Kepada Yth : Refarat Infeksi Tropis

Rencana Baca : Jumat, 14 Desember 2018, pkl. 09.00

Tempat : Rg. Pertemuan RSP Lt.4 Gedung A

ULKUS BURULI
Steven Tiro, Irda Handayani, Benny Rusli
Program Studi Ilmu Patologi Klinik FK-UNHAS-RSPTN UH-RSUP dr.Wahidin
Sudirohusodo Makassar

I. PENDAHULUAN
Ulkus buruli atau ulkus bairnsdale atau ulkus searis atau ulkus daintree
adalah infeksi kulit yang disebabkan oleh Mycobacterium ulcerans. Penyakit ini
pertama kali ditemukan di distrik Buruli Uganda. Ulkus buruli dimulai sebagai
lesi kulit lokal yang berkembang menjadi ulserasi luas, yang menyebabkan cacat
fungsional, hilangnya produktivitas ekonomi, dan stigma sosial.1-3

Tahap awal infeksi ditandai dengan timbulnya nodul yang tidak sakit atau
pembengkakan anggota tubuh. Nodul ini dapat berkembang menjadi sebuah
borok. Borok tersebut kemungkinan lebih besar di bagian dalam daripada yang
tampak di permukaan kulit, dan dapat dikelilingi oleh pembengkakan. Saat
penyakit semakin parah, tulang juga dapat terinfeksi. Ulkus Buruli paling sering
menyerang lengan atau kaki, gejala demam tidak lazim terjadi.2-3

Gambar 1. Ulkus Buruli

(Sumber: https://www.medindia.net/patients/patientinfo/buruli-ulcer.htm)

Referat Infeksi Tropis / Ulkus Buruli 1

II. EPIDEMIOLOGI
Mycobacterium ulcerans adalah infeksi mikobakterial ketiga yang paling
umum di seluruh dunia pada host dengan imunokompeten (setelah tuberkulosis
dan lepra). Ulkus buruli yang diakibatkan M. ulcerans terutama menyerang
individu di daerah tropis yang lembab, pedesaan, dengan akses terbatas ke
perawatan medis. Telah dilaporkan di sekitar 33 negara (kebanyakan tropis),
dengan frekuensi terbesar di Afrika, terutama di negara-negara Afrika Barat,
Pantai Gading, Ghana, dan Bénin (20 hingga 158 kasus per 100.000). Kasus ini
juga telah ditemukan di tempat lain termasuk Meksiko, Amerika Selatan, Papua
Nugini, dan Australia (penyakit ini dikenal sebagai ulkus Bairnsdale). Di
Victoria, Australia, dan di Jepang, penyebaran telah diamati pada iklim sedang
dan non-tropik.4,6,7

Gambar 2. Distribusi ulkus buruli tahun 2015

(Sumber: World Health Organization. 2015)

III. ETIOLOGI
Penyebab ulkus buruli adalah M. ulcerans yang merupakan
mikobakterium tahan asam yang bertumbuh secara lambat yang dapat dikultur
secara in vitro pada suhu 29-33oC. Mycobacterium ulcerans memiliki keunikan
Referat Infeksi Tropis / Ulkus Buruli 2
 dikarenakan dapat memproduksi mycolactone, sitotoksin kuat yang dapat
menginduksi nekrosis dan ulserasi.8-9
Struktur molekuler mycolactones telah cukup diketahui. Mycolactone A
dan B dikaitkan dengan strain M. ulcerans di Afrika, sedangkan Mycolactone C
dikaitkan dengan strain M. ulcerans di Australia. Mycolactone A/B merupakan
toksik yang lebih kuat dibandingkan Mycolactone C, tetapi apakah ini sejalan
dengan berat penyakit belum diketahui dengan pasti. Mycolactone bekerja
dengan mengganggu sitoskeleton dari beberapa sel host yang berbeda melalui
aktivasi protein sindrom Wiskott-Aldrich dengan mekanisme blokade sintesis
protein post translasi pada retikulum endoplasma sel target. Mycolactone juga
menyebabkan penekanan system imun yang mengakibatkan gangguan respon
imun sistemik yang transien. Mycolactone dapat dideteksi pada jaringan dan
aliran darah. Dengan penanganan yang tepat, konsentrasi Mycolactone di
jaringan akan menurun dengan berjalannya waktu. Namun, pada lesi yang luas,
Mycolactone masih dapat dideteksi hingga 8 minggu pasca terapi antibiotik.8-9

Gambar 3. Struktur molekul Mycolactone

(sumber: https://pubs.rsc.org/en/content/articlehtml/2008/np/b803101k)

Referat Infeksi Tropis / Ulkus Buruli 3

IV. TRANSMISI
Penyebaran M. Ulcerans belum diketahui dengan jelas, tetapi penyakit ini
banyak dikaitkan dengan air yang terkontaminasi. Daerah yang ditemukan
ulkus buruli umumnya berada di sekitar air dengan aliran lambat atau tidak
mengalir, adanya endemi dikaitkan dengan perubahan lingkungan (seperti pada
proses agrikultur) yang mempengaruhi air permukaan. Ulkus buruli lebih sering
ditemukan pada musim hujan di Afrika, dan paparan dengan wilayah pertanian
yang berlumpur.9,11
Penyebaran organisme ini melalui luka pada kulit. Penyebaran dapat
melalui serangga air maupun nyamuk tetapi belum diketahui secara pasti.
Penyebaran manusia ke manusia jarang. 9,11

V. PATOFISIOLOGI
Ulkus buruli adalah salah satu penyakit yang kurang dikenal yang
disebabkan oleh mycobacteria. Patofisiologi infeksi ulkus Buruli tidak
sepenuhnya diketahui. Namun, mikobakterium telah diidentifikasi pada air
yang tidak mengalir atau mengalir secara perlahan di daerah endemic.
Transmisi ke manusia dapat terjadi melalui serangga atau oleh air yang
terkontaminasi.8-9
Penyakit ini terutama menyebabkan infeksi lemak subkutan,
menghasilkan fokus nekrosis lemak yang mengandung mikobakteria dalam
jumlah banyak dalam bentuk lingkaran kecil khas yang berada di dalam sel-sel
lemak mati. Ulserasi kulit adalah kejadian sekunder. Mycobacterium
menghasilkan racun, bernama mycolactone, yang menyebabkan nekrosis lemak
dan menghambat respon imun. Penyembuhan dapat terjadi secara spontan tetapi
lebih sering penyakit ini perlahan-lahan progresif dengan ulserasi lebih lanjut,
granulasi, jaringan parut, dan kontraktur. Infeksi sekunder dapat terjadi dengan
nodul lain yang berkembang dan infeksi dapat terjadi ke tulang. Meskipun
jarang berakibat fatal, penyakit ini menyebabkan morbiditas dan deformitas
yang berat. 8-9
Referat Infeksi Tropis / Ulkus Buruli 4
 VI. DIAGNOSIS
Diagnosis ulkus buruli ditegakkan berdasarkan anamnesis,
pemeriksaan fisis, dan pemeriksaan laboratorium. 8-9

A. Anamnesis8-9
Pada daerah endemik, klinisi yang berpangalaman dapat mendiagnosis
buruli berdasarkan anamnesis dan pemeriksaan fisis. Riwayat berikut
memiliki makna penting dalam penegakan diagnosis ulkus buruli:
1. Pasien tinggal atau pernah berkunjung ke daerah endemik
2. Umumnya pasien berusia kurang dari 15 tahun
3. Lesi terbanyak terjadi pada tungkai (sekitar 85%)
4. Tungkai bawah lebih sering terinfeksi dibandingkan tungkai atas

B. Pemeriksaan Fisis8-9
Ulkus buruli umumnya diawali dengan nodul dengan diameter kurang
dari 5 cm. Manifestasi kulit awal yang jarang yaitu papul (dilaporkan di
Australia), plak dan lesi edemantosa (lihat gambar 4). Infeksi ini paling
sering ditemukan ditungkai tapi dapat juga ditemukan pada kepala, leher,
badan, dan daerah genital.

Gambar 4. Lesi edemantosa ulkus buruli

(Sumber: www.uptodate.com)

Referat Infeksi Tropis / Ulkus Buruli 5

 Lesi awal akan pecah setelah beberapa hari atau minggu, membentuk
ulkus dengan tepi yang khas (lihat gambar 5). Ulkus berkembang dengan
perlahan dan tidak nyeri. Gejal sistemik umumnya tidak ditemukan kecuali
adanya infeksi bakteri sekunder.

Gambar 5. Ulkus buruli

(Sumber: www.uptodate.com)

Pasien dengan lesi awal edemantosa memiliki kecenderungan lebih

progresif. Jaringan yang mengalami edema akan menjadi ulkus masif dalam
beberapa hari. Pasien dengan lesi awal edemantosa lebih sering mengalami
nyeri dan demam ringan.
Infeksi M. ulcerans superficial dapat berkembang ke jaringan yang
lebih dalam termasuk tendon, sendi, dan tulang. Infeksi dapat menyebar dan
menyebabkan osteomielitis yang ditemukan pada 15% kasus.
Sebanyak 1/3 kasus infeksi dapat mengalami sembuh spontan tetapi
mekanisme terjadinya belum dipahami. Penyembuhan ini berjalan lambat,
membutuhkan waktu berbulan-bulan dan mengakibatkan terbentuknya
jaringan parut yang dalam dan retraksi jaringan sekitar. Kontraktur dapat
terjadi ketika lesi berada dekat sendi dan lebih dari 50% pasien mengalami
disabilitas fungsional persisten setelah infeksi akut. Kerusakan jaringan luas
mungkin memerlukan tindakan amputasi.

Referat Infeksi Tropis / Ulkus Buruli 6

 Gambar 6. Disabilitas akibat kontraksi ulkul buruli
(Sumber: www.uptodate.com)

C. Pemeriksaan laboratorium8-9
1. Pemeriksaan bacil tahan asam (BTA)
Pemeriksaan BTA merupakan pemeriksaan yang paling mudah
dilakukan untuk mendiagnosis ulkus buruli. Sampel yang digunakan
adalah swab yang diambil dari tepi ulkus. Pada daerah endemik,
pemeriksaan BTA memiliki sensitivitas 40%. Hasil BTA positif tidak
menyingkirkan penyebab infeksi mikobakterium lain seperti M.
tuberculosis.
2. Kultur
Bakteri M. ulcerans tumbuh perlahan pada Lowenstein-Jensen atau
media cair (hasil positif memerlukan setidaknya 6 minggu); sensitivitas
kultur umumnya rendah tetapi dapat mencapai 60%. Spesimen dapat
diambil dari biopsi atau fine needle aspiration pada tepi lesi ulkus atau
bagian tengah dari lesi non-ulkus. Sebagai alternatif, spesimen dapat
diambil dengan menggunakan swab pada tepi ulkus. Media transport
optimal dengan menggunakan liquid middlebrook 7H9 broth yang
disuplementasi dengan polimiksin B, amfoterin B, asam nalidiksik,
trimethoprim, dan azlocillin (PANTA); spesimen dalam medium ini
dapat disimpan dan ditransport pada suhu ruangan.

Referat Infeksi Tropis / Ulkus Buruli 7

 3. Pemeriksaan Polymerase Chain Reaction (PCR)
Pemeriksaan PCR pada M. ulcerans menggunakan urutan
penyisipan 2404, salah satu dari dua urutan penyisipan multikopi pada
genom M. ulcerans. Sensitivitas pemeriksaan ini tinggi; sebagian besar
laporan mencapai sensitivitas 70-80%. Pemeriksaan ini telah
diterapkan secara klinis di daerah endemik.
4. Pemeriksaan Histologi
Pemeriksaan histologi memiliki sensitivitas yang baik (hingga 82%)
tetapi memerlukan keterampilan dan pelatihan khusus.

VII. DIAGNOSIS BANDING8-9

Ulkus buruli dapat didiagnosis banding dengan ulkus tropikal,
leishmaniasis kutaneus, dan ulkus diabetik. Berikut tabel diagnosis banding
ulkus buruli. (Lihat tabel 1)

Tabel 1. Diagnosis Banding Ulkus Buruli

Penyebab Manifestasi Diagnosis

Ulkus Buruli M. ulcerans Ulkus dengan tepi BTA, Kultur, PCR,

yang khas histopatologi

Ulkus tropikal Bakteri anaerob Ulkus tanpa tepi Gram, Kultur

yang menonjol

Leismaniasis Leismania Ulkus dengan Kultur

kutaneus pembesaran limfatik
lokal

Ulkus diabetik Neuropati / Ulkus dengan tepi Profil metabolik,

vaskulopati kebiruan Gram, Kultur

Sumber: www.uptodate.com

Referat Infeksi Tropis / Ulkus Buruli 8

Gambar 7. Manifestasi klinis ulkus buruli (A), ulkus tropikal (B), Leismaniasis kutaneus
(C), ulkus diabetik (D)
(Sumber: www.uptodate.com)

VIII. TERAPI8,9,12-14
Terapi utama pada ulkus buruli adalah antibiotic dengan tingkat
kesembuhan yang tinggi dan tingkat kekambuhan yang rendah. Terapi
antiobiotik saja memiliki efikasi yang tinggi untuk lesi ulkus buruli yang
baru.
Hingga saat ini belum ada pendekatan optimal dalam menilai perlu
tidaknya tindakan operasi. Debridemen dilaporkan dapat menurunkan jumlah
bakteri mikobaterium dan produksi mycolactone. Debridemen yang terbatas
merupakan salah satu penanganan yang penting pada ulkus buruli, tetapi
debridemen ekstensif tidak lagi disarankan pada perawatan standar.
World Health Organization (WHO) merekomendasikan pendekatan
terapi berdasarkan ukuran dan staging lesi. Berikut staging ulkus buruli
berdasarkan klasifikasi WHO:
1. Kategori I: nodul, papul, dan ulkus tunggal dengan diameter ≤ 5
cm; 1/3 nodul awal sembuh spontan. Terapi: antibiotik selama 4
minggu dan dapat dikombinasi dengan debridemen.
Referat Infeksi Tropis / Ulkus Buruli 9
 2. Kategori II: ulkus tunggal dengan diameter 5 – 15 cm; lesi
edemantosa. Terapi: antibiotik awal selama 4 minggu dengan
pengawasan ketat. Apabila belum ada perbaikan terapi dilanjutkan
hingga 8 minggu disertai debridemen.
3. Kategori III: ulkus tunggal dengan diameter > 15 cm; ulkus
multiple; keterlibatan sendi atau osteomielitis; lesi pada organ
genitalia atau leher dan kepala. Terapi: Antibotik diberikan selama
8 minggu disertai tindakan debridemen dan graft kulit.

Pilihan antibiotik yaitu rifampin (10 mg/kg/hari dengan dosis

maksimum 600 mg/hari) dikombinasi dengan clarithromycin (2 x 500 mg).
Apabila clarithromycin tidak tersedia dapat diganti dengan injeksi
streptomisin atau fluoroquinolone (seperti moxifloxasin, ciprofloxasin,
levofloxasin).

IX. PROGNOSIS8
Penangan dini yang tepat dapat menyembuhkan ulkus buruli tanpa
komplikasi. Adanya keterlibatan sendi atau infeksi bakteri sekunder dapat
menyebabkan disabilitas.

IX. RINGKASAN
Ulkus buruli merupakan infeksi kulit yang disebabkan m. ulcerans
yang banyak ditemukan pada daerah tropis dan terpencil dengan akses
kesehatan yang terbatas. Transmisi penyakit ini utamanya melalui air yang
terkontaminasi yang mengenai kulit yang luka.
Ulkus diawali dengan papul tidak nyeri dan berkembang menjadi ulkus
dengan tepi yang khas. Pada keadaan berat dapat mengenai tendon, tulang,
dan dapat menyebabkan kontraktur.

Referat Infeksi Tropis / Ulkus Buruli 10

 Pemeriksaan penunjang terbanyak dengan pemeriksaan BTA.
Pemeriksaan dengan sensitivitas tertinggi adalah PCR. Terapi ulkus buruli
sesuai dengan beratnya penyakit sesuai klasifikasi WHO.

X. ALGORITMA (Modifikasi dari kepustakaan 15)

Curiga Ulkus
Buruli

SWAB JARINGAN

BTA / Kultur / Pemeriksaan

PCR Histologi

Referat Infeksi Tropis / Ulkus Buruli 11

 DAFTAR PUSTAKA

1. Stienstra Y, van Roest MH, van Wezel MJ, Wiersma IC, Hospers IC,
Dijkstra PU, Christian Johnson R, Ampadu EO, Gbovi J, Zinsou C, Etuaful
S. Factors associated with functional limitations and subsequent employment
or schooling in Buruli ulcer patients. Tropical Medicine & International
Health. 2005;10(12):1251-7
2. Asiedu K, Raviglione MC, Scherpbier R, World Health Organization, Global
Buruli Ulcer Initiative. Buruli ulcer: Mycobacterium ulcerans infection.
Geneva: World Health Organization; 2000
3. 5th WHO Advisory Group Meeting on Buruli ulcer; Geneva, Switzerland;
March 11-14, 2002.
4. WHO. Report of the 6th WHO Advisory Group Meeting on Buruli ulcer
5. MDindia. Buruli Ulcer. 2015. Available at:
https://www.medindia.net/patients/patientinfo/buruli-ulcer.htm (Accessed
on September 1, 2018)
6. Van der Werf TS, Van der Graaf WT, Tappero JW, Asiedu K.
Mycobacterium ulcerans infection. The Lancet. 1999 Sep
18;354(9183):1013-8.
7. Johnson PD, Stinear T, Pamela LC, Pluschke G, Merritt RW, Portaels F,
Huygen K, Hayman JA, Asiedu K. Buruli ulcer (M. ulcerans infection): new
insights, new hope for disease control. PLoS medicine. 2005 Apr
26;2(4):e108.
8. Van der Werf T, Stienstra Y. Buruli ulcer (Mycobacterium ulcerans
infection). Available at: https://www.uptodate.com/contents/buruli-ulcer-
mycobacterium-ulcerans-infection (Accessed on September 2, 2018)
9. World Health Organization. Buruli ulcer disease. 2007. Available at:
http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs199/en/print.html (Accessed
on April 30, 2010).
10. Hong H, Demangel C, Pidot SJ, Leadlay PF, Stinear T. Mycolactones:
immunosuppressive and cytotoxic polyketides produced by aquatic
mycobacteria. Natural product reports. 2008;25(3):447-54.
11. Carolan K, Ebong SM, Garchitorena A, Landier J, Sanhueza D, Texier G,
Marsollier L, Le Gall P, Guégan JF, Seen DL. Ecological niche modelling
of Hemipteran insects in Cameroon; the paradox of a vector-borne
transmission for Mycobacterium ulcerans, the causative agent of Buruli
ulcer. International journal of health geographics. 2014 Dec;13(1):44.
12. WHO meeting on Buruli ulcer control and research 2013 25–27 March 2013,
WHO headquarters, Geneva, Switzerland.
http://www.who.int/buruli/Recommendations_Buruli_ulcer_2013.pdf
(Accessed on August 15, 2013).
13. Guarner J, Bartlett J, Whitney EA, Raghunathan PL, Stienstra Y, Asamoa K,
Etuaful S, Klutse E, Quarshie E, van der Werf TS, van der Graaf WT.
Referat Infeksi Tropis / Ulkus Buruli 12
 Histopathologic features of Mycobacterium ulcerans infection. Emerging
infectious diseases. 2003 Jun;9(6):651.
14. Phillips RO, Sarfo FS, Osei-Sarpong F, et al. Sensitivity of PCR targeting
Mycobacterium ulcerans by use of fine-needle aspirates for diagnosis of
Buruli ulcer. J Clin Microbiol 2009; 47:924.
15. World Health Organization. Buruli ulcer - Diagnosis of Mycobacterium
ulcerans disease5 Available at
http://www.who.int/buruli/information/diagnosis/en/index9.html.
(Accessed on September 2, 2018)

Referat Infeksi Tropis / Ulkus Buruli 13