Radioasi Ultraviolet sebagai karsinogen

Kanker kulit memberikan gambaran yang jelas bagaimana karsinogen menyebabkan

neoplasia pada manusia. Prinsip dasar dari ekposur karsinogen dan perkembangan
yang lambat ditemukan ketika Sir Percivall Pott menelusuri pekerjaan saat anak-anak
pada pasien dewasa dengan kanker prostat adalah sebagai pembersih cerobong udara
dan mereka juga rentan terhadap kanker yang diinduksi oleh cahaya matahari. Proses
dimulai dari eksposur karsinogen, kerusakan DNA, dan kegagalan untuk memperbaiki
DNA atau kegagalan apoptosis untuk mengeliminasi sel yang rusak. Gen mutan
muncul dari satu sel yang berkembang menjadi klon mutan. Sel langka dari klon
tersebut mengulangi siklus karsinogenesis untuk menggenerasi mutasi pada gen-gen
tambahan. Cahaya matahari bekerja pada setiap langkah pada proses karsinogenesis.

Harapan hidup kanker kulit di Australia adalah 60% . Di Amerika Serikat bagian
selatan dan Hawaii, kanker kulit nonmelanoma melebihi jumlah semua kanker lainnya.
Karsinoma sel basal dan skuamosa (BCC dan SCC), dan prekursor SCC, actinic
keratosis (AK), paling sering pada kulit yang terpapar sinar matahari, pada pekerja di
luar ruangan, dan yang tinggal pada garis lintang yang lebih rendah. SCC meningkat
lebih cepat dengan dosis paparan sinar matahari atau kedekatan ke khatulistiwa
daripada BCC, dan terjadi di kemudian hari, menyiratkan bahwa SCC membutuhkan
lebih banyak langkah yang terkait dengan matahari. Sebaliknya, sepertiga dari BCC
terjadi pada situs tubuh yang hanya memiliki paparan sinar matahari yang intermiten,
seperti badan dan kaki.

Melanoma juga bergantung pada sinar matahari. Relasi lintang sangat jelas, namun
sering dinyatakan bahwa predileksi untuk punggung dan kaki bagian bawah membuat
relasi dengan sinar matahari tidak jelas. Kecenderungan ini kemungkinan
mencerminkan luas permukaan belakang dan kaki yang besar. Ketika dinyatakan
sebagai lesi per satuan luas, melanoma adalah 10-20 kali lebih sering pada telinga
laki-laki dan wajah daripada pada situs yang terpapar sebentar-sebentar seperti kaki
bagian bawah pada wanita, bahu, punggung, atau leher. Melanoma jarang terjadi di
bokong dan telapak kaki. Melanoma tampaknya memiliki dua asal yang berbeda:
1. Kerusakan akibat sinar matahari kronis (CSD) mempengaruhi kepala dan leher dan
berhubungan dengan elastosis kronis — indikator klasik CSD — serta amplifikasi gen
dari gen siklus sel CDK4 dan CCND1. Lentigo melanoma maligna yang tumbuh
lambat serta prekursornya, lentigo maligna terjadi pada bagian tubuh yang biasa
terpapar pada individu dengan kulit putih.

2. Rute non-CSD melibatkan paparan sinar matahari intermiten pada bagian-bagian

tertentu seperti batang tubuh. Melanoma non-CSD membawa mutasi pada onkogen
BRAF atau NRAS — regulator hulu dari gen siklus sel — dan pasien memiliki alel
varian reseptor melanocortin 1. Situs tubuh yang terpapar secara cepat adalah lokasi
utama peningkatan melanoma dalam beberapa dekade terakhir, melanoma pada pasien
yang lebih muda dari usia 50 tahun, dan melanoma tambahan terlihat di dekat
khatulistiwa. Kebiasaan berjemur rekreasional dapat menjelaskan insiden melanoma
yang terjadi sampai dua kali lipat lebih tinggi pada pekerja kantoran dibandingkan
dengan pekerja di luar ruangan

Sinar matahari juga diimplikasikan oleh populasi yang rentan: kedua kelas kanker
kulit lebih sering pada individu berkulit terang dengan rambut pirang atau merah yang
terbakar daripada menjadi cokelat. Dibandingkan dengan individu berkulit gelap,
risiko kanker kulit nonmelanoma meningkat ~10 kali lipat pada orang Asia dan 100
kali lipat pada orang Kaukasia, dengan risiko 2–12 kali lipat lebih besar untuk orang
dengan rambut pirang atau, terutama, rambut merah. Perbedaannya kurang untuk
melanoma, sekitar 1: 1: 15 (Kulit hitam: Asia: Kaukasia). Pada kulit hitam, BCC
jarang terjadi bahkan pada pasien dengan sindrom karsinoma sel basal nevoid
herediter (NBCCS atau sindrom Gorlin). Tumor kulit pada pasien berkulit hitam
sering kali terkait dengan bekas luka, tetapi ini mungkin berhubungan dengan sinar
matahari juga. Efek terkait melanin dihasilkan dari lebih sedikit melanin pada kulit
terang, kurang terlindungi oleh pheomelanin dibandingkan eumelanin, dan produksi
oksigen reaktif photosensitized yang lebih besar dari pheomelanin.

Epidemiologi molekuler telah memberikan bukti paling langsung untuk radiasi

ultraviolet (UVR) sebagai komponen aktif sinar matahari: mutasi khas UVB terdapat
pada manusia BCC, SCC, AK, dan melanoma (lihat Bagian “Mutasi yang Diinduksi
Radiasi Ultraviolet”). Sel-sel mutan terkait dengan dermis elastotik, menunjukkan
paparan sinar matahari kronis. Efektivitas UVB adalah karena kemampuannya untuk
secara parsial menembus lapisan ozon dan stratum korneum dan kemudian diserap
oleh DNA. Lapisan ozon menyerap semua kecuali 1 bagian per juta UVC (digunakan
dalam germisida umbi), yang jika tidak akan mematikan; UVA menembus dengan
baik tetapi diserap oleh DNA secara buruk. Namun demikian, UVA kronis dapat
menginduksi tumor pada tikus dan secara ganas mengubah sel manusia yang rentan.
Dosis kumulatif sinar matahari yang diperlukan untuk menyebabkan BCC atau SCC
pada orang dewasa cukup besar, masing-masing sekitar 10.000 dan 70.000 jam
pemaparan. Pasien psoriasis yang menerima perawatan jangka panjang fototerapi
UVB memiliki risiko kanker kulit nonmelanoma delapan kali lipat lebih tinggi
daripada orang dengan pekerjaan luar ruangan, meskipun dosis tahunan rata-rata UVB
yang diterima oleh pasien psoriasis adalah 22 J / cm2, lebih rendah dari dosis UVB
matahari setiap tahunnya. diterima oleh individu dengan pekerjaan luar ruangan (134
J / cm2)

Beberapa melanoma tampaknya tidak bergantung pada sinar matahari: tumor pada
mukosa, telapak tangan, telapak kaki, dan dasar kuku sama seringnya pada kulit putih
dan kulit hitam dan jumlah kasusnya tetap konstan dari waktu ke waktu. Sebaliknya,
melanoma kulit terjadi peningkatan insiden berkali-kali lipat dalam beberapa dekade
terakhir . Melanoma mata lebih sering pada kulit putih daripada kulit hitam, tetapi
belum meningkat dalam beberapa dekade terakhir. Meskipun risiko melanoma okular
eksternal (kelopak mata dan melanoma konjungtiva) menurun dengan lintang yang
lebih tinggi (kurang paparan sinar matahari), risiko melanoma okular internal
(melanoma uveal), yang tidak terkena sinar matahari, meningkat dengan lintang yang
lebih tinggi, seperti halnya risiko dari keganasan internal lainnya.

Epidemiologi Kanker Kulit

Insiden kanker kulit melanoma dan nonmelanoma telah meningkat dua kali lipat
setiap dekade sejak tahun 1960-an. AK, lentigo maligna, dan lentigo maligna
melanoma — lesi tipikal pada paruh baya dan lanjut usia — sekarang terlihat pada
orang dewasa muda. Bukti terbaik bahwa paparan sinar matahari rekreasi bertanggung
jawab untuk banyak peningkatan pada kanker kulit adalah bahwa situs yang terpapar
sinar matahari, seperti batang tubuh dan anggota badan, menyebabkan sebagian besar
peningkatan kanker kulit, dengan sedikit perubahan pada melanoma kepala dan leher.
Dugaan lainnya adalah penipisan ozon; karena kurva penyerapan curam di wilayah
UVB, perubahan kecil dalam konsentrasi ozon sangat mempengaruhi penetrasi UVB
(UVC untungnya masih diblokir). Data epidemiologis tidak mendukung hubungan
erat antara lubang ozon dan tingkat kanker kulit. Lubang ozon Antartika
menyebabkan pengurangan ozon 50% di atas Chili bagian selatan dan Argentina
dalam dua dekade terakhir, dengan peningkatan UVB hingga 40 kali lipat. Namun
kanker kulit di daerah-daerah ini meningkat pada tingkat yang sama seperti di tempat
lain. Lubang ozon Arktik telah diimbangi dengan skrining dari polusi udara, namun
kanker kulit di Skandinavia meningkat.

Sumber iatrogenik dari peningkatan insiden kanker kulit adalah psoralen ditambah
terapi ultraviolet A (PUVA) untuk psoriasis, yang meningkatkan risiko SCC delapan
kali lipat; pada beberapa kasus tetapi tidak semua pasien dalam studi kohort
menimbulkan melanoma> 14 kali lipat. Kanker sekarang meningkat sebagai akibat
dari tanning bed. Individu yang terpapar sunbed pertama kali terjadi sebagai orang
dewasa muda, atau yang memiliki durasi lama atau frekuensi tinggi dari paparan
tanning bed, sudah memiliki risiko 70% lebih tinggi dari melanoma.

Karakteristik Kanker Akibat Radiasi Ultraviolet dan Prekanker

Di Amerika Serikat, ~800.000 BCC didiagnosis setiap tahun, serta 200.000 SCC dan
70.000 melanoma. Bertahan hidup berbeda secara mencolok. Kurang dari 1 dalam
10.000 BCC akan bermetastasis dan mengancam pasien. Jumlah ini meningkat
menjadi 1 dalam 40 untuk SCC, dengan pengalaman klinis yang menunjukkan bahwa
SCC pada kulit yang terpapar sinar matahari lebih kecil kemungkinannya untuk
bermetastasis daripada yang timbul pada bekas luka. Satu dari tujuh melanoma invasif
mematikan. Karsinoma sel Merkel adalah kanker neuroendokrin kulit yang
disebabkan oleh matahari dan poliomavirus yang akan membunuh satu dari tiga
pasien yang didiagnosis. Insiden yang dilaporkan telah meningkat tiga kali lipat dalam
15 tahun terakhir menjadi sekitar 1.500 per tahun di Amerika Serikat

Jenis eksposur istimewa yang mengarah ke masing-masing keganasan berbeda.

Pemaparan matahari seumur hidup kumulatif sangat terkait dengan kejadian SCC.
BCC dan AK tampaknya tergantung pada mencapai ambang batas paparan UV
tertentu, yang sering dicapai pada masa muda, sehingga individu yang sensitif
mengembangkan BCC pada usia yang relatif dini, dan kejadian tidak meningkat
dengan paparan lebih lanjut. Studi kasus-kontrol menghubungkan melanoma dengan
paparan intens di awal kehidupan, dengan satu atau dua sunburns terik menggandakan
risiko melanoma

Anak-anak sangat sensitif terhadap sinar matahari: pindah dari Inggris ke Australia
sebelum usia 20 tahun menganugerahkan insidensi AK yang lebih tinggi di Australia,
SCC, BCC, dan melanoma, tetapi risikonya jauh lebih sedikit ketika orang dewasa
berimigrasi. Ini bukan hanya karena anak menghabiskan lebih banyak waktu di luar
ruangan, karena <25% pemaparan seumur hidup terjadi sebelum usia 18 tahun. Satu
penjelasan mungkin bahwa sel-sel mutan yang diciptakan pada masa muda memiliki
lebih banyak tahun di mana untuk memperoleh persyaratan genetik tambahan untuk
kanker.

Lesi prekursor untuk SCC (AK) dan melanoma (nevi) juga biasanya berhubungan
dengan paparan sinar matahari. Dengan perhitungan sekitar 3 juta kunjungan dokter
setiap tahun di Amerika Serikat, AK adalah penyebab utama keempat untuk
kunjungan ke dokter kulit. Mereka biasanya bermanifestasi sebagai papula berserat
1-3 mm yang melibatkan eritema tetapi seringkali lebih mudah dirasakan daripada
terlihat. Mereka melanjutkan ke SCC dalam 1% kasus jika tidak ditangani. Actinic
cheilitis adalah keadaan prekanker analog pada bibir yang terkena sinar matahari.
Pentingnya paparan sinar matahari yang sedang berlangsung dibuat jelas oleh studi
klinis yang menunjukkan bahwa berkurangnya paparan sinar matahari dapat
mengurangi jumlah AK selama beberapa bulan. Dalam studi tabir surya secara acak,
penurunan yang signifikan secara statistik pada AK terlihat pada kelompok layar ini
selama periode yang singkat. Nevi umum dan terutama nevi atipikal klinis dapat
menjadi prekursor melanoma maligna, dengan nevi yang melimpah berunding risiko
sepuluh kali lipat untuk kanker. Nevi melanositik yang diperoleh mulai muncul pada
usia 1–5 tahun secara proporsional terhadap paparan sinar matahari dan paling sering
pada individu dengan bintik-bintik dan rambut merah. Nevi yang diperoleh biasanya
membawa mutasi BRAF yang terlihat pada melanoma non-CSD, tetapi nevi
kongenital malah memiliki mutasi NRAS.

Alterasi Genetik yang Disebabkan Radiasi Ultraviolet

Kerusakan DNA Akibat Radiasi Ultraviolet dan Perbaikannya

Fotoproduk DNA. Langkah pertama molekul dalam karsinogenesis yang diinduksi

sinar matahari terjadi ketika foton UVB menginduksi fotoproduk DNA. UVB dan
UVC cenderung diserap pada ikatan ganda 5-6 pirimidin (timin dan sitosin),
memungkinkan ikatan terbuka. Jika dua pirimidin yang berdekatan diaktifkan, ikatan
terbuka mereka bereaksi silang. Ini menciptakan dua ikatan tunggal (5–5 dan 6–6)
yang menghasilkan dimer pirimidin cyclobutane (CPD; eFig. 112-1.1A dalam edisi
online). Yang paling sering adalah TT, tetapi dimer TC, CT, dan CC cyclobutane juga
dibuat. Sebuah ikatan tunggal antara 6 posisi satu pirimidin dan kelompok eksosikik
yang lain malah menciptakan pyrimidine (6–4) pyrimidone photoproduct ((6–4) PP).
PP (6–4) yang paling sering adalah TC. Kedua photoproducts mendistorsi DNA helix
dan diakui oleh enzim perbaikan DNA. (6–4) PP membuat heliks DNA lebih
terdistorsi, dan dengan demikian dikenali dan diperbaiki jauh lebih cepat daripada
CPD. Kehidupan-hidup dari dimer TT cyclobutane dan (6–4) PP di kulit manusia
adalah 33 jam dan 2 jam, masing-masing .85 UVB menginduksi 500 foto per 106 basa
normal per J / cm2 di kulit manusia.

Meskipun ada 20 kali lipat lebih banyak UVA daripada UVB di bawah sinar matahari,
UVA membutuhkan hingga 1.000 kali lipat dosis lebih besar untuk beberapa efek
biologisnya seperti kerusakan DNA. Dosis erythemal minimal (MEDs) pada 300 nm
(UVB) dan pada 360 nm (UVA) untuk kulit tipe II adalah 25 mJ / cm2 dan 32.000 mJ
/ cm2, masing-masing. UVA menginduksi T-mengandung dimer cyclobutane dan
jumlah lebih sedikit dari purin teroksidasi dan pirimidin dan istirahat untai
tunggal .UVA menghasilkan lesi ini secara tidak langsung oleh fotosensitisasi. UVA
juga secara efisien photoisomerizes UVB-induced (6–4) PPs untuk isomer valensi
Dewar yang rusak dan sangat mutagenik.

DNA yang rusak UVR mengandung karakteristik "khas" mutasi yang mudah
terdeteksi dekade setelah paparan sinar matahari. Mutasi ini telah digunakan untuk
menjawab banyak pertanyaan tentang asal mula kanker. CPD dapat menyebabkan
mutasi dalam dua cara. Ketika lesi disalin selama replikasi DNA, polimerase DNA
dapat membaca cytosine yang rusak sebagai timin dan memasukkan adenin yang
berlawanan dengannya. Pada putaran replikasi berikutnya, polimerase menyisipkan
thymine dengan tepat di seberang adenin, dengan hasil berupa substitusi C → T.
Meskipun dimer TT cylobutane adalah photoproduct paling dikenal dan paling sering,
thymines tidak mutagenik karena gen XPV mengkodekan polimerase khusus (pol eta)
yang menambahkan adenin di seberang dari dimer cyclobutane yang mengandung T.
Alternatifnya, mutasi dapat timbul karena dimer cyclobutane mempercepat deaminasi
spontan sitosin mereka ke uracil, yang mengarah ke substitusi C → T; tidak ada
kesalahan polimerase yang terlibat. Deaminasi sitosin ke urasil dalam foto meningkat
pada untaian yang ditranskrip, mungkin dimediasi oleh gigitan yang terus-menerus
dari kompleks transkripsi pada photolesion. Dalam kedua kasus, C → T mutasi hanya
terjadi di mana sitosin terletak di sebelah thymine atau sitosin lain, karena
photoproducts UV utama bergabung dengan pirimidin yang berdekatan. Jika dua
cytosines yang berdekatan bermutasi, hasilnya adalah CC → TT. Pola mutasi yang
khas ini, C → T di mana C terletak di sebelah pirimidin lain, termasuk CC → TT,
unik untuk UVR dan disebut mutasi khas UV.

Pola Mutasi yang Diinduksi Radiasi Ultraviolet

Mutasi klasik UVB C→T (CC→TT) di lokasi dipirimidin

Mutasi Oksidatif (dapat diinduksi UVA) G→T

Mutasi Khas UVA T→G

T→GMutasi tipe PUVA Mutasi di T di lokasi TA, TG, atau TT

Mutasi khas UV menyediakan alat untuk menyimpulkan mundur dari mutasi yang
ditemukan pada tumor ke karsinogen asli. Hampir semua percobaan menciptakan
mutasi UVB atau UVC yang terletak di pirimidin yang berdekatan, dan sekitar dua
pertiga adalah mutasi khas. Sisa ketiga, biasanya G → T dan T → C substitusi atau
satu sampai dua penyisipan atau penghapusan basa, masih disebabkan oleh UV tetapi
mungkin muncul secara tidak langsung oleh spesies oksigen reaktif yang dihasilkan
oleh photosensitisasi. G → T transversion dapat disebabkan oleh penggabungan
adenin berlawanan 8-hidroksi-2′-deoxyguanosine (8-OHdG; juga disebut 8-okso-7,8
dihidro-2′-deoxyguanosine (8-okso-dG)) yang umum lesi DNA oksidatif yang tetap
pada tingkat tinggi di epidermis bahkan 7 hari setelah keterpaparan UVR. Karena
kelas oksidatif kerusakan ini dapat disebabkan oleh banyak karsinogen, mutasi ini
tidak mengungkapkan apakah sumber mereka adalah UVB, UVA, asap tembakau,
atau fosforilasi oksidatif intraseluler. Namun, tumor yang membawa mutasi khas UV
klasik juga harus mengandung mutasi oksidatif imbas UV. UVA, sebaliknya, hanya
secara lemah menginduksi mutasi signature UVB oleh fotosensitisasi tetapi juga
menghasilkan mutasi seperti oksidasi dan perubahan T → G. Yang terakhir jarang
terjadi dengan UVB atau karsinogen lainnya dan telah diusulkan untuk menjadi sidik
jari UVA, meskipun mekanisme induksi mutasi T → G masih belum jelas.

Meskipun (6–4) PP diperbaiki dengan cepat, mereka bersifat mutagenik jika tetap
tidak diperbaiki. DNA polimerase yang rawan kesalahan menambahkan guanin yang
berlawanan dengan timin (6–4) PP, menghasilkan mutasi T → C.

p53
Penandaan mutasi UV yang mengidentifikasi p53 sangat penting untuk mencegah
SCC dan BCC tetapi tidak melanoma. Protein p53 adalah faktor transkripsi yang
mengontrol gen yang terlibat dalam siklus sel, apoptosis, dan perbaikan DNA; itu juga
bertindak langsung pada protein apoptosis. Gen p53 bermutasi pada sekitar setengah
dari semua kanker manusia dan disebut gen penekan tumor karena kanker muncul dari
kehilangan fungsi normal daripada mendapatkan fungsi abnormal seperti untuk
onkogen. Lebih dari 90% dari SCC pada pasien AS mengandung mutasi ini, serta tiga
perempat AK.108 Meskipun hampir semua BCC mengekspres berlebih protein p53,
hanya setengah membawa mutasi p53. Setiap mutasi mengubah asam amino,
menunjukkan bahwa mutasi dipilih untuk dan berkontribusi terhadap perkembangan
tumor, bukan hanya indikator paparan sinar matahari. Mutasi p53 ini paling sering
terjadi pada sembilan titik panas mutasi di daerah fungsional penting dari protein.
Dibandingkan dengan kanker internal, beberapa titik panas kanker kulit mengungsi
beberapa nukleotida untuk berbaring di situs pirimidin yang berdekatan. Beberapa
situs mungkin hot spot karena perbaikan lebih lambat di sana. Lain hot spot kulit,
seperti hot spot kanker internal, terletak di situs 5-methylCG di mana suhu tubuh
perlahan-lahan mendegradasi 5-methylcytosine ke timin; UVR mempercepat proses
ini.

Mutasi p53 di AK menunjukkan bahwa displasia ini adalah klonal; pasien dengan
beberapa AK memiliki mutasi yang berbeda pada lesi kulit diskret. Kesamaan mutasi
AK dan SCC mendukung gagasan bahwa AK dapat berkembang ke SCC. SCC
memiliki lebih banyak mutasi oksidatif daripada AK, menyiratkan keterlibatan stres
oksidatif dalam perkembangan AK menuju SCC. Tumor kulit yang agresif dari pasien
yang terpapar matahari dan bahan kimia mengandung beberapa pola mutasi p53 yang
berbeda, seolah-olah beberapa tumor muncul di feld yang abnormal dan bercampur.
Tumor XP mengandung sangat sering mutasi CC → TT, mungkin karena perbaikan
lambat memungkinkan lebih banyak waktu untuk deaminasi sitosin. Mutasi
double-base juga terlihat pada SCC konjungtiva, tumor yang terkait dengan human
immunodefciency virus (HIV) di daerah yang cerah. Tabir surya mengurangi tingkat
mutasi khas UV. Sebaliknya, BCC yang diinduksi arsenik
dan SCC memiliki mutasi p53 non-UV; Mutasi p53 pada BCC dari situs tubuh yang
terlindung dari sinar matahari menyerupai yang terlihat dengan kerusakan oksidatif.
Penandaan mutasi UV pada p53 juga dapat dilihat pada karsinoma sel Merkel.

Sunlight bermutasi p53 early.108,120 Kulit normal yang terkena sinar matahari
membawa ∼60.000 klon keratinosit p53-mutan, tiga hingga 3.000 sel dalam ukuran.
Dengan pewarnaan hematoxylin dan eosin, sel-sel dalam klon mutan ini tampak
benar-benar normal. Munculnya mutasi p53 memungkinkan untuk melacak garis
keturunan dalam perkembangan tumor. Lesi mikrodiseksi yang mengandung AK,
karsinoma in situ, dan SCC mengungkapkan bahwa setiap tahap mengandung mutasi
p53 yang sama. Meskipun hasil ini menunjukkan bahwa setiap tahap muncul dari lesi
pendiri yang sama, itu tidak menunjukkan bahwa tahapan berasal dari satu sama lain.
Untuk menunjukkan garis keturunan, perlu untuk menemukan mutasi tambahan yang
muncul berturut-turut. Pada BCC yang di-mikrodiseksi, satu mutasi p53 muncul di
seluruh tumor, dengan berbagai mutasi kedua di berbagai daerah tumor. Setelah kedua
alel p53 bermutasi, sel rentan terhadap aneuploidy, meningkatkan kemungkinan
fenotip mutator.

Jalur Hedgehog. Kebanyakan BCC sporadis telah menonaktifkan mutasi pada gen
supresor tumor PTCH, bagian dari jalur landak, sisanya telah mengaktifkan mutasi
pada targetnya, SMO. Jalur landak nampaknya menjadi "penjaga gerbang" untuk
karsinogenesis sel basal, yang perlu dimutasi pada awal BCC: BCC menit memiliki
mutasi PTCH, seperti semua subtipe histologis; tidak ada BCC yang kehilangan
kromosom lain tanpa keterlibatan PTCH; dan lesi kongenital yang dapat berkembang
menjadi BCC, nevus sebaceous, memiliki kehilangan alel PTCH pada 40% kasus.

Dalam BCC sporadis, sekitar tiga perempat mutasi PTCH adalah seperti UVR (baik
mutasi khas UV atau mutasi oksidasi yang diinduksi UVR) dan 15% lagi adalah
penyisipan atau penghapusan 1 atau 2-basis, sering berdekatan dengan C → T di situs
dipyrimidine. BCC dari pasien XP mengandung mutasi PTCH dan SMO seperti UVR,
dengan mutasi CC → TT yang terlalu terwakili. Sekitar 20% dari mutasi pada BCC
sporadis tidak mirip UVR dan menyerupai mutasi germline yang terlihat pada pasien
sindrom nevus sel basal — penghapusan atau insersi yang lebih besar dari dua
pasangan basa. Temuan ini mungkin berhubungan dengan pengamatan klinis bahwa
sepertiga dari BCC terjadi pada bagian tubuh yang tidak terpapar matahari secara
kronis, serta korelasi antara BCC trunkal dan defek dalam sistem radikal-pemulung
glutathione (lihat Bagian “Genetik” Faktor Risiko untuk Karsinogenesis Radiasi
Ultraviolet ”). Mutasi PTCH cenderung kode untuk menghentikan kodon atau
frameshifts yang benar-benar menonaktifkan protein. Pada BCC herediter, hampir
semua tumor muncul setelah kehilangan alel normal. Kehilangan alel ini muncul
terkait dengan sinar matahari, karena tumor NBCCS paling sering terjadi pada kulit
yang terpapar sinar matahari dan jarang terjadi pada kulit hitam. UVB jarang
menyebabkan jenis penataan ulang genetik yang besar ini, dalam analogi dengan
sensitivitas X-ray pasien NBCCS, oksigen reaktif UVA-photosensitized mungkin
penting.

Dalam sel yang diperlakukan dengan psoralen, bentuk-bentuk UVA ditambahkan

pada urutan TA, TG, atau TT, serta hubungan silang antara dua untai DNA di
situs-situs ini. Pada keratosis yang dipicu oleh PUVA, SCC, dan BCC, sekitar
seperempat dari mutasi pada p53 atau HRAS adalah mutasi mirip psoralen pada T TA,
TG, atau TT; proporsi ini meningkat ketika dosis PUVA meningkat. Namun,
mayoritas mutasi adalah mutasi khas UV. Mutasi mirip-UVR dapat muncul dari UVA
di PUVA, pengobatan UVB untuk psoriasis, atau UVB lingkungan.

Mutasi Melanoma

Meskipun korelasi antara melanoma dan sinar matahari dan fakta bahwa mutasi khas
UVB hadir dalam melanoma, gen dengan mutasi khas UV untuk perkembangan
melanoma tidak lazim. The locus CDKN2A sering bermutasi atau dihapus dalam
melanoma keluarga dan sporadis. Dua protein penekan tumor yang berbeda, INK4A
(juga dikenal sebagai p16) dan ARF, menghambat perkembangan siklus sel melalui
Rb dan p53, masing-masing. INK4A menghambat inaktivasi CDK4 / 6 dari protein
retinoblastoma, Rb. ARF menghambat degradasi p53 yang dimediasi MDM2. Mutasi
germline dalam CDKN2A diamati pada ∼25% -40% dari melanoma familial. Pada
melanoma sporadis, hilangnya CDKN2A allelic lebih sering terjadi daripada INK4A
yang langka yang menonaktifkan atau menonaktifkan INK4A dengan metilasi
promotor. Peran sinar matahari dalam peristiwa genetik ini tidak diketahui

Mutasi onkogen ditemukan pada jalur pensinyalan protein-mitase yang diaktifkan

mitok-RAS BRAFMEK-ERK (MAPK). Kaskade sinyal ini biasanya diaktifkan pada
stimulasi faktor pertumbuhan, dan fosforilasi sekuensial mengatur proliferasi sel dan
diferensiasi. Mengaktifkan mutasi dalam pensinyalan MAPK menghilangkan
persyaratan faktor pertumbuhan. Mutasi RAS hadir dalam 10% -20% dari melanoma
dan telah berkorelasi dengan paparan UVR. Mutasi RAF paling lazim dalam
melanoma, mutasi titik BRAF V600E, menjadikan kinase konstitutif aktif dan
meningkatkan aktivasi ERK. Mutasi ini hadir di ∼ 80% dari nevi melanocytic yang
diperoleh, menunjukkan potensi peran awal BRAF dalam perkembangan melanoma.
Vutasi V600E tidak seperti UVR dan berhubungan dengan paparan sinar matahari
intermiten.

Langkah Induksi Radiasi Ultraviolet pada Kanker dan Pencegahan Kanker

Tumor kulit muncul di latar belakang kulit yang rusak akibat sinar matahari. Untuk
mencegah kerusakan akibat sinar matahari, kulit bereaksi terhadap paparan UVR akut
dan kronis dengan berbagai respons stres.

Respon Selular

Apoptosis. Sinyal UV menghasilkan sel-sel sunburn — keratinosit basal dan

suprabasal dengan nukleus pyknotic yang padat dan sitoplasma yang sangat
eosinofilik. Morfologi apoptosis ini disertai dengan kerusakan DNA patognomik untai
ganda dan caspase yang dibelah 3. Apoptosis yang diinduksi UVR memerlukan sinyal
baik dari kerusakan DNA maupun sitoplasma: fotoproduk DNA pada gen aktif
memicu p53 dan regulatornya MDM2, tetapi apoptosis juga membutuhkan JNK dan
sebagian diblokir oleh antioksidan. Meskipun TNF-α diperlukan, menyuntikkan
TNF-α tidak menyebabkan sel-sel kulit terbakar, sehingga pensinyalan sitoplasma
yang diinduksi oleh UV tidak mencukupi. Dalam fbroblast, keratinosit, atau melanosit
dengan p53 normal dan disinari dengan UVB fisiologis atau dosis UVC, hasil
apoptosis melalui jalur mitokondria intrinsik daripada jalur reseptor / caspase 8
kematian.

Apoptosis kemudian mencegah kanker dengan menghilangkan sel-sel yang rusak

UVR dalam proses yang disebut "proofreading seluler". Tikus mengakumulasi mutasi
pada tingkat cepat jika mereka cacat dalam apoptosis karena cacat pada p53 atau Fas
ligan, atau karena overexpressing protein antiapoptotic Survivin. Dalam kasus
Survivin, ini meningkatkan SCC. Hiperplasia epidermal yang terjadi beberapa hari
setelah keterpaparan UVR dapat menggantikan sel-sel yang hilang oleh apoptosis atau
dapat menghilangkan sel-sel yang rusak atau mutan tambahan dengan deskuamasi.
Sinyal untuk hiperplasia melibatkan fotoproduk DNA dan reseptor faktor
pertumbuhan epidermal. UVA menghambat apoptosis yang diinduksi oleh UVB,
menunjukkan bahwa UVA dapat meningkatkan karsinogenesis UV dengan
mengganggu penghapusan sel-sel yang rusak akibat UV.

Dermal fbroblasts memiliki peran penting dalam mempertahankan tanggapan UVR

yang tepat dari keratinosit epidermal. Faktor pertumbuhan seperti insulin 1 (IGF-1)
disekresikan oleh fbroblast manusia normal diperlukan untuk induksi tepat penuaan
keratinosit setelah UVR. Penuaan imbas UV melindungi keratinosit dari penyebaran
mutasi imbas UVR. Pada kulit geriatrik manusia, ekspresi IGF-1 menurun pada
dermis dan keratinosit yang lama berproliferasi di hadapan DNA yang rusak akibat
UV, kemungkinan menyebabkan peningkatan potensi karsinogenik pada kulit
individu yang lebih tua.

Dalam kulit manusia yang terekspos secara kronis UVB, klon p53-mutan ditemukan
di kedua situs sel-sel induk epidermal: folikel rambut, yang membengkak daerah
kontribusi untuk pengembangan folikel dan sementara untuk perbaikan luka, dan
epidermis interfollicular, yang mempertahankan homeostasis epidermis dan juga
dapat menghasilkan folikel. SCC diperkirakan berasal dari epidermis interfollicular,
sedangkan bukti histologis dan pola ekspresi PTCH menunjukkan bahwa BCC berasal
dari folikel. Hedgehog signaling melalui PTCH sangat penting untuk menjaga
populasi sel induk kulit dan untuk mengatur folikel rambut dan pengembangan
kelenjar sebaceous. Kulit manusia atau tikus yang diradiasi UV secara kronis
mengandung sel basal yang tersebar dengan tingkat photoproducts DNA yang sangat
tinggi. Promotor tumor TPA (12-O-tetradecanoylphorbol 13-acetate), yang
menginduksi sel-sel induk kulit untuk berproliferasi, menyebabkan sel-sel ini
menghilang dan digantikan oleh kelompok keratinosit p53-mutan. Perilaku ini
menyerupai sel punca yang diam dan tidak diperbaiki, setidaknya pada untaian DNA
orangtua, sampai terpicu untuk membelah. Enzim telomerase enzim yang
menggiatkan pada umumnya hanya ada di lapisan basal epidermal, tetapi terangkat
pada kulit yang terpapar sinar matahari, prakanker kulit, dan kanker.

Ekspansi Klonal Sel Mutan

Sel mutan tunggal harus berkembang secara klonular untuk mencapai ukuran yang
dapat dilihat secara klinis. Kurang jelas, ekspansi klonal memfasilitasi mekanisme hit
genetik multipel kanker. Dosis UVR fisiologis menciptakan mutasi pada frekuensi
∼10−4 / gen per pembelahan sel. Mutasi spesifik yang diperlukan untuk
mengaktifkan onkogen jarang terjadi. Mutasi spontan, yang merefleksikan kesalahan
oleh mesin replikasi atau kerusakan DNA akibat suhu tubuh, juga jarang terjadi, pada
urutan 10−5 / gen per pembelahan sel. Probabilitas mutasi gen fve, seperti onkogen
dan kedua alel dari dua gen penekan tumor tertentu, kemudian paling baik 10−20.
Akuntansi untuk harapan hidup 60% kanker kulit di Australia hanya dalam hal hit
genetik simultan dalam satu sel tidak mungkin. Sebaliknya, ekspansi klonal
meningkat 1.000 kali lipat jumlah target untuk mutasi berikutnya.

Ekspansi klonal sel induk biasanya terbatas pada kompartemen sel induknya. Sinar
matahari adalah pendorong utama ekspansi klonal di balik titik ini. Klon p53-mutan
pada kulit manusia lebih besar pada kulit yang terpapar matahari secara kronis. Pada
tikus, klon p53-mutan berhenti tumbuh dan mundur ketika pengobatan UVB berakhir,
menunjukkan bahwa ekspansi klon adalah karena peristiwa fisiologis UV yang
diinduksi daripada mutasi ireversibel. Salah satu peristiwa fisiologis ini adalah
apoptosis yang diinduksi oleh UVR. Setelah mutasi p53 muncul, mekanisme koreksi
balik seluler kembali: paparan UVR berikutnya menghilangkan sel normal yang rusak
tetapi mutan tahan apoptosis cadang. Mutan yang tahan terhadap apoptosis tidak lagi
tertahan di dalam kompartemen sel punca dan kabur untuk mengkolonisasi
kompartemen sensitif-apoptosis yang berdekatan. Mengulangi proses ini lebih lanjut
meningkatkan ekspansi klonal. AK juga sering mundur setelah iradiasi berhenti tetapi
SCC tidak, menunjukkan bahwa tumor invasif tidak lagi membutuhkan promotor.
Dengan demikian, apoptosis memiliki beragam efek pada tahapan perkembangan
kanker kulit: mencegah mutasi p53 baru dari awalnya timbul, memfasilitasi perluasan
klon p53-mutan dan papiloma (melalui kematian sel-sel yang mampu apoptosis yang
berdekatan dengan klon mutan), dan menekan mutasi yang mengubah papilloma
menjadi SCC.

Komunikasi Sel

Interaksi sel-sel mencegah sel-sel abnormal berkembang biak secara tidak tepat.
Dalam eksperimen autotransplantasi manusia, BCC ditransfer dari situs asli mereka
kemunduran — menunjukkan bahwa dermis yang mendasari abnormal diperlukan
agar tumor tetap ada. Fibroblast dermal menekan keratinosit yang berubah dengan
mensekresikan transformasi growth factor-β yang menginduksi diferensiasi skuamosa.
Keratinosit normal juga menekan tetangga mereka yang berubah, dan UVR
mengganggu sinyal-sinyal ini. Keratinosit manusia normal menghilangkan keratinosit
yang ditransformasikan di sekitarnya (bermutasi pada p53 dan HRAS) dengan
menginduksi penangkapan dan diferensiasi siklus sel. Dosis fisiologis UVB
menyebabkan apoptosis dan diferensiasi dalam sel normal, tetapi tidak pada
keratinosit yang ditransformasi, memungkinkan yang terakhir untuk berkembang
secara klonal. Sinyal interselular lainnya dimediasi oleh integrin-reseptor membran
untuk protein matriks ekstraseluler seperti kolagen (integrin α2β1), laminin (α3β1),
dan fbronektin (α5β1). Dalam keratinosit, integrin terikat pada ligan semacam itu
memberikan sinyal "tidak membedakan" melalui jalur MAPK, menekan apoptosis
keratinosit, dan memungkinkan kolam sel induk dipertahankan. Reseptor integrin
sering disregulasi pada tumor. Iradiasi UVB menurunkan regulasi subunit integrin β1.
UVA menurunkan regulasi komunikasi protein persimpangan persimpangan connexin,
menyerupai aksi promotor tumor TPA.
Proliferasi melanosit biasanya diatur oleh keratinosit melalui reseptor adhesi sel-sel
seperti E-cadherin, P-cadherin, dan desmoglein; reseptor-reseptor ini hilang dalam
fase pertumbuhan melanoma vertikal. UVR menstimulasi keratinosit untuk
mensekresikan endotelin-1, yang kemudian menurunkan regulasi melanocyte
E-cadherin dan meningkatkan regulasi N-cadherin. Saklar E-ke-N-cadherin ini
mengalihkan interaksi melanosit dari keratinosit dan menuju fbroblast dan melanosit.
Endotelin juga menurunkan regulasi subunit α6 integrin, meningkatkan integrin αvβ3
dan α2β1 yang melanosit jangkar ke kolagen dermal dan berhubungan dengan fase
pertumbuhan vertikal melanoma, menghambat komunikasi junction gap dengan
menghubungkan fosforilasi connexin dan mengaktifkan metaloproteinase yang terkait
dengan invasi membran basl.

Pengawasan Sistem Imun

Pada manusia, bukti utama yang dikutip untuk pengawasan kekebalan dalam
mencegah kanker kulit imbas UVR adalah peningkatan 10-20 kali AK dan SCC pada
kulit yang terpapar sinar matahari pada pasien transplantasi yang menerima
penekanan kekebalan kronis untuk mencegah penolakan organ. Dalam satu penelitian
di Australia, 27% kematian pada kohort transplantasi jantung disebabkan oleh kanker
kulit. Peningkatan ini dimulai beberapa bulan hingga beberapa tahun setelah
penekanan kekebalan dimulai, dan baik AK dan SCC luar biasa agresif. Melanoma
juga meningkat. Beberapa baris bukti menyulitkan data yang mendukung peran
pengawasan kekebalan. Siklosporin meningkatkan pertumbuhan tumor in vitro dan
mencit defisiensi imun di mana tidak ada sistem kekebalan yang harus ditekan.
Azathioprine, seringkali merupakan komponen terapi organ, adalah mutagen ketika
diikuti oleh radiasi UVA. Dengan demikian tidak hanya dapat bekerja melalui
penekanan kekebalan. Pasien HIV memiliki insidensi SCC yang sedikit meningkat,
tetapi tumor ini di tempat yang terlindung dari sinar matahari berhubungan dengan
human papillomavirus (HPV). Kanker kulit dikatakan berkembang pada pasien yang
mengalami imunodefisiensi karena leukemia atau limfoma. Penafsiran yang rumit,
pasien ini sering menerima siklofosfamid, suatu mutagen yang diketahui. Sebagian
besar laporan yang dipublikasikan tidak memiliki kontrol atau data pasien, tetapi
peningkatan delapan kali lipat pada leukemia limfositik kronis tampaknya valid.
Karsinoma sel Merkel, sebagian disebabkan oleh virus dan oleh UV, tampaknya
benar-benar sensitif terhadap fungsi kekebalan tubuh. Insidennya meningkat sepuluh
kali lipat tidak hanya pada penerima transplantasi solidorgan tetapi juga pada pasien
HIV (∼13 kali lipat) dan pada leukemia limfositik kronis (lebih dari 30 kali lipat
peningkatan). Kesempatan metastasis dan mortalitas juga meningkat pada semua jenis
pasien imunosupresif. Tanpa menghiraukan mengapa pasien yang mengalami
imunosupresi berisiko tinggi terkena kanker kulit, sangat penting bahwa mereka
diawasi secara ketat karena, ketika tertangkap dini, bahkan tumor pada pasien
imunosupresi dapat disembuhkan.

Faktor Risiko Genetik Karsinogenesis Radiasi Ultraviolet

Pigemntasi dan Kerusakan Awal

Melanin memiliki peran besar dalam resistensi terhadap kanker kulit. Fototip kulit
Fitzpatrick tidak hanya ditentukan oleh pigmentasi awal tetapi juga oleh respons
seseorang terhadap UVR (selalu terbakar, mudah kusut, atau jarang terbakar). Skala
respons kulit UVR yang sederhana ini dapat menjelaskan hingga 100 kali lipat dalam
hal kerentanan terhadap kanker kulit. Demikian pula, banyak etiologi molekul
albinisme oculocutaneous, yang menghasilkan defisiensi melanin normal, nyata
meningkatkan risiko kanker kulit. Peningkatan kanker kulit di antara albino adalah
kebanyakan kanker kulit nonmelanoma, tetapi melanoma juga tampak meningkat.
Faktor risiko herediter lain, rambut merah atau pirang, sekarang dipahami pada
tingkat molekuler sebagaimana umumnya disebabkan oleh polimorfisme pada
reseptor melanocortin 1. Reseptor ini adalah reseptor berikatan G-protein yang
mengikat hormon dan fungsi melanosit-stimulasi pada titik kunci dalam
melanogenesis. Mutasi tertentu dalam reseptor ini membuatnya tidak sensitif terhadap
sinyal pigmentasi normal, sehingga pheomelanin bukan eumelanin. Ini adalah
perbedaan penting dalam hal pencegahan kanker kulit. Pheomelanin merah atau
kuning adalah pemulung radikal bebas yang sangat kurang efektif; memang,
pheomelanin yang terkena UVR terdegradasi dengan pembentukan bersih superoksida.
Oleh karena itu, pheomelanin dapat bertindak sebagai fotosensitizer, bahkan
menginduksi apoptosis dalam sel di dekatnya. Penurunan perlindungan dan
peningkatan kerusakan dari pheomelanin di epidermis sebagian mungkin mendasari
peningkatan risiko kanker kulit yang terkait dengan individu berambut merah

Spesies oksigen reaktif sebagian besar diserap oleh pemulung radikal, seperti
glutathione, sebelum mereka menyebabkan membran yang signifikan atau kerusakan
DNA. Polimorfisme spesifik dalam gen untuk glutathione S transferase memberikan
risiko dua kali lipat untuk truncal (minimal terpapar sinar matahari) AK, SCC, dan
BCC. Risiko genetik ini meningkat hingga enam kali lipat pada pasien dengan
paparan sinar matahari tinggi dan 12 kali lipat pada pasien transplantasi terpapar sinar
matahari

Perbaikan DNA dan Apoptosis

Xeroderma pigmentosum menyoroti hubungan antara kapasitas perbaikan DNA dan

kanker kulit. Meskipun cacat di salah satu gen XP mengakibatkan beberapa cacat
pada APM, tingkat keparahan gangguan XP — jumlah tumor kulit dan harapan hidup
— berkorelasi dengan kapasitas perbaikan DNA. Korelasi antara kapasitas perbaikan
dan kejadian kanker juga ada pada populasi umum. Pasien dengan AK mengalami
pengurangan perbaikan eksisi 30% -50% pada fbroblast atau limfosit normal mereka.
Sel-sel dari pasien BCC telah mengurangi perbaikan eksisi dibandingkan dengan
sel-sel dari individu kontrol. Data ini menunjukkan bahwa variabilitas yang relatif
halus dalam kapasitas perbaikan DNA berkontribusi terhadap risiko seseorang terkena
kanker kulit.

Sensitivitas Viral

Dalam sensitivitas mewarisi langka untuk infeksi HPV disebut epidermodysplasia

verruciformis, kira-kira satu setengah dari pasien akan mengembangkan SCC. SCC
ini biasanya berada di situs tubuh yang terpapar sinar matahari dan terjadi beberapa
dekade lebih awal daripada di populasi umum. HPV mungkin penting dalam
karsinogenesis UV pada pasien transplantasi imunosupresi, karena terdeteksi dua kali
lebih sering pada SCC dari pasien ini seperti pada kontrol imunokompeten.

Pencegahan

Potensi pendidikan dan tabir surya untuk mengendalikan kanker kulit sebagian besar
masih belum terbukti karena latensi yang panjang antara paparan sinar matahari dan
penampilan kanker kulit. Sebaliknya, jelas bahwa penggunaan tabir surya dewasa
dapat mengurangi AK sebanyak dua kali lipat. Studi acak anak-anak sekolah yang
secara agresif menerapkan tabir surya menunjukkan bahwa nevi umum dapat
dikurangi. Sebuah rejimen perlindungan matahari lebih lama daripada studi 2- hingga
4 tahun biasanya akan menurunkan risiko nevi dan melanoma berikutnya secara lebih
mengesankan. Data yang menggembirakan muncul dari Australia di mana kampanye
pendidikan, menutup trotoar, dan bermain di sekolah-sekolah telah menyebabkan
stabilisasi insiden kanker kulit nonmelanoma. Yang menarik, efektivitas kampanye
semacam itu juga disorot oleh penurunan tingkat melanoma di Australia, khususnya
pada kelompok usia yang lebih muda. Jelas, kampanye yang efektif untuk mengurangi
kanker kulit perlu dimulai dengan anak usia sekolah. Hal ini disebabkan oleh faktor
gabungan bahwa anak-anak yang lebih muda dari usia 18 tahun menghabiskan
sebagian besar waktu mereka di rekreasi luar ruangan, dan kerusakan akibat sinar
matahari yang berkelanjutan di awal kehidupan memiliki lebih banyak waktu untuk
berkontribusi terhadap karsinogenesis UV.

Seseorang dapat bertanya, “berapa banyak paparan sinar matahari yang terlalu
banyak?” Jawabannya akan sangat bervariasi tergantung pada banyak faktor seperti
pigmentasi, apakah paparan sinar matahari terjadi dalam dosis sedang atau eksposur
besar, status kekebalan individu, dan perbedaan halus dalam kapasitas perbaikan
DNA. . Menghindari dosis eritemal UV mungkin tidak cukup untuk mencegah
karsinogenesis kulit, karena dosis yang jauh lebih rendah dari 1 MED dapat
menginduksi mutasi genetik, imunosupresi, dan kanker kulit. Meskipun sangat
kontroversial, mungkin ada beberapa manfaat untuk paparan sinar matahari. Beberapa
penelitian telah menyarankan dua kali lipat ketahanan hidup yang lebih baik setelah
diagnosis melanoma invasif di antara pasien dengan paparan sinar matahari yang luas
dibandingkan dengan mereka dengan paparan kurang. Penjelasan yang mungkin
adalah sintesis vitamin D yang lebih besar yang diinduksi oleh UVR, karena efek
antiproliferatif dan prodifferensiasi vitamin D telah ditunjukkan dalam garis sel
melanoma in vitro. Namun, tidak ada hubungan antara asupan vitamin D dan risiko
melanoma ditemukan dalam penelitian epidemiologi manusia baru-baru ini.

Pendekatan Terbaru Terapi

Meskipun penggunaan tabir surya dan kesadaran publik tentang efek paparan jangka
panjang terhadap UVR, kejadian kanker kulit melanoma dan nonmelanoma terus
meningkat. Ini telah menyebabkan penyelidikan agen kemopreventif baru yang
mengganggu perkembangan kanker melalui mekanisme yang beragam. Mungkin
kemajuan terbaru yang paling penting di bidang ini adalah penggunaan imiquimod,
penggerak sistem imun bawaan melalui reseptor TLR7. Imiquimod baru-baru ini
disetujui untuk mengobati AK dan BCC superfcial, dan laporan imiquimodeffects
juga ada untuk proliferasi melanositik atipikal seperti lentigo maligna.

Dalam hal makanan, kopi dan teh tampaknya memiliki aktivitas kemopreventif. Teh
hijau atau hitam yang diberikan secara oral mengurangi kanker kulit imbas UVR pada
tikus kurang dari setengah tingkat kontrol. Dan kafein tampaknya menjadi komponen
kemopreventif utama. Pemberian oral polifenol teh hijau meningkatkan produksi
IL-12, mengurangi lesi DNA UVinduced, dan mengurangi inflamasi dan
tumorigenesis UV berikutnya. Aplikasi topikal kafein atau (-) - epigallocatechin
gallate (EGCG), polifenol utama dalam teh, juga efektif dalam menekan
karsinogenesis UV pada tikus. Efek protektif kafein dikaitkan dengan kemampuannya
untuk meningkatkan apoptosis setelah radiasi UV melalui penghambatan jalur
ATR-Chk1. Sel-sel pra-kanker, sel-sel yang rusak UV lebih bergantung pada jalur
ATR-Chk1, maka penghambatannya oleh kafein mempromosikan eliminasi sel-sel
yang rusak ini. Selain itu, kafein dan polifenol teh hijau memiliki efek tabir surya
yang menghalangi pembentukan dimer cyclobutane UVinduced ketika senyawa ini
dioleskan secara topikal sebelum UVR. Studi epidemiologi manusia menunjukkan
bahwa asupan kafein dalam kopi atau teh menurunkan risiko perkembangan kanker
kulit sementara minuman yang tidak mengandung kafein tidak memiliki efek seperti
itu. Setiap secangkir kopi berkafein setiap hari dikaitkan dengan penurunan 5% pada
kanker kulit nonmelanoma di antara 93.676 wanita Kaukasia.

Aplikasi topikal ekstrak tunas brokoli yang mengandung sulforaphane pada tikus
menunjukkan penurunan insidensi kanker kulit imbas UV. Sulforaphane mungkin
bertindak sebagai antioksidan. Pemberian makan proanthocyanidins diekstraksi dari
biji anggur menekan karsinogenesis UV pada tikus, terkait dengan penurunan tingkat
lemak jaringan.

Diet rendah lemak telah dipelajari dengan baik sebagai pendekatan untuk mencegah
kanker kulit. Penelitian pada hewan menunjukkan bahwa diet tinggi lemak
memperpendek waktu antara paparan UVR dan pembentukan tumor dan secara nyata
meningkatkan jumlah tumor per hewan. Dalam uji coba pada manusia pasien dengan
kanker kulit nonmelanoma, membatasi kalori dari lemak mengurangi munculnya AK
oleh dua pertiga dan perkembangan kanker kulit nonmelanoma baru dengan satu
setengah. Meskipun asosiasi meningkatkan total asupan lemak dengan risiko
keseluruhan BCC dan SCC masih kontroversial, penelitian prospektif baru-baru ini
menunjukkan bahwa asupan tinggi total lemak meningkatkan risiko mengembangkan
SCC, tetapi tidak BCC, di antara orang-orang yang memiliki riwayat kanker kulit.

Retinoid menghambat aktivasi AP-1 imbas UVR yang berkontribusi terhadap

perkembangan kanker kulit manusia, dan mereka telah diperiksa dalam beberapa uji
klinis untuk

chemoprevention pada individu yang berisiko tinggi mengembangkan kanker kulit

nonmelanoma. Satu uji klinis menunjukkan bahwa suplementasi harian retinol
menurunkan insiden SCC, tetapi tidak BCC.
Retinoid menghambat aktivasi AP-1 imbas UVR yang berkontribusi terhadap
perkembangan kanker kulit manusia, dan mereka telah diperiksa dalam beberapa uji
klinis untuk

chemoprevention pada individu yang berisiko tinggi mengembangkan kanker kulit

nonmelanoma. Satu uji klinis menunjukkan bahwa suplementasi harian retinol
menurunkan insiden SCC, tetapi tidak BCC.

Asam glikolat, yang berasal dari buah dan gula susu, telah digunakan sebagai bahan
kosmetik. Ini menghambat tumorigenesis UV pada tikus, dengan menurunkan
ekspresi protein regulasi sel-siklus.

Paparan UVB kronis menginduksi respon inflamasi yang telah dikaitkan dengan
pembentukan tumor. Peradangan menginduksi enzim cyclooxygenase dan
prostaglandin. Karena prostaglandin mendorong proliferasi keratinosit dan
menghalangi diferensiasi, menghambat pembentukan prostaglandin diharapkan
menjadi chemoprotective. Aplikasi topikal dari obat anti-inflamasi nonsteroid
(Diklofenak) efektif dalam mengobati AK, dengan 50% dari target lesi yang sembuh
setelah pengobatan Diklofenak versus 20% dalam plasebo. Celecoxib, penghambat
sistemik siklooksigenase 2, menghambat perkembangan tumor kulit imbas UVR pada
tikus sebanyak dua kali lipat. Mengingat efek samping kardiovaskular dari
penghambat siklooksigenase 2 sistemik, tidak mungkin mereka akan dikembangkan
untuk indikasi ini.

Proses perbaikan yang dapat diinduksi telah diamati menggunakan oligonukleotida

DNA yang berbagi urutan dengan telomere. Dalam model binatang dan kultur sel,
oligonukleotida ini dapat memulai beberapa respons seluler, termasuk produksi
melanin dan aktivasi p53, tampaknya dengan tidak adanya kerusakan DNA. Aplikasi
topikal oligonukleotida ini untuk tikus yang diiradiasi UV mengurangi mutasi yang
diinduksi UVR dan lesi ganas dengan empat kali lipat. Jika mekanisme yang sesuai
terapi dapat dirancang untuk mengaktifkan jalur ini, ia mungkin memiliki kegunaan
dalam membalikkan kerusakan DNA dan mencegah keganasan.
Perkembangan terakhir di bidang kemoprevensi adalah kemampuan untuk
memperbaiki jalur perbaikan DNA normal. Jika seseorang dapat meningkatkan
kapasitas perbaikan DNA, mutasi, penyimpangan kromosom, dan kematian sel yang
diketahui sebagai penyebab tumor kulit harus dikurangi. Aplikasi yang paling
langsung dari konsep ini adalah penggunaan enzim viral (T4 endonuclease V) yang
mampu mengenali dimer cyclobutane dan mempercepat langkah insisi awal dari jalur
NER. Enzim ini telah diformulasikan ke dalam persiapan liposom, memungkinkan
penetrasi ke lapisan kulit yang relevan. Memang, penelitian pada pasien XP
menunjukkan efikasi dalam mengurangi kerusakan DNA residual serta jumlah AK.
Juga, dimer cyclobutane dapat diperbaiki oleh photolyase yang tidak ada pada
manusia tetapi ditemukan pada hewan tertentu dan mengubah dimer cyclobutane ke
monomer asli mereka dengan fotoreaktivasi. Memang, dimer cyclobutane telah
dihapus dari kulit manusia yang diiradiasi oleh UV oleh aplikasi topikal dari
photolyase yang dienkapsulasi. Tikus transgenik yang di mana-mana
mengekspresikan photolyase yang dapat membalikkan CPD menunjukkan inhibisi
ditandai kanker kulit imbas UV, menunjukkan bahwa penghapusan cepat CPD imbas
UV adalah cara ampuh untuk melindungi kulit dari karsinogenesis UV. Ada beragam
pendekatan yang muncul dengan mana terapi kemopreventif mungkin semakin
berfungsi sebagai tambahan untuk perlindungan UVR klasik dengan tabir surya dan
menghindari paparan UVR pada kulit.