi-reaksi sekunder lain seperti metilasi dari atom oksigen menghasilkan gugus
metoksil dan metilasi nitrogen menghasilkan gugus N-metil ataupun oksidasi dari gugus
amina. Keragaman struktur alkaloid disebabka oleh keterlibatan fragmen-fragmen kecil yang
berasal dari jalur mevalonat, fenilpropanoid dan poliasetat.

2.3 Biosintesis pada Tirosin

Tirosin merupakan produk awal dari sebagian besar golongan alkaloid. Salah satu
produk yaitu dopamin yang merupakan produk awal dari pembentukan senyawa dari
berberin, papaverin dan morfin.
 Gambar 1. Sintesis Benzylisoquinolin, Dimulai Dengan Dua Molekul Tirosin

Gambar 2. Dua Cincin Mengalami Kondensasi dan Membentuk Struktur Dasar Dari Morfin
 Skema 1. Ringkasan jalur biosintesis dari L-tirosin ke morfin menununjukkan alkaloid
isoquinolin, (S)-norlaudanosolin, perubahan konfigurasi dari (S)- ke (R) reticulin dan terbagi
atas dua jalur dari tebain dan morfin.
 Skema 2

Penggabungan unit feniletil menjadi feniletilamina menyebabkan terbentuknya

kerangka benziltetrahidroisoquinolin dengan modifikasi selanjutnya yang terjadi secara
umum pada tanaman yang mengandung alkaloid, beberapa diantara senyawa tersebut
merupakan bahan baku obat. Perubahan mendasar pada kerangka utama meningkatkan
variasi jenis strukturnya, sebagaimana ditunjukkan oleh modifikasi
benziltetrahidroisoquinolin. Pada umumnya ada lima jenis marga tanaman (Papaveraceae,
Fumariaceae, Ranunculaceae, Berberidaceae dan Menispermaceae) lebih dari 2500 jenis
alkaloid yang termasuk golongan ini. Banyak data yang menunjukkan adanya hubungan
enzim dan kode genetik yang terakumulasi dalam alkaloid ini. Contoh yang paling umum
adalah alkaloid benziltetrahidroisoquinolin dan modifikasi struktur orto dioksigenasi pada
tiap cincin aromatik, pola ini merupakan hasil potensial dari turunan dari dua molekul DOPA.
Meskipun dua molekul tirosin digunakan dalam jalur biosintesis, hanya fragmen feniletilamin
dari sistem cincin tetrahidroisoquinolin yang terbentuk dari DOPA, sisa atom karbon yang
berasal dari tirosin melalui 4-hidroksifenilasetaldehid.

Skema 3
 Reaksi subsequen yang melibatkan perubahan tebain menjadi morfin melalui jalur
kodein, dimana proses ini melibatkan reaksi oksidasi pada cincin diena, akan lebih terlihat
pada lepasnya dua gugus O-metil, satu dalam bentuk enol eter membentuk neopinon, yang
mana juga terbentuk kodeinon dan kodein melalui bantuan enzim keto-enol tautomerasi dan
reduksi NADPH secara berturuturut.

Skema 4

Heroin; pada umunya berupa diasetat morfin dan merupakan analgesic dan hipnotik
yang sangat bersifat adktif. Peningkatan sifat lipofilik dari heroin dibandingkan dengan
morfin menyebabkan meningkatnya kelarutan dan laju absorbsi. Komponen aktifnya berupa
6-asetat, 3-asetat yang merupakan hasil hidrolisa oleh enzim esterase pada otak.
 Beberapa total sintesis dari senyawa turunan opioid dan morfin dapat dilihat pada
gambar di atas. Pemindahan jembatan eter dan gugud fungsi padan cincin sikloheksana dan
pemanjangan pada levometorfan dan dekstrometorfan. Levometorfan adalah analgesik
dengan proses enansiomer akan membentuk senyawa kodein yang memiliki aktifitas sebagi
antitusif. Pada kenyataannya isomer yang “unnatural” ini dapat dijadikan sebagai bahan obat
yang bersifat tidak adiktif dan tidak memiliki aktifitas analgesik. Pentazocine adalah salah
satu contoh senyawa yang memiliki struktur seperti morfin dimana jembatan eternya juga
telah dihilangkan dan cincin sikloheksan diganti dengan gugus metal yang sederhana.
Pentazocine memeliki dua fungsi yaitu sebagai agonis dan antagonis dari morfin dan juga
memiliki fungsi sebagai analgesik yang baik. Proses pembentukan petidin (meperidin)
dimana struktur morfin berubah menjadi lebih sederhana. Hanya ada cincin aromatis dan
piperidin yang menjadi kerangka utamanya. Fentanil memiliki 4-anilin dan lebih abik
dibandingkan dengan struktur 4-fenil-piperidin dan 50.000 lebih aktif dari morfin, hal ini
disebabkan karena memiliki lipopolisitas dan sifat transport yang sangat baik, hal ini
menyebabkan ia dapat diberikan melalui kulit dalam bentuk sediaan plester.

Alfentanil dan remifentanil merupakan turunan fentanil yang baru, sistem cincin
piperidinnya mudah berubah dan menjadi metadon, dimana turunan difenilpropifamin
terlebih dahulu terbentuk dari langkah ini, selanjutnya akan terbentuk konformasi baru pada
cincin piperidin.

DAFTAR PUSTAKA

Ikan, R. 1969. Natural Product A Laboratory Guide. Jerussalem: Israel Universities Press.

Ziegler, J ¨ org and Peter J. Facchini. 2008. Alkaloid Biosynthesis: Metabolism and
Trafficking. Annu. Rev. Plant Biol.59:735–69.

Dewick M P. 2002. Medicinal Natural Products A Biosynthetic Approach Second Edition.

England: John Wiley & Sons.