TUGAS FORMULASI SEDIAAN OBAT

I. Pemilihan bentuk sediaan : Serbuk Kering Injeksi (Vial)

II. Tinjauan Kimia Fisika Obat

Monografi :
Nama resmi : CeftriaxoneSodium

Nama umum : Ceftriaxona, Ceftriaxonum, Ceftriazone

Rumus Molekul : C18H16N8Na2O7S3 · 3.5H2O

Rumus Struktur :

Berat molekul : 661,60

Pemerian :Serbuk hablur: putih hingga jingga kekuningan.

Kelarutan :mudah larut dalam air; agak sukar larut dalam

methanol; sangat sukar larut dalam etanol.

III. Tinjauan Famakologik

3.1 Famakokinetik
Seftriakson mengikuti farmakokinetika non linier (bergantung dosis), terikat
protein plasma 85% hingga 95%. Absorbsi seftriakson di saluran cerna buruk,
karena itu diberikan secara parentral. Seftriakson secara luas didistribusikan
dalam jaringan tubuh dan cairan. Umumnya mencapai konsentrasi terapeutik
dalam cairan serebro spinal. Melintasi plasenta dan konsentrasi rendah telah
terdeteksi dalam ASI konsentrasi tinggi dicapai dalam empedu. Sekitar 33%
hingga 67 % seftriakson diekskresikan dalam urin, terutama oleh filtrasi
glomerulus, sisanya diekskresikan dalam empedu dan pada tahap akhirnya
ditemukan dalam feses.

3.2 Farmakodinamik
a. Indikasi;Membantu mengobati meningitis. Mengatasi pneumonia. Membantu
mengatasi keracunan darah. Mengobati gonore (kencing nanah). Infeksi kulit
dan jaringan lunak. Infeksi pada pasien neutropenia (kelainan darah).
Mengatasi sepsis. Peradangan pelvis. Infeksi saluran kemih. infeksi saluran
pernafasan bawah. Infeksi intra-abdomen. Mengatasi flu dan pilek. Otitis
media bakterial akut (infeksi telinga bagian tengah). Profilaksis bedah.

1
 b. Efek samping; Tempat bekas suntikan membengkak. Mual, muntah, dan sakit
perut. Pusing dan sakit kepala. Lidah bengkak. Berkeringat. Vagina terasa
gatal atau mengeluarkan cairan.
c. Kotraindikasi : Memiliki hipersensitif atau alergi terhadap Ceftriaxone dan
obat antibiotik cephalosporin lainnya, seperti cefadroxil dan cefalexin.
Memiliki hipersensitif atau alergi terhadap Penicilin dan obat antibakteri beta
laktam lainnya. Neonatus (bayi baru lahir sampai usia 28 hari) yang
mengalami hiperbilirubinemia. Tidak digunakan dengan larutan atau produk
yang mengandung kalsium pada bayi.
d. Dosis :Ceftriaxone tersedia dalam bentuk dan ukuran dosis:

 Larutan, intravena (IV): 20mg/ml, 40mg/ml

 Larutan, suntikan: 250mg, 500mg, 1g, 2g

e. Interaksi obat; Jika keduanya diresepkan serentak, dokter mungkin akan

mengubah dosis atau seberapa sering Anda menggunakan satu atau kedua
obat.

 Kalsium asetat
 Kalsium klorida
 Kalsium gluseptat
 Kalsium glukonat
 Larutan ringer laktasi
 Larutan ringer

IV. Tinjauan Formulasi

4.1 Preformulasi

 Ceftriaxone Natrium
Fungsi : Zat Aktif

Pemerian : Serbuk hablur: putih hingga jingga kekuningan.

Kelarutan : mudah larut dalam air; agak sukar larut dalam methanol; sangat
sukar larut dalam etanol.

pH : 6-8

 Benzalkonium Klorida
Fungsi : Pengawet
Pemerian : Serbuk amorf berwarna putih atau putih kekuning-kuningan bisa
sebagai gel yang tebal atau seperti gelatin, bersifat higroskopis dan
berbau aromatis dan

2
 rasa sangat pahit.
Kelarutan : Sangat mudah larut dalam air dan etanol 95%, bentuk anhidrat
mudah larut
dalam benzen dan agak sukar larut dalam eter.
pH : 5-8 untuk 10%w/v larutan
 Water for Injection(Aqua pro injectio)
Fungsi : Pelarut
Pemerian : Cairan jernih, tidak berwarna, tidak berbau
pH :
 Na2HPO4 ( Dinatrium Hidrogen Fosfat)
Pemerian : serbuk berwarna putih (anhidrat)
Kelarutan : Sangat larut dalam air, terutama dalam air panas dan air
mendidih ; praktis tidak larut dalam etanol 95%.
BM : 141,96
Stabilitas panas dan ph : stabil , ph 9,1 untuk larutan anhidrat 1% b/v pada suhu
25 °C.
Cara sterilisasi : dengan oven 170 °C selama 1 jam

4.2 Formula standar:

Iso vol 48 hal 164 ( Tricefin®)
Natrium Sefriakson 1 g/10 ml)

4.3 Sediaan yang beredar

Betrix, Bioxon, Broadced, Cefriex. Cefsix, Ceftricor, Ceftrimax, Cefxon, Criax, Elpicef,
Foricef, Futaxon, Gracef, Intricef, Intrix, Racef, Renxon, Rixone, Solafexone, Terfacef,
Tricefin, Trijec.

4.4 Formula yang direncanakan

Tiap vial 10 mL mengandung:

Ceftriaxone Na 1g
Benzalkonium Klorida 0,01%
Na2HPO4 1%
Aqua Pro Injeksi ad 10 mL

Volume vial yang dibuat adalah 10 mL.

 Ceftriaxone Na :1g
 Benzalkonium Klorida : 0,01/100 x 10 = 0,001 g
 Na2HPO4 : 1/100 x 10 = 0,1 g
 Aqua Pro Injeksi : 10 – (1+0,001+0,1)
: 10- 1,101
: 8,899 mL

3
4.5 Perhintungan Isotonis
17 x L iso
𝐸=
BM
a. Sefriakson natrium
17 x 3,4
𝐸= = 0,0087
661,60

V1 = ( W x E ) x 111,1
= (1 x 0,0087) x 111,1
= 9,66
b. Benzalkonium klorida
E= 0,16
V2 = ( W x E ) x 111,1
= (1 x 0,16) x 111,1
= 0,0177

c. Na2HPO4
17 x 4,3
𝐸= = 0,51
141,94
V3 = ( W x E ) x 111,1
= (1 x 0,51) x 111,1
= 5,661

V= V1+V2+V3
V= 9,66+0,0177+5,661
V= 15,35

Volume yang hipertonis = 15,35 – 10 ml = 5,34 ml

5,34
Jadi presentase hipertonis = 10 ml x 100% = 53,4 %

4.6 Perhitungan untuk skala industry

Perhitungan untuk 1 Batch = 10.000 liter
 Ceftriaxone Na : 1 g x 1.000 vial = 1.000 g
 Benzalkonium Klorida : 0,001 g x 1000 vial = 1 g
 Na2HPO4 : 0,1 g x 1.000 vial = 100 g
 Aqua Pro Injeksi : 8,899 mL x 1.000 vial = 8.899 mL

4
 Tabel Penimbangan Bahan

Nama Bahan Unit Terkecil Skala Industri Yang ditimbang

( 1 vial = 10 mL ) (1000 vial = 10
L)
Ceftriaxone Na 1g 1.000 g 1.000 g
Benzalkonium 0,001 g 1g 1g
Klorida
Na2HPO4 0,1 100 g 100 g
Water For Ad 10 mL Ad 10 L 8.899 L
injection

4.7 Alasan pengambilan bahan

1. Zat aktif (Ceftriaxone Na)
Absorbsi seftriakson di saluran cerna buruk, karena itu diberikan secara parentral.
Ceftriaxone Na stabilitasnya dalam air kurang baik sehingga dibuat dalam bentuk
powder.
2. Pendapar
Digunakan dapar fosfatt untuk mempertahankan pH sediaan.
3. Pengawet
Benzalkoniumklorida digunakan sebagai pengawet. Perlu penggunaan pengawet karena
sediaan digunakan berulang kali sehingga kemungkinan adanya kontak dengan
lingkungan luar yang ada mikroorganismenya.
4. Aqua pro injection
Digunakan sebagai pembawa dalam sediaan injeksi steril.Karena sifatnya yang tidak
mengganggu pH sediaan.

4.6 Master Formula untuk Skala Industri

Tiap batch injeksi mengandung
Ceftriaxone Na 1g
Benzalkonium Klorida 1g
Na2HPO4 100 g
Aqua Pro Injeksi ad 10 L

4.8 Tabel Sterilisasi Alat

Nama Bahan dan Alat Cara Sterilisasi Cara pembersihan

Zat aktif Filtrasi -
Pengawet Filtrasi -
Pengatur pH Oven suhu 170 °C selama -
1 jam
Water for injection Didihkan selama 15 menit -

5
Sediaan akhir Aseptis -
Vial Oven 150oC selama 1 jam -
Tutup karet Rendam dalam alcohol -
56% selama 30 menit
Baju karyawan Autoklaf suhu 115oC Dry cleaning
selama 30 menit
Ruang produksi Sinar UV 2,4 mikroWatt Kontaminasi partikel
minimal 3 jam >100cm dibersihkan
secara vakum.
Partikel yang tertinggal
dibersihkan dengan
mengelap dengan
disinfektan
Mesin peralatan Sinar UV 2,4μWatt
minimal selama 3 jam

4.9 Cara kerja

1. Siapakan kondisi ruang produksi pada /kelas A (daerah kritis dibawah laminar Air
Flow) . Syarat : jumlah cemaran partikel/m3 » 0,5 µm, maksimal sebanyak 3520,
cemaran partikel/m3 » 5 µm sebanyak 20, jumlah cemaran mikroba/m3 maksimal
≤1, pertukaran udara 20-40 kali/jam, humidif 45%-55% pada 16oC-25oC.

2. Bila akan mengerjakan produk diruang/kelas A (daerah kritis dibawah Laminara

Aair Flow) maka harus melewati dulu buffer area daerah kritis (white area kelas
IB). Syarat: jumlah cemaran partikel/m3 » 0,5 µm, maksimal sebanyak 3500,
cemaran partikel/m3 » 5 µm sebanyak 5, jumlah cemaran mikroba/m3 maksimal
≤1, pertukaran udara 20-40 kali/jam, humidif 45%-55% pada 16oC-25oC.

3. Siapkan peralatan. Alat sudah dibersihkan dengan aqua typol 0,1%, etanol 75%
dan terakhir aqua kembali. Beri label “telah dibersihkan”. Set peralatan sesuai
dengan master formula untuk produk yang akan diproduksi. Beri label “siap
digunakan”.

4. Alat yang disterilkan secara sterilisasi desinfeksi permukaan dengan

menggunakan larutan 2% Amonium Kuartener 1:1000 atau larutan 1-2%
Germisida Fenolik untuk permukaan keras dan licin. Untuk alat dengan
permukaan logam, 0,2% Natrium Nitrit dalam larutan Amonium Kuartener dan
0,5% Natrium Bikarbonat kedalam Germisida Fenolik untuk mencegah timbulnya
karat. (Lachman hal 1287).

5. Karet vial, logam ataupun seal plastic disterilisasi secara sterilisasi gas
menggunakan gas etilen oksida dalam ruangan dengan kelembaban 98% selama

6
 60 menit dan sebelumnya telah dipanaskan pada suhu 55oC (131oF) dan vakum
awal kira-kira 27 inchi Hg konsentrasi etilen oksida 450 mg/L dengan tekanan 28
dan waktu pemaparan minimum 6 jam. (Lachman hal 1283-12840).

6. Ruangan (lantai dan dinding) secara sterilisasi desinfeksi permukaan disterilkan

dengan menggunakan larutan 2% Amonium Kuartener 1:1000 atau larutan 1-2%
Germisida Fenolik untuk permukaan keras dan licin. (Lachman hal 1287).

7. Karyawan daerah steril harus sehat dan tidak berpenyakit menular. Diruang ganti
pakaian, karyawan harus melepas sepatu, mencuci tangan dengan menggunakan
cairan antiseptic khusus, keringkan, lalu ganti pakaian rumah dengan pakaian
khusus produksi, kenakan tutup kepala, sarung tangan dan serta sepatu khusus.
Karyawan masuk ke ruang produksi melalui airlock khusus karyawan yang telah
dilengkapi air shower. Hal ini untuk mencegah perpindahan mikroba dari luar ke
ruang produksi. Masuk ke ruang produksi, sebelah ujung tidak boleh dalam
keadaan terbuka untuk mencegah aliran udara luar masuk ke ruang produksi.

8. Sebelum memasuki Kelas A maka karyawan diruang ganti pakaian harus

melepaskan pakaian dan mengganti dengan pakaian dari bahan Dacron, sarung
tangan, masker dan sepatu steril khusus ruangan Kelas A . Lalu di airlock akan
disemprotkan (sterilisasi gas) dengan menggunakan etilen oksida. Setelah itu baru
aman dan steril untuk masuk Kelas A. (Lachman hal 1332-1336).

9. Botol vial dicuci dengan Na pyrofosfat 0,5% dengan mesin cuci otomatis. Cuci
dan bilas dengan Aqua demineralisata, keringkan dalam tunel dryer suhu 60oC
selama 2 jam dinginkan pada suhu kamar selam 1 jam. Sterilisasi secara
pemanasan. Bawa ke ruang produksi melalui air lock khusus bahan kemasan
primer.

10. Botol vial tahan pemanasan, disterilkan secara pemanasan kering di oven suhu
180oC selama 2 jam atau suhu 260oC selama 45 menit. (Lachman 1263).

11. Bahan baku diambil dari gudang bahan baku. Kirim ke ruang penimbangan kelas
A mellalui airlock. Timbang sesuai dengan master formula. Selesai penimbangan
bahan baku disterilkan sesuai dengan cara sterilisasi beri label sterilisasi pada
master formula.

12. Cek oleh kepala regu dan kepala unit. Setelah OK kirim ke ruang produksi
melalui air lock khusus bahan baku.

13. Air untuk injeksi dibuat dengan system reverse osmosis dengan tekanan 200-400
psi membrane filter dari ester selulosa/poliamida. Efektif menahan semua
makromolekul hingga 85% ion. Pirogen merupakan makromolekul maka air

7
 untuk injeksi langsung bebas pirogen. Air disimpan dan disalurkan dalam system
pipa khusus uap panas. (Lachman 1337).

14. Bahan pengemas sekunder diambil dari gudang bahan kemas, desuai dengan
master formula / CPB produk yang akan diproduksi. Kirim ke ruang packing
sekunder Cetak no batch dan tanggal ED sesuai master formula. Cek oleh kepala
regu dan kepala unit. Kalau sudah OK baru siap untuk dipakai mengemas produk

15. Semua bahan baku dan bahan pengemas yang diambil dari gudang penyimpanan
masing-masing telah mengalami QC terlebih dahulu pada masa karantina. Bahan
yang dipakai adalah yang telah lulus QC. Bila tidak memenuhi spesifikasi standar,
maka bahan harus direject, dimusnahakan langsung atau dirusak terlebih dahulu

16. Di ruang produksi

Sesuai formula yang akan dibuat

 Campurkan zat aktif (Cefriaxon Na ) dengan pengawet ( Benzalkonium

Klorida) Kemudian campurkan kedua bahan tersebut tambahkan pendapar
dan Nacl lalu tambakan WFI mixing selama 15 menit
 Kemudian lakukan liofilisasi pada suhu rendah dengan pengeringan steril,
kemudian dinginkan sampai-60 ºC untuk pembekuanya
 Lakukan sublimasi (dengan pengurangan tekanan secara bertahap, cairan
menguap sehingga ceftriaxone na padat tertinggal
 Masukan dalam vial dan tutup nya menggunakan alat yang sudah
otomatis.

17. Pemeriksaan IPC

a) Tingkat keasaman / pH (FI IV hal 1039)

Menggunakan potensiometer ( pH meter ) menggunakan electrode
indikator yang peka terhadap aktivitas ion hydrogen, electrode kaca dan
electrode pembanding yang sesuai. Pengukuran dilakukan pada suhu
25oC±2oC.skala pH ditetapkan dengan persamaan berikut:
E−Es
pH = pHs + ( )
k

Keterangan:
 E dan Es adalah potensial terukur dengan sel galvanic berisi larutan uji
dinyatakan sebagai pH.
 pHs adalah larutan dapar untuk pembakuan yang tepat.

8
  K adalah perubahan dalam potensial per perubahan unit dalam pH.
b) Kadar (FI V)
Menggunakan HPLC
Caranya : larutan uji timbang seksama lebih kurang 40 mg sefriakson
natrium, masukkan dalam labu terukur 200 ml, larutkan dan encerkan
dengan fase gerak sampai tanda. Gunakan larutan ini segera.
System kromatografi : kromatografi cair kinerja tinggi dilengkapi dengan
detector 270 nm dan kolom 15 cm x 4,0 mm berisi bahan pengisi LI
dengan ukuran partikel 5 ųm. Laju alir lebih kurang 2 ml per menit.
Prosedur : Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang
20 ųl larutan baku dan larutan uji kedalam kromatografi, rekam
kromatogram dan ukur respon puncak utama. Hitung jumlah dalan ųg
sefriakson , (C18H18N8O7S3) per mg zat uji dengan rumus :
200(CP/W)(ru/rs)
C adalah kadar sefriakson Natrium BPFI dalam mg per ml larutan baku
P adalah potensi Sefriakson Natrium BPFI dalam ųg sefriakson per mg
W adalah jumlah dalam mg
sefriakson natrium yang digunakan dalam larutan uji; ru dan rs berturut
turut adalah respon puncak larutan uji dan larutan baku.

18. Bila telah lulus QC, produk ruahan pada storage tank divakum dan dilakukan
pengisian dengan one filling machine. Dalam pengisian injeksi vial,
penutupan (sealing) vial, labeling dan sterilisasi dilakukan dalam ketentuan
mesin hanya diawasi oleh dua orang operator di ruang pengisian.

19. Setiap 15 menit, selama proses pengisian dan sterilisasi lakukan IPC

Keseragaman volume
Pilih 5 wadah atau lebih bila volume 3 ml atau kurang. Ambil isi tiap
wadah dengan alat suntik hipodermik kering berukuran tidak lebih dari
3x volume yang akan diukur dan dilengkapi dengan jarum suntik No. 21
panjang tidak kurang dari 2,5 cm. pindahkan isi alat suntik kedalam gelas
piala kering yang sudah ditara dengan volume dalam ml. diperoleh hasil

9
 perhitungan berat dalam g dibagi bj cairan. Volume tidak kurang dari
volume yang tertera pada wadah bila dilakukan uji satu per satu.

20. Sterilisasi produk akhir dilakukan secara UV dari lampu kabut merkuri yang
dipancarkan secara eksklusif pada panjang gelombang 2537 Angstrom dengan
intensitas radiasi 20 μWatt tiap cm2 dengan waktu pemaparan 1100 detik.

21. Selesai pengisian dan sterilisasi, produk yang sudah disusun pada rak khusus
dikarantina, beri label “Quarantin”. Lakukan IPC

a) Sterilisasi
Ambil isi aseptis dalam jumlah tertentu, lalu inokulasikan dalam 40ml
media tioglukolat cair (pada suhu 20-25oC).inkubasi tidak kurang dari 14
hari. Amati ada pertumbuhan mikroba atau tidak. Sterilisasi assurance
level (SAL) 10-4 (aseptis) 10-6 (sterilisasi akhir).
b) Uji kebocoran
Sediaan dimasukkan kedalam larutan metilen blue 0,1% jika ada wadah
yang bocor maka larutan metilen blue akan masuk kedalam wadah karena
tekanan diluar wadah dan didalam wadah tersebut berbeda.
c) Uji kejernihan dan warna
Secara visual dengan menyinari wadah dari samping dan latar belakang
warna hitam (untuk kotoran berwarna muda) dan putih (untuk kotoran
berwarna gelap).
d) Uji keseragaman volume
Pilih 5 wadah / lebih. Ambil isi tiap wadah dengan alat suntik
hipodermik, dengan ukuran tidak lebih dari 3x volume yang akan diukur
dan dilengkapi dengan jarum suntik no. 21 panjang 2,5 cm. pindahkan isi
alat suntik kegelas piala yang sudah ditara. Volume tidak kurang dari
volume yang tertera pada wadah bila diuji satu per satu.
e) Bahan partikulat dalam injeksi
Larutan disaring dengan penyaring membrane lalu amati dibawah
mikroskop. Micrometer dan hitung partikel pada penyaring untuk melihat
jumlah partikel dengan ukuran lebih dari 10000/wadah.

10
 f) uji potensi AB
dengan cara lempeng suhu inkubasi 32-37oC selama 24 jam dengan
mikroba streptococcus amati diameter hambatnya (KHM).

22. Bila lulus uji, produk yang tersusun pada rak khusus dikirimke packing
sekunder. Vial dimasukkan ke inner box. Lalu masukkan ke outlet box
(dus/karton). Beri No. register, batch dan ED pada out box checking akhir.

23. Kirim ke gudang produk jadi. Lakukan serah terima dari bagian produksi ke
bagian logistic.

11
 Hataxecon ®
Serbuk injeksi
IM/SC

KOMPOSISI :
Tiap 10 ml mengandung
Ceftriaxone …………………… 1 g

INDIKASI:
Infeksi saluran pernafasan, kulit, tulang dan sendi, perut, gonorrhoeal,
ginjal dan infeksi saluran kemih, meningitis

KONTRA INDIKASI:
- Hipersensitif terhadap antibiotik cephalosporin.
- Neonatus

ATURAN PAKAI:
- Dewasa dan anak > 12 tahun : 1 - 2 gram satu kali sehari. dosis dapat
dinaikkan sampai 4 gram satu kali
sehari.
- Ceftriaxone dapat diberikan secara injeksi I.V. dan I.M.
- Anak: 30 - 50 mg/kgBB/h

FARMAKOLOGI
Menghambat sintesis dinding sel bakteri sehingga terjadi kebocoran sel
bakteri dan bakteri lisis

EFEK SAMPING:
Gastrointestinal : faeces encer / diare, mual, muntah, stomatitis dan glositis.
Kulit : pruritus, urtikaria, dermatitis alergi, udema, eksantem, eritema
multiforma.

PERHATIAN:
Pregnancy category B.Pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal dan hati
yang berat, kadar plasma obat perlu dipantau.

CARA MELARUTKAN :
Larutkan dengan menggunakan aqua pro injeksi sebanyak 10 ml

Kemasan dan nomor regristasi :

Ampul , botol @ 10 ml; DKL18030009 62 A1

Simpan ditempat sejuk 25°C - 30°C dan terlindung dari cahaya

Diproduksi oleh:

PT. HATAKE FARMA

Padang -indonesia

12
 KOMPOSI Simpan ditempat sejuk
SI :
Hataxecn ® 25°C - 30°C dan terlindung
dari cahaya
Tiap 10 ml menagandung
Ceptriaxon …………………1g Netto:10ml
Mfg. Date: JAN 2016
ATURAN PAKAI: Exp. Date :JAN 2019
Dewasa dan anak >12 Produksi oleh: No. Reg : D L16030009
tahun 1-2 g, satu kali 63A1
PT. HATAKE No.Batch : : 6220119
sehari
FARMAPADANG -indonesia
KONTRAINDIKASI: KETERANGAN LENGKAP
Hipersensitif terhadap LIHAT BROSUR
cephalosporin, neonates

Netto:100ml

Produksi oleh:
PT.
HATAKE
FARMA
Pekanbaru-
indonesia

13