CONTINUING MEDICAL EDUCATION

CONTINUING
CONTINUING
MEDICAL
MEDICAL
EDUCATION
EDUCATION

Akreditasi PB IDI–3 SKP

Neurorestorasi Pasca-stroke:
Harapan Baru Penderita Stroke
Widjaja H, Putra IBK, Nuartha AABN
Program Studi Neurologi, Fakultas Kedokteran Universitas Udayana / RSUP Sanglah, Denpasar, Bali, Indonesia

ABSTRAK
Stroke merupakan penyebab kecacatan utama di dunia, baik di negara maju maupun berkembang. Biaya pengobatan dan rehabilitasi
pasca-stroke diperkirakan mencapai US$ 140.000/pasien, sehingga penderita stroke dengan kecacatan merupakan beban ekonomi bagi
keluarga dan sistem asuransi kesehatan. Berbagai upaya telah dilakukan untuk mengembangkan terapi stroke yang efektif, sejauh ini ter-
batas pada bidang neuroproteksi untuk mencegah perluasan cedera otak. Hal ini disebabkan karena paradigma lama menyatakan bahwa
sistem saraf pusat sifatnya permanen, neuron yang mengalami kematian tidak dapat mengalami regenerasi. Penelitian neuroscience dewasa ini
membuktikan adanya aktivitas neuroregenerasi dan neuroplastisitas pada susunan saraf pusat yang terus berlangsung sepanjang kehidupan
mamalia, termasuk manusia. Neurorestorasi meliputi proses pembentukan neuron baru (neurogenesis), vaskulerisasi baru (angiogenesis),
dan hubungan antar neuron yang baru (sinaptogenesis). Proses ini dapat ditingkatkan melalui terapi farmakologis dan latihan berulang. Fakta
ini memberi harapan baru bagi penderita stroke di masa mendatang.

Kata kunci: Terapi, stroke, neuroproteksi, neurorestorasi

ABSTRACT
Stroke is the major leading cause of disability in the world, either in developed and developing country. The estimated cost for stroke
treatment and rehabilitation is about US$ 140.000/patient, causing financial burden for family and also for insurance and health care
system. Several efforts had been made to develop effective stroke treatment, but are still limited in neuroprotective area to prevent further
brain injury. Contrary to central dogma that once the neuron died, it cannot regenerate, neuroscience research found an evidence that
neuroregeneration and neuroplasticity in human central nervous system is an ongoing process during lifetime. Neurorestoration is a
definition that covered process of the formation of new neuron (neurogenesis), new vascularization (angiogenesis), and the connection
between new neurons (synaptogenesis). This process can be enhanced by pharmacological agent and repetitive exercise. This fact gives a
new hope for stroke patient. Widjaja H, Putra IBK, Nuartha AABN. Neurorestoration after Stroke: New Hope for Stroke Patient.

Keywords: Treatment, stroke, neuroprotection, neurorestoration

PENDAHULUAN
Penyakit neurologis umumnya memiliki
prognosis buruk. Di negara maju seperti
Amerika Serikat (AS), stroke merupakan
penyebab kecacatan utama dan kematian
ketiga setelah penyakit jantung dan
keganasan.1 Dengan peningkatan usia
harapan hidup dan makin banyaknya faktor
risiko stroke, jumlah penderita stroke di-
perkirakan meningkat menjadi lebih dari 1
juta orang pada tahun 2050.2 Penderita stroke
yang bertahan hidup dengan kecacatan me-
rupakan beban ekonomi bagi keluarga dan
sistem asuransi kesehatan. Biaya pengobatan
dan rehabilitasi pasca-stroke mencapai US$
140.000/pasien atau sekitar 1,4 millar rupiah/
pasien.3 Berbagai upaya telah dilakukan
untuk mengembangkan terapi yang efektif
untuk mencegah kecacatan, namun saat ini
masih belum optimal, stroke masih menjadi
penyebab kecacatan utama dan masalah
kesehatan di dunia. Dibutuhkan pendekatan
terapi lain untuk mencegah kecacatan akibat
stroke.
Penemuan neuroscience terbaru mendapat-
kan fakta bahwa proses neuroregenerasi
dan neuroplastisitas susunan saraf pusat
manusia terus berlangsung sepanjang
kehidupan. Cedera otak, seperti stroke, akan
direspons dengan membentuk neuron baru
(neurogenesis), vaskulerisasi baru (angio-
genesis), dan pembentukan hubungan antar
neuron baru (sinaptogenesis).4 Keseluruhan
proses tersebut dinamakan neurorestorasi
(NR).
Fakta ini memberi harapan baru dan bagi
pengembangan terapi stroke di masa men-
datang. Beberapa agen farmakologis yang
telah beredar dan latihan fisik berulang dapat
meningkatkan aktivitas NR endogen.
Neurorestorasi
Secara umum pengobatan stroke iskemik

Alamat korespondensi email: hadiwidjaja52@gmail.com

CDK-227/ vol. 42 no. 4, th. 2015 257

 CONTINUING MEDICAL EDUCATION
akut dibedakan menjadi pengobatan
yang ditujukan pada sistem vaskuler,
meliputi upaya rekanalisasi, pencegahan
pembentukan trombus, dan pembentukan
sistem kolateral, serta pengobatan yang di-
tujukan pada jaringan saraf, meliputi upaya
neuroproteksi untuk membatasi ukuran
infark dan neurorestorasi untuk meningkat-
kan aktivitas neurogenesis, angiogenesis,
dan sinaptogenesis.4 Neurorestoratologi
adalah sub-disiplin ilmu neuroscience yang
mempelajari regenerasi neuron, perbaikan
struktur saraf, dan neuroplastisitas.
SEJARAH NEUROSCIENCE
Dogma Sentral
Seorang ahli neuroanatomi asal Spanyol
yang memenangkan hadiah Nobel, Santiago
Ramón y Cajal, mengemukakan teori
Dogma Sentral yang menyatakan bahwa
sistem saraf pusat manusia dewasa adalah
sesuatu yang permanen dan tidak dapat
diubah. Neuron yang mengalami kematian,
tidak dapat beregenerasi.5 Dogma Sentral
sangat mempengaruhi pengembangan
terapi stroke dengan prinsip neuroproteksi
untuk mencegah perluasan ukuran infark.6
Terobosan terbaik saat ini adalah terapi
trombolisis menggunakan rtPA (recombinan
tissue plasminogen activator)7 untuk tujuan
reperfusi pada fase stroke akut, sehingga
mencegah kematian neuron secara ber-
makna. Namun, karena jendela terapi yang
sempit serta risiko cukup besar, terapi ini
hanya dapat diterapkan pada sekitar 1-2%
penderita stroke iskemik akut.8-9
Fakta Terbaru
Penemuan bahwa jaringan otak tikus
dewasa mampu menghasilkan sel
progenitor neuronal, terutama pada daerah
subventricular zone (SVZ) dan girus dentatus
hipokampus, telah mengubah paradigma
lama Dogma Sentral; proses regenerasi
ternyata terus berlangsung sepanjang
kehidupan hewan tersebut.10 Reynolds
dan Weiss mampu mengisolasi sel jaringan
striatum tikus, dan pemberian epidermal
growth factor mampu menginduksi
proliferasi sel tersebut menjadi neuron
dan astrosit, di mana neuron yang baru
mampu menghasilkan neurotransmiter
sama seperti jaringan otak normal.11 Sel
yang sama juga dapat ditemukan pada
jaringan otak manusia dewasa.12,13 Saat
terjadi cedera otak, seperti stroke, aktivitas
258
neurogenesis akan meningkat secara ber-
makna,14 dibuktikan dengan peningkatan
jumlah neuron imatur (neuroblast) pada
daerah SVZ yang kemudian mengalami
migrasi menuju daerah iskemi penumbra,
selanjutnya akan mengalami differensiasi
menjadi neuron baru menggantikan neuron
lama yang telah rusak.15-16 Neuron baru yang
terbentuk harus bersinaps dengan neuron
Neurogenesis in the adult mammalian brain. (A) Neural
precursors in the epithelial lining of the anterior lateral
ventricles in the forebrain (a region called the anterior
subventricular zone, or SVZ) give rise to postmitotic
neuroblasts that migrate to the olfactory bulb via a distinc-
tive pathway known as the rostral migratory stream or
RMS. Neuroblasts that migrate to the bulb granule cells or
periglomerular cells; both cell types function as interneurons
in the bulb. (B) In the mature hippocampus, a population of
neural precursors is resident in the basal aspect of the granule
cell layer of the dentate gyrus. These precursors give rise to
postmitotic neuroblasts that translocate from the basal aspect
of the granule cell layer to more apical levels. In addition, some
of these neuroblasts elaborate dendrites and a local axonal
process and apparently become GABAergic interneurons
within the dentate gyrus. (After Gage, 2000)
Gambar 1. Lokasi sel progenitor neuronal pada susunan
saraf pusat18
lama di sekitarnya agar dapat berfungsi
baik. Aktivitas sinaptogenesis pada daerah
iskemi penumbra meningkat bermakna
dibuktikan dengan peningkatan ekspresi
protein sinaps, sinaptophysin, dan growth
associated protein-43 setelah serangan stroke
iskemik akut.10
Lokasi Neuronal Stem Cell (NSC) / Sel
Punca Neuron pada Susunan Saraf Pusat
Daerah sistem saraf pusat yang paling aktif
mengalami proses neurogenesis adalah sub-
granular zone girus dentatus hipokampus,
SVZ, dan bulbus olfaktori. Lokasi tersebut juga
turut berperan dalam proses neurogenesis
selama masa embrional.17
Neurorestorasi dan Neuroplastisitas
Pasca-stroke
Meskipun aktivitas neurogenesis dikatakan
menurun seiring dengan penambahan usia,
namun peningkatan aktivitas neurogenesis
penderita pasca-stroke pada usia lanjut tetap
terjadi, terbukti dengan penemuan neuroblast
di daerah iskemik penumbra.19 Hal ini sesuai
dengan penemuan pada penelitian pre-
klinik menggunakan hewan percobaan
usia tua yang membuktikan adanya pe-
ningkatan aktivitas neurogenesis pada usia
lanjut.4 Nitric Oxide (NO) dan endothelial
derived relaxing factor dihasilkan oleh sel
endotel pembuluh darah dan sel neuron.
Peningkatan ekspresi NO sintetase neuronal di
daerah SVZ penting pada proses neurogenesis
baik selama fase embriogenesis maupun di
luar fase tersebut.20
NO merupakan aktivator kuat enzim soluble
guanylate cyclase, enzim pembentuk cyclic-
guanosine monophosphate (cGMP). Pem-
berian donor NO akan meningkatkan kadar
cGMP pada jaringan otak yang iskemik
ataupun yang normal. cGMP merupakan
second messenger untuk mengaktifkan
proses neurogenesis, angiogenesis, dan
sinaptogenensis.21 Kadar cGMP dapat di-
tingkatkan dengan cara memberikan donor
NO dan meningkatkan produksi cGMP atau
dengan menghambat metabolisme cGMP
menjadi GMP melalui pemberian inhibitor
enzim phosphodiesterase-5 (PDE-5).
Meningkatkan cGMP tanpa mempengaruhi
kadar NO merupakan pilihan terbaik,
karena penelitian pada hewan percobaan
membuktikan bahwa perubahan kadar NO
CDK-227/ vol. 42 no. 4, th. 2015

akan memberikan hasil perbaikan output
stroke yang bervariasi. Hal ini disebabkan
karena NO merupakan vasodilator poten;
peningkatan mendadak akan berdampak
vasodilatasi dan menurunkan perfusi ke
daerah penumbra, sehingga berpengaruh
pada output stroke iskemik.
Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)-Akt
merupakan faktor regulasi penting dalam
proses neurogenesis; untuk melanjutkan
informasi ke sel progenitor neuronal, ekspresi
PI3K-Akt dapat ditingkatkan melalui
pemberian agen farmakologis.22 Aktivasi
jalur tersebut juga mempengaruhi sejumlah
fungsi seluler lain, seperti kemampuan
neuron untuk bertahan hidup, proliferasi,
migrasi, dan diferensiasi.
Pembentukan sistem pembuluh darah
serebri terjadi melalui proses angiogenesis,
proses ini akan mengalami penurunan dan
akhirnya hilang pada jaringan otak dewasa
normal. Namun, proses ini dapat timbul
kembali saat terdapat kondisi patologis,
seperti setelah serangan stroke.23 Pembuluh
darah yang baru terbentuk sifatnya
sangat permeabel dan akan menjadi lebih
impermeabel saat proses pematangan.21
Kondisi pembuluh darah yang impermeabel
sesaat setelah pembentukan dapat di-
CBF cerebral blood flow, cGMP cyclic GMP, CREB cAMP response element binding protein, GC guanylate cyclase, NO nitric
oxide, PDE5i PDE5 inhibitor, Pl3K phosphotidylinositol-3-kinase, PKG phosphokinase G.
Gambar 2. Skema mekanisme kerja nitric oxide dan PDE-5 inhibitor pada proses neurorestorasi1
CDK-227/ vol. 42 no. 4, th. 2015
CONTINUING MEDICAL EDUCATION
gunakan sebagai penanda adanya proses
angiogenensis, proses tersebut dapat
dideteksi dengan teknik pencitraan non-
invasif, seperti magnetic resonance imaging
(MRI).24
Penambahan pembuluh darah berlangsung
hingga 6 minggu pasca-awitan stroke yang
diikuti peningkatan CBF (cerebral blood
flow) pada daerah penumbra, kondisi ini
berdampak positif pada proses neurogenesis
dan sinaptogenesis.10 Terdapat korelasi kuat
antara jumlah pembuluh darah korteks
serebri dengan harapan hidup, pasien
dengan pembuluh darah lebih padat
memiliki harapan hidup lebih baik, dan
memiliki output fungsional yang lebih baik.
Kemampuan sistem saraf untuk senantiasa
berubah dinamakan neuroplastisitas,
kondisi ini terlihat sangat nyata saat per-
kembangan sistem saraf. Otak manusia
dewasa juga memiliki sebagian kemampuan
tersebut untuk mempelajari ketrampilan
baru, membentuk ingatan baru, dan sebagai
respons terhadap cedera otak; kemampuan
ini terus berlangsung sepanjang kehidupan
manusia. Plastisitas sinaps dikaitkan dengan
perbaikan fungsional setelah stroke.25
Dalam kondisi normal, aktivitas sinaps pada
susunan saraf pusat (SSP) dapat berupa
long term potentiation (LTP) dan long term
depression (LTD). Perbedaan kedua jenis
aktivitas sinaps ini tergantung aktivitas. Jika
aktivitas makin sering diulang maka akan
terbentuk LTP pada hubungan sinaps, dapat
menimbulkan remodelling sinaps bahkan
pembentukan sirkuit baru; proses remodelling
ini dapat bersifat sementara, dapat pula
menetap.
Laporan penelitian pencitraan otak dan
neurofisiologi otak membuktikan bahwa
latihan motorik task specific berulang pada
lengan atas mampu mengubah korteks
somatosensorik hemisfer bersangkutan.
Fakta ini membuktikan manfaat latihan
motorik berulang yang bersifat task
specific.26
Berbagai aktivitas neurorestorasi endogen
ini tidak pernah optimal, sehingga proses
pemulihan cedera SSP juga tidak pernah
sempurna. Berbagai penyebab turut
berperan, antara lain ekspresi gen yang
dihasilkan oleh badan sel untuk memicu
proses neuroregenerasi tidak mampu
menjangkau lokasi cedera yang jauh dari
badan sel. Selain itu, lingkungan mikro
juga harus mendukung agar proses
neurorestorasi dapat berjalan baik; pada
cedera SSP, kondisi ini sulit terjadi karena
astrosit dan mikroglia mengalami aktivasi
saat terjadi cedera SSP dan sitokin inflamasi
yang dihasilkan akan menghambat proses
neurorestorasi tersebut, degradasi mielin dan
akson juga memicu proses inflamasi, dan
pembersihan debris tersebut membutuh-
kan waktu lama. Oligodendrosit pada lokasi
cedera juga menghasilkan protein nogo
yang menghambat proses neurogenesis.
Inhibitor Enzim PDE-5
Inhibitor PDE-5 yang paling banyak diteliti,
baik secara klinis maupun pre-klinis, adalah
sildenafil. Pada hewan percobaan tikus yang
mendapat perlakuan, seperti middle cerebral
artery (MCA) stroke, pemberian sildenafil 1
minggu pasca-awitan akan menstimulasi
proliferasi sel progenitor neuronal di daerah
SVZ dan girus dentatus, meningkatkan
neovaskulerisasi dan kepadatan sinaps,
serta meningkatkan output fungsional
stroke.27 Manfaat sildenafil dapat terlihat
pada berbagai kelompok hewan per-
cobaan, baik usia muda maupun tua,
259
 CONTINUING MEDICAL EDUCATION

jantan ataupun betina.27 Fakta ini penting
mengingat populasi yang paling berisiko
terhadap serangan stroke adalah kelompok
usia lanjut. Sildenafil dikaitkan dengan
peningkatan angiogenesis, peningkatan
ekspresi PI3K/Akt, dan kadar VEGF (vascular
endothelial growth factor) (gambar 2),
serta menghambat sekresi Nogo-A dan
myelin associated glycoprotein (MAG) oleh
oligodendrosit.28 Selain itu, cGMP akan
mengaktivasi jalur cGMP-phosphokinase
G (PKG) yang akan meningkatkan kadar
cyclic-adenosine monophosphate (cAMP)
response element binding protein (CREB)
yang berperan untuk kemampuan hidup
neuroblast.
Statin
Obat golongan statin seperti simvastatin
dan atorvastatin, yang diperkenalkan luas
untuk pengobatan dislipidemia, akhir-
akhir ini diketahui memiliki efek pleiotropic
untuk meningkatkan kadar cGMP dan NO
neuronal, serta mengaktivasi jalur PI3K/Akt
dan menstimulasi sekresi sejumlah faktor
angiogenesis.29 Saat ini, statin sedang dalam
evaluasi uji klinis fase II untuk pengobatan
stroke sebagai neuroprotektor dan agen
neurorestorasi.29
Task-specific Training
Latihan motorik pada pasien stroke hendak-
nya ditujukan pada gerakan bertujuan,
terutama untuk pemulihan fungsional.30
Latihan berbasis task-specific merupakan
prinsip utama rehabilitasi penderita stroke.
Pendekatan ini dapat berupa latihan motorik
dasar harian, latihan gerakan lengan atas,
gerakan tungkai bawah, gerakan duduk-
berdiri, dan latihan jalan yang dikerjakan
berulang, di mana latihan-latihan ini dapat
meningkatkan pemulihan pasca-stroke
secara efektif.31 Pendekatan latihan berulang
yang bersifat task specific dapat memicu
pembentukan sinaps baru yang lebih
permanen dan dikaitkan dengan reorganisasi
kortikal.32
Enriched Environment (Lingkungan Kaya
Stimulasi)
Lingkungan selama proses rehabilitasi ber-
langsung juga memegang peranan penting.
Lingkungan yang dapat memberikan
kesempatan lebih baik untuk aktivitas
motorik dan yang memberikan motivasi di-
namakan enriched environment.33
Penelitian menggunakan hewan percobaan
membuktikan bahwa enriched environment
memfasilitasi pemulihan motorik dan
memicu neuroplastisitas dibandingkan
kandang standar laboratorium. Secara
klinis, kondisi tersebut dapat dicapai
selama perawatan penderita di ruang rawat
multidisiplin, seperti stroke unit, agar dapat
memenuhi kebutuhan penderita akan
enriched environment. Program rehabilitasi
penderita stroke idealnya meliputi program
latihan yang bermakna, berupa latihan
gerak task specific, berulang, dan intensif
yang dikerjakan dalam kondisi enriched
environment agar neuroplastisitas dapat me-
ningkat dan diperoleh perbaikan motorik
serta fungsional.33
Constraint-induced Movement Therapy
(CIMT)
Penderita stroke umumnya akan meng-
gunakan anggota gerak yang sehat untuk
menggantikan peran anggota gerak yang
lumpuh dalam melakukan aktivitas harian,
kondisi demikian akan membatasi pe-
mulihan fungsional pasca-stroke.
CIMT merupakan strategi terapi berupa
latihan berulang pada lengan yang lumpuh
dan membatasi penggunaan lengan yang
tidak lumpuh. Hal ini penting untuk me-
rangsang aktivitas neuroplastisitas. Hasil
pencitraan MRI membuktikan bahwa ukuran
representasi korteks tangan yang lumpuh
meluas setelah terapi CIMT dan substansia
grisea korteks sensorimotor meningkat
bilateral dibandingkan kelompok kontrol.33
Non-invasive Brain Stimulation (NIBS)
Repetitive transmagnetic stimulation (rTMS)
dan transcranial direct current stimulation
(tDCS) merupakan teknik NIBS yang dapat
mengubah excitability korteks serebri dan
meningkatkan neuroplastisitas, serta mem-
perbaiki fungsional motorik.33
SIMPULAN
Penelitian yang menghabiskan banyak
dana dan waktu telah menghasilkan per-
kembangan terapi stroke yang luar biasa
di bidang neuroproteksi, namun terapi
yang ada saat ini belum cukup efektif
untuk mencegah kecacatan akibat stroke.
Dibutuhkan pendekatan terapi lain, yaitu
neurorestorasi. Beberapa agen farmakologis
yang telah beredar memiliki efek pleotropic
sebagai agen neurorestorasi. Kombinasinya
bersama agen neuroproteksi diharapkan
mampu memberikan harapan baru bagi
penderita stroke di masa mendatang.

DAFTAR PUSTAKA
1. Bednar MM. The role of sildenafil in the treatment of stroke. Curr Op in Investig Drugs 2008;9(7):754-9.
2. Stephenson J. Rising stroke rates spur efforts to identify risks, prevent disease. J Am Med Assoc. 1998;279(16):1239-40.
3. Rosamond W, Flegal K, Friday G, Furie K, Go A, Greenlund K, et al. Heart disease and stroke statistics – 2007 update: A report from the American Heart Association statistics committee and
stroke statistics subcommittee. Circulation 2007;115(5):e69-e171.
4. Zhang L, Zhang RL, Wang Y, Zhang C, Zhang ZG, Meng H, et al. Functional recovery in aged and young rats after embolic stroke: Treatment with a phosphodiesterase type 5 inhibitor.
Stroke 2005;36(4):847-52.
5. Brown F. Regenerative neurology. The Future 2013;2(2):13-9.
6. Chopp M, Yi L. Neurorestorative theraphy post stroke. Schweizer archive fur neurologie und psychiatrie 2010;161(7):276-7.
7. Marler JR, Brott T, Broderick J, Kothari R, O’Donoghue M, Barsan, et al. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med. 1995;333(24):1581-7.
8. NINDS. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. The national institute of neurological disorders and stroke rt-PA stroke study group. N Engl J Med. 1995;333:1581-7.
9. Quinn TJ, Dawson J, Lees KR. Past, present and future of alteplase for acute ischemic stroke. Expert Rev Neurother. 2008;8:181-92.
10. Chen J, Chopp M. Neurorestorative treatment of stroke: Cell and pharmacological approaches. NeuroRx. 2006;3:466-73.
11. Reynolds BA, Weiss S. Generation of neurons and astrocytes from isolated cells of the adult mammalian central nervous system. Science 1992;255(5052):1707-10.
12. Kukekov VG, Laywell ED, Suslov O. Multipotent stem/progenitor cells with similar properties arise from two neurogenic regions of adult human brain. Exp Neurol. 1999;156(2):333-44.
13. Moe MC, Varghese M, Danilov AI. Multipotent progenitor cells from the adult human brain: Neurophysiological differentiation to mature neurons. Brain 2005;128(Pt 9):2189-99.

260 CDK-227/ vol. 42 no. 4, th. 2015

 CONTINUING MEDICAL EDUCATION

14. Vik-Mo MO, Fayzullin A, Moe MC, Olstorn H, Langmoen IA. The role of neural stem cells in neurorestoration [Internet]. 2012 [cited 2014 April 12]. Available from: http://www.intechopen.
com/books/explicative-cases-ofcontroversial-issues-in-neurosurgery/neural-stem-cells-in-the-adult-human-brain.
15. Parent JM, Vexler ZS, Gong C, Derugin N, FerrieroDM. Rat forebrain neurogenesis and striatal neuron replacement after focal stroke. Ann Neurol. 2012;52:802-13.
16. Arvidsson A, Collin T, Kirik D, Kokaia Z, Lindvall O. Neuronal replacement from endogenous precursors in the adult brain after stroke. Nat Med. 2012;8:963-70.
17. Cramer SC, Chopp M. Recovery recapitulates ontogeny. Trends Neurosci. 2000;23(6):265-71.
18. Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, Hall WC, LaMantia AS, McNamara JO, et al. Neuroscience. 3rd ed. Sunderland: Sinauer; 2004.
19. Jin K, Wang X, XieL, Mao XO, Zhu W, Wang Y, et al. Evidence for stroke-induced neurogenesis in the human brain. Proc Natl Acad Sci USA. 2006;103(35):13198-202.
20. Santacana M, Uttenthal LO, Bentura ML, Fernández AP, Serrano J, Martínez, et al. Expression of neuronal nitric oxide synthase during embryonic development of the rat cerebral cortex.
Brain Res Dev Brain Res. 1998;111(2):205-22.
21. Zhang R, Zhang L, Zhang Z, Wang Y, Lu M, LaPointe M et al. A nitric oxide donor induces neurogenesis and reduces functional deficits after stroke in rats. Ann Neurol. 2001;50(5):602-
11.
22. Katakowski M, Zhang ZG, Chen J. Phosphoinositide 3-kinase promotes adult subventricular neuroblast migration after stroke. J Neurosci Res. 2003;74:494-501. [PubMed: 14598293].
23. Zhang ZG, Zhang L, Jiang Q. VEGF enhances angiogenesis and promotes blood-brain barrier leakage in the ischemic brain. J Clin Invest. 2000;106:829-38. [PubMed: 11018070].
24. Jiang Q, Zhang ZG, Ding GL. Investigation of neural progenitor cell induced angiogenesis after embolic stroke in rat using MRI. Neuroimage 2005;28:698-707. [PubMed: 16112879].
25. Nudo RJ. Functional and structural plasticity in motor cortex: Implications for stroke recovery. Phys Med Rehabil Clin N Am. 2003;14:S57-76.
26. Richards LG, Stewart KC, Woodbury ML, Senesac C, Cauraugh JH. Movement-dependent stroke recovery: A systematic review and meta-analysis of TMS and fMRI evidence. Neuropsychologia
2008;46(1):3-11.
27. Zhang RL, Zhang Z, Zhang L, Wang Y, ZhangC, Chopp M. Delayed treatment with sildenafil enhances neurogenesis and improves functional recovery in aged rats after focal cerebral
ischemia. J Neurosci Res. 2006a;83(7):1213-9.
28. Lee JK, Kim JE, Sivula M, Strittmatter SM. Nogo receptor antagonism promotes stroke recovery by enhancing axonal plasticity. J Neurosci. 2004;24(27):6209-17.
29. Endres M, Laufs U, Huang Z. Stroke protection by 3-hydroxy-3-methylglutaryl (hmg)-coa reductase inhibitors mediated by endothelial nitric oxide synthase. Proc Natl Acad Sci USA.
1998;95:8880-5.
30. Brewer L, Horgan F, Hickey A, Williams D. Stroke rehabilitation: Recent advances and future therapies. QJM. 2013;106(1):11-25.
31. Hubbard IJ, Parsons MW, Neilson C, Carey LM. Task-specific training: Evidence for and translation to clinical practice. Occupational Therapy International 2009;16(3-4):175-89.
32. Richards LG, Stewart KC, Woodbury ML, Senesac C, Cauraugh JH. Movement-dependent stroke recovery: A systematic review and meta-analysis of TMS and fMRI evidence. Neuropsychologia
2008;46(1):3-11.
33. Takeuchi N, Izumi SI. Rehabilitation with poststroke motor recovery: A review with a focus on neural plasticity. Stroke Research and Treatment 2013; 2013. Article ID 128641.

CDK-227/ vol. 42 no. 4, th. 2015 261