UJIAN AKHIR MAGISTER

OSTEOGENESIS IMPERFECTA

Oleh:
Gabriel Klemens Wienanda
NIM
187041043

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS

ILMU ORTHOPAEDI DAN TRAUMATOLOGI
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
2018
PENDAHULUAN

Deformitas atau malformasi bawaan merupakan kelainan atau defek yang dapat
terjadi ketika janin berada dalam kandungan, dan terlihat pada waktu lahir, maupun
terjadi dalam perkembangan anak dikemudian hari akibat adanya kelainan biokimiawi
atauhistologik. Insidensnya sulit ditentukan karena kadang kelainan yang ada sangat
minimal sehingga tidak terdeteksi pada waktu lahir.1
Osteogenesis imperfecta (OI) atau brittle bone disease adalah suatu kelainan
jaringan ikat dan tulang yang bersifat herediter dengan manifestasi kelainan klinis berupa
kerapuhan tulang, kelemahan persendian, kerapuhan pembuluh darah, sklera biru, serta
gangguan kulit. Kelainan bentuk yang paling ringan biasanya ditandai dengan
osteoporosis prematur, penderita bisa tidak mengalami patah tulang sampai masa
dewasa, sedang untuk kelainan OI yang berat adalah ditandai dengan fraktur multipel
dengan trauma ringan atau tanpa riwayat trauma sejak dalam kandungan.2,3

ETIOLOGI
Hampir 90% bentuk klinis OI disebabkan oleh kelainan struktural atau produksi
dari prokolagen tipe I (COL1A1 dan COL1A2), komponen protein utama matriks
ekstraselular tulang dan kulit. Sekitar 10% kasus klinis yang tak jelas, tidak didapat
kelainan biokimia dan molekul prokolagen. Tidak diketahui dengan jelas apakah kasus ini
dikarenakan deteksi yang terbatas atau karena kelainan genetik yang heterogen.4,5

EPIDEMIOLOGI
Hanya 3% kelainan bawaan musculoskeletal yang dapat diamati pada bayi baru
lahir, dan pada usia satu tahun dapat mencapai 6%. Osteogenesis Imperfecta diturunkan
secara autosomal dominan. Kejadian OI diperkirakan 1 dari 20.000-60.000 kelahiran
hidup. Tidak ada perbedaan menurut ras dan jenis kelamin. Usia penderita saat gejala
muncul bervariasi, terutama gejala mudah patahnya tulang.2,4

PATOGENESIS

2
 Prokolagen tipe I adalah struktur protein utama yang menyusun matriks tulang
dan jaringan fibrous lainnya, seperti kapsul organ, fasia, kornea, sklera, tendon, selaput
otak dan dermis. Sekitar 30% berat badan manusia terdiri dari prokolagen tipe I. Secara
struktural, molekul prokolagen tipe I berbentuk triple helix, terdiri dari 2 rantai proα1(I)
(disebut COL1A1, dikode pada kromosom 17) dan 1 rantai proα2(I) (disebut COL1A2,
dikode pada kromosom 7). Masing-masing rantai triple helix itu dibentuk oleh rangkaian
388 asam amino Gly-X-Y yang berulang. Prolin sering berada di posisi X, sedangkan
hidroksiprolin atau hidroksilisin sering berada di posisi Y. Glisin (Gly) merupakan asam
amino terkecil yang mempunyai struktur cukup padat dan berperan penting sebagai
poros dari helix sehingga bila terjadi mutasi akan sangat mengganggu struktur dan
produksi helix. Prokolagen yang abnormal akan membentuk cetakan yang tak normal
sehingga matriks pelekat tulang pun tak normal dan tersusun tak beraturan. Beberapa
protein bukan kolagen dari matriks tulang juga berkurang. Hal ini menyebabkan adanya
penurunan pembentukan tulang, osteopenia, dan terjadi kerapuhan sehingga
meningkatkan angka kepatahan (fraktur). Lebih dari 200 mutasi yang berbeda
mempengaruhi sintesis atau struktur prokolagen tipe I ditemukan pada penderita OI. Jika
mutasi tersebut menurunkan produksi/ sintesis prokolagen tipe I, maka terjadi OI fenotip
ringan (osteogenesis imperfecta tipe I), namun jika mutasi menyebabkan gangguan
struktur prokolagen tipe I maka akan terjadi OI fenotip yang lebih berat (tipe II, III, dan
IV). 4,6,7

MANIFESTASI KLINIS
OI adalah gangguan yang sangat bervariasi. Seseorang yang menderita OI mungkin
hanya menunjukkan beberapa karakteristik umum. Beberapa karakteristik merupakan
age-dependent, yang tidak terlihat pada saat bayi atau anak-anak. Karakteristik lain hanya
ditemukan pada tipe OI tertentu. Selain itu, bayi atau anak-anak dengan bentuk ringan
dari OI mungkin tidak memiliki kelainan tulang.8
Selain patah tulang, gambaran klinis OI dapat juga termasuk seperti berikut:8
 Sklera dapat tampak lebih gelap dari normal, dengan warna biru atau abu-abu.
 Dentogenesis imperfekta, yang ditandai dengan gigi yang transparan, perubahan
warna, rapuh, dan dengan mudah fraktur.

3
  Malformasi tulang, termasuk tulang rusuk yang abnormal, pectus carinatum atau
pectus excavatum, tulang-tulang panjang melengkung, kompresi vertebral, spinal
curves, skoliosis, kifosis ringan, dan bentuk tengkorang yang abnormal.
 Osteopenia yang dapat terlihat pada x-ray atau dengan pemeriksaan kepadatan
tulang.
 Lingkar kepala lebih besar dari rata-rata, atau kepala relatif tampak lebih besar
dibandingkan dengan tubuh yang kecil.
 Fontanel menutup lebih cepat dari biasanya.
 Tulang wormian terdapat pada tengkorak.
 Bentuk wajah tirangular, karakteristik pada bentuk yang lebih berat.
 Hilangnya pendengaran, dapat mulai terjadi pada usia dewasa muda.
 Disproporsi tubuh
 Berat badan bayi lebih rendah dari usianya. Anak yang lebih besar seringkali
overweight.
 Kulit terasa lembut dan mudah memar.
 Sendi lemah dan tidak stabil, dan kaki datar.
 Sebagian besar anak dengan OI memiliki massa otot yang menurun dan kelemahan
otot yang terkait.
 Sensitivitas terhadap panas dan dingin, dengan peningkatan jumlah keringat.
 Perkembangan motorik kasar mungkin tertunda akibat fraktur dan atau hipotonia.
 Kecerdasan intelektual normal.
 Pembentukan extuberant callus, yang biasanya mengikuti fraktur atau prosedur
pembedahan, menunjukkan OI jenis V.

Sejak 1979, OI telah diklasifikasikan berdasarkan tipe, sesuai dengan skema yang
dikembangkan oleh David Sillence M.D. Sistem ini didasarkan pada cara pewarisan,
gambaran klinis, dan gambaran radiologi. Deskripsi tipe OI memberikan beberapa
informasi kepada klinisi dan keluarga mengenai prognosis sesorang, tetapi tidak dapat
memprediksi hasil fungsional. Penting untuk dicatat bahwa keparahan OI sangat
bervariasi, sehingga keparahan gangguan dapat bervariasi sangat signifikan diantara tiap
orang yang memiliki tipe yang sama. Skema klasifikasi OI terus menerus berkembang
sebagaimana informasi baru tentang OI ditemukan.8

4
 Gambar 1: Skema Klasifikasi OI nenurut Sillence

Tipe I
Bentuk OI paling ringan dan paling sering ditemukan, bahkan sering ditemukan
dalam suatu pedigree keluarga yang besar. Menyumbang sekitar 50% dari total populasi
OI. Diturunkan secara autosomal dominan dan disebabkan oleh menurunnya produksi/
sintesis prokolagen tipe I (functional null alleles). Kebanyakan penderita tipe I
mempunyai sklera berwarna biru, fraktur berulang pada masa anak-anak tapi tidak
sering, dan ketulian (30-60% pada usia 20-30 tahun). Fraktur terjadi karena trauma
ringan – sedang dan menurun setelah pubertas. Terdapat dua subtipe yaitu subtipe A bila
tidak disertai dentinogenesis imperfecta dan subtipe B bila disertai dentinogenesis
imperfecta. Kelainan lainnya yang bisa ditemukan antara lain mudah memar, kelemahan
sendi dan otot, kifoskoliosis, dan perawakan pendek ringan dibanding anggota keluarga
lainnya.3,4,8

Tipe II
Penderita sering lahir mati atau meninggal pada tahun pertama kehidupan dengan
berat lahir dan panjang badan kecil untuk masa kehamilan. Kematian terutama
5
disebabkan karena distres pernafasan, juga karena malformasi atau perdarahan sistem
saraf pusat.Terjadi karena mutasi baru yang diturunkan secara autosomal dominan
(jarang resesif) akibat penggantian posisi glisin pada triple helix prokolagen tipe I dengan
asam amino lain. Tulang rangka dan jaringan ikat lainnya sangat rapuh.Terdapat fraktur
multipel tulang panjang intrauterin yang terlihat sebagai crumpled appearance pada
radiografi. Selain itu juga dapat terjadi pada tulang tengkorak dan atau vertebra. Tulang
tengkorak tampak lebih besar dibanding ukuran tubuh dengan pembesaran fontanela
anterior dan posterior. Fraktur multipel tulang iga membentuk gambaran manik-manik
(beaded appearance), thoraks yang sempit ikut berperan dalam terjadinya distres
pernafasan. Penderita mungkin mempunyai hidung yang kecil dan/ mikrognatia. Sklera
berwarna biru gelap-keabuan.3,4,8

Gambar 2: Mata pada Penderita OI

Tipe III
Merupakan tipe dengan manifestasi klinis paling berat namun tidak mematikan
yang menghasilkan gangguan fisik signifikan, berupa sendi yang sangat lentur, kelemahan
otot, nyeri tulang kronis berulang, dan deformitas tengkorak. Terjadi karena point
mutation atau frame shift mutation pada prokolagen tipe I yang diturunkan secara
autosomal dominan atau resesif. Berat badan dan panjang lahir sering rendah. Fraktur
sering terjadi dalam uterus. Setelah lahir, fraktur sering terjadi tanpa sebab dan sembuh
dengan deformitas. Kebanyakan penderita mengalami perawakan pendek Bentuk wajah
relatif triangular dan makrosefali. Sklera bervariasi dari putih hingga biru. Sering
dijumpai dentinogenesis imperfecta (80% pada anak usia < 10 tahun).4,5,8
6
 Gambar 3: Bayi dengan Osteogenesis Imperfecta

Tipe IV
Terjadi karena point mutation atau delesi kecil pada prokolagen tipe I yaitu pada
rantai COL1A2, kadang pada COL1A1. Merupakan tipe OI yang paling heterogen karena
memasukkan temuan-temuan pada penderita yang tidak tergolong dalam 3 tipe
sebelumnya. Fraktur dapat terjadi dalam uterus dengan tulang panjang bawah bengkok
yang tampak sejak lahir. Sering terjadi fraktur berulang, kebanyakan penderita
mempunyai tulang yang bengkok walau tidak sering mengalami fraktur. Frekuensi
fraktur berkurang setelah masa pubertas.3,4,8

Gambar 4: Bayi dengan Osteogenesis Imperfecta

7
 Studi mikroskopis dari tulang OI yang dipimpin oleh Francis Glorieux M.D., PhD. di
Shriners Hospital for Children di Montreal, telah mengidentifikasi subset orang-orang yang
secara klinis menderita OI tipe IV tetapi memiliki pola khusus pada tulang mereka.
Tinjauan dari riwayat klinis orang-orang ini ditemukan sifat-sifat umum lainnya. Sebagai
hasil dari penelitian ini, dua tipe (tipe V dan VI) ditambahkan ke dalam klasifikasi Sillence.
Mengeani tipe-tipe ini, perlu diperhatikan hal-hal berikut:8
 Mereka tidak melibatkan deficit tipe 1 kolagen
 Masalah pengobatan mirip dengan OI tipe IV
 Diagnosis memerlukan pemeriksaan radiografik dan tulang yang spesifik

Tipe V
Tingkat keparahan OI tipe V adalah sedang. Hal ini mirip dengan OI tipe IV dalam
hal frekuensi patah tulang dan tingkat deformitas tulang. Yang paling mecolok dari tipe
ini adalah hipertrofi calluses besar pada tulang terbesar pada daerah prosedur bedah.
Hipertrofi calluses juga dapat muncul spontan. Kalsifikasi membrane interoseus antara
radius dan ulna membatasi rotasi lengan dan dislokasi caput radialis. Wanita dengan OI
tipe V yang sedang menunggu kehamilan harus melakukan skrining hipertrofi callus pada
tulang iliaka. OI Tipe V secaran dominan diwariskan dan mewakili 5 persen dari kasus OI
sedang hingga berat.8

Tipe VI
OI tipe VI sangat jarang. Tingkat keparahan tipe VI sedang, tampilan dan gejala
mirip dengan OI tipe IV. Tipe ini dibedakan oleh cacat karakterisitk mineralisasi yang
terlihat pada biopsy tulang. Pewarisannya mungkin resesif, tetapi belum diidentifikasi. 8
DIAGNOSIS
Diagnosis OI ditegakkan berdasarkan riwayat penyakit yang sama pada keluarga
dan atau manifestasi klinis yang berbeda-beda tiap penderita, dari tipe ringan sampai
berat, ditambah dengan beberapa pemeriksaan penunjang. Manifestasi klinis yang bisa
ditemukan antara lain sering fraktur berulang, perawakan pendek, sklera berwarna biru,
masalah gigi (dentinogenesis imperfecta), dan gangguan pendengaran yang makin
progresif setelah masa pubertas.9

Laboratorium biokimia dan molekular

8
 Analisa sintesa kolagen didapat melalui kultur fibroblas dari biopsi kulit terutama
untuk mendeteksi osteogenesis imperfecta tipe I,III dan IV. Analisa mutasi DNA prenatal
dilakukan pada kehamilan dengan resiko OI, melalui kultur villus korion. Pemeriksaan
kombinasi antara analisa DNA dan biopsi kolagen akan mendeteksi hampir 90% dari
semua tipe mutasi gen pengkode prokolagen tipe I.

Pencitraan Radiografi pada tulang skeletal setelah lahir (bone survey)

Bentuk ringan (tipe I) tampak korteks tulang panjang yang menipis, tidak tampak
deformitas tulang panjang. Bisa menunjukkan gambaran Wormian (Wormian bones) pada
cranium. Bentuk sangat berat (tipe II) tampak gambaran manik-manik (beaded
appearance) pada tulang iga, tulang melebar, fraktur multipel dengan deformitas tulang
panjang. Bentuk sedang dan berat (tipe III dan IV) tampak metafisis kistik atau gambaran
popcorn pada kartilago, tulang dapat normal atau melebar pada awalnya kemudian
menipis, dapat ditemukan fraktur yang menyebabkan deformitas tulang panjang, sering
disertai fraktur vertebra. Densitas mineral tulang (bone densitometry) diukur dengan
Dual-Energy X-Ray Absorptiometry (DEXA) yang menghasilkan nilai rendah pada
penderita. Ultrasonografi prenatal pada minggu 15-18 kehamilan untuk mendeteksi
kelainan panjang tulang anggota badan. Yang tampak dapat berupa gambaran normal
(tipe ringan) sampai dengan gambaran isi intrakranial yang sangat jelas karena
berkurangnya mineralisasi tulang kalvaria atau kompresi kalvaria. Selain itu dapat juga
ditemukan tulang panjang yang bengkok, panjang tulang berkurang (terutama tulang
femur), dan fraktur iga multipel. Pada foto rongen terlihat penipisan korteks tulang,
diafisis tulang mengecil tetapi ujung-ujung epifisis melebar. USG prenatal ini terutama
untuk mendeteksi OI tipe II.10

9
 Gambar 5: Gambaran Radiologi Tulang pada Bayi dengan OI
Biopsi tulang
Jika memungkinkan, biposi tulang iliaka dapat mengidentifikasi semua jenis OI.
Biopsi tulang invasive, sehingga memerlukan anestesi umum. Berat badan anak harus
setidaknya 22 pond atau 10 kg, untuk dapat dilakukan prosedur ini. Biopsi tulang dapat
diperoleh selama pembedahan ortopedi.8

PENATALAKSANAAN
Pada prinsipnya tidak ada pengobatan khusus pada osteogenesis imperfecta.
Pengobatan hanya bertujuan untuk :2
1. Merawat bayi secara seksama sehingga komplikasi fraktur yang lebih lanjut dapat
dicegah
2. Mencegah deformitas yang tidak perlu terjadi melalui penggunaan bidai yang baik
3. Mobilisasi untuk mencegah osteoporosis
4. Koreksi deformitas jika perlu dilakukan osteotomi dan fiksasi interna
Penderita dengan OI memerlukan penanganan tim medis multidisiplin ilmu. Pada
beberapa kasus, penanganan perlu dimulai sejak lahir. Namun karena penyakit ini
didasari oleh kelainan genetik maka tidak didapatkan pengobatan yang efektif. Tujuan
utama pengobatan OI adalah mengurangi angka kejadian fraktur, mencegah deformitas
tulang panjang dan skoliosis serta meningkatkan luaran fungsional. Beberapa penelitian
menunjukkan bahwa bisfosfonat intravena (pamidronat) memberikan perbaikan bagi
anak dengan OI. Bisfosfonat adalah analog sintetis dari pirofosfat, penghambat alami
resorpsi tulang osteoklastik sehingga meningkatkan mineralisasi tulang dan memperkuat
tulang. Mekanisme kerjanya adalah dengan menekan aktivitas dan juga memperpendek

10
usia hidup osteoklas. Salah satu penelitian oleh Glorieux dkk. pada 30 anak OI tipe III dan
IV, berusia 3-16 tahun yang diterapi dengan pamidronat dosis 1,5-3 mg/kg berat
badan/hari selama 3 hari berturut-turut, diulang tiap 4-6 bulan selama 1,5 tahun.
Penelitian ini melaporkan pemakaian pamidronat menyebabkan densitas mineral tulang
dan penebalan korteks metakarpal meningkat, penurunan insiden fraktur yang
dikonfirmasi dengan pemeriksaan radiologis, mengurangi rasa nyeri dan meningkatkan
kualitas hidup. Penggunaan bisfosfonat oral (alendronat) pada anak OI masih terus
diteliti. Laporan kasus di Turki setelah pemakaian alendronat 5 mg tiap hari selama 36
bulan pada anak laki-laki berusia 8 tahun menunjukkan peningkatan densitas mineral
tulang dan menurunkan insiden fraktur secara signifikan. Penelitian yang
membandingkan pemakaian bisfosfonat intravena dan oral oleh Dimeglio dkk.
menunjukkan bahwa keduanya sama-sama meningkatkan densitas mineral tulang,
menurunkan petanda biokimia dari pertumbuhan (turnover) tulang, dan mempercepat
pertumbuhan linear. Mereka juga menyimpulkan bahwa pemakaian bisfosfonat intravena
dan oral pada anak OI sama efektifnya terutama pada tipe OI ringan. Selain itu pemakaian
secara oral lebih diterima oleh anak-anak dan praktis dibandingkan dengan pemakaian
intravena. 11-13
Penderita OI yang rentan terhadap trauma dan memerlukan imobilisasi jangka
lama akibat frakturnya sering menyebabkan defisiensi vitamin D dan kalsium pada anak.
Karena itu diperlukan suplementasi vitamin D 400-800 IU dan kalsium 500-1000 mg
sebagai profilaktik walau tidak memperbaiki penyakit OI sendiri. Terapi potensial lain
yang sampai saat ini masih dalam taraf penelitian adalah terapi sel dan gen. Ada dua
alternatif pendekatan yang sedang diteliti, pertama mengganti gen mutan dengan sel
normal melalui transplantasi sumsum tulang, dan kedua memasukkan ribozym ke dalam
sel untuk memecah gen mutan.
Tatalaksana ortopedi ditujukan untuk perawatan fraktur dan koreksi deformitas.
Fraktur harus dipasang splint atau cast. Pada OI fraktur akan sembuh dengan baik,
sedangkan cast diperlukan untuk meminimalkan osteoporosis akibat imobilisasi jangka
lama. Koreksi pada deformitas tulang panjang memerlukan prosedur osteotomi dan
pemasangan intramedullary rod.13

11
 Rehabilitasi medic dan fisik dimulai pada usia awal penderita sehingga penderita
dapat mencapai tingkat fungsional yang lebih tinggi, antara lain berupa penguatan otot
isotonik, stabilisasi sendi, dan latihan aerobik.

PROGNOSIS
Osteogenesis imperfecta merupakan kondisi kronis yang membatasi tingkat
fungsional dan lama hidup penderita. Prognosis penderita OI bervariasi tergantung klinis
dan keparahan yang dideritanya. Penyebab kematian tersering adalah gagal nafas. Bayi
dengan OI tipe II biasanya meninggal dalam usia bulanan - 1 tahun kehidupan. Sangat
jarang seorang anak dengan gambaran radiografi tipe II dan defisiensi pertumbuhan
berat dapat hidup sampai usia remaja. Penderita OI tipe III biasanya meninggal karena
penyebab pulmonal pada masa anak-anak dini, remaja atau usia 40 tahunan sedangkan
penderita tipe I dan IV dapat hidup dengan usia yang lebih panjang/ lama hidup penuh.4
Penderita OI tipe III biasanya sangat tergantung dengan kursi roda. Dengan
rehabilitasi medis yang agresif mereka dapat memiliki ketrampilan transfer dan
melakukan ambulasi sehari-hari di rumah. Penderita OI tipe IV biasanya dapat memiliki
ketrampilan ambulasi di masyarakat juga tak tergantung dengan sekitarnya.

DAFTAR PUSTAKA
1. Sjamsuhidajat R, Karnadihardja W, Prasetyono T, Rudiman R. Buku ajar ilmu bedah
Sjamsuhidajat – de Jong. Ed 3. Jakaarta: EGC, 2010. Halaman 967.
2. Rasjad C. Pengantar Ilmu Bedah Ortopedi. Jakarta: PT.Yarsif Watampone, 2012. Hal 111-
112.
3. Marini JC. Osteogenesis imperfecta. Dalam: Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB,eds.
Nelson textbook of pediatrics, edisi ke-17. Philadelphia: Saunders, 2004, 2336-8
4. Chevrel G. Osteogenesis imperfecta. Aviable from www.orpha.net/data/patho/GB/uk-
OI.pdf
5. Root AW, Diamond Jr FB. Disorders of calcium metabolism in the child and adolescent.
Dalam: Sperling MA, eds. Pediatric endocrinology, edisi ke-2. Philadelphia: Saunders,
2002, 657-85.
6. Nussbaum RL, McInnes RR, Willard HF. The molecular and biochemical basis of genetic
disease. Dalam: Thompson and thompson genetic in medicine, edisi ke-6. Philadelphia:
Saunders, 2004, 229-346.

12
7. Unal E, Abaci A, Bober E, Buyukgebis A. Oral alendronat in osteogenesis imperfecta. Indian
Ped 2005;42:1158-6014.
8. Guide to Osteogenesis Imperfecta for Pediatricians and Family Practice Physicians.
Available from
http://www.oif.org/site/DocServer/pediatricians_guide.pdf?docID=7941.
9. Glorieux FH, Bishop NJ, Plotkin H, Chabot G, Lanoue G, Travers R. Cyclic administration of
pamidronate in children with severe osteogenesis imperfecta. N Engl J Med 1998;339:947-
5215.
10. Smith R. Severe osteogenesis imperfecta: new therapeutic options? BMJ 2001;322:63-4.
16.
11. Dimeglio LA, Ford L, McClintock C, Peacock M. A comparison of oral and intravenous
biphosphonates therapy for children with osteogenesis imperfecta. J Pediatr Endocrinol
Metab 2005;18(1):43-5317.
12. Dimeglio LA, Peacock M. Two-year clinical trial of oral alendronate versus intravenous
pamidronate in children with osteogenesis imperfecta. J Bone Miner Res 2006;21(1):132-
40
13. Plotkin H, Pattekar MA. Osteogenesis imperfecta. Didapat dari: www.emedicine.com

13