Curiculum vitae

UKK NEUROLOGI IDAI

Nama : Dr.dr.Nelly Amalia Risan, SpA(K)

Tempat/tgl lahir : Bandung, 25 Oktober 1957
Pendidikan :
-Dokter umum : 1984, FKUNPAD
-Spesialis anak : 1996, FKUNPAD
-Konsultan neurologi : 2003, IDAI
-Short course neurophysiology Utrecht
the Netherland, 2004
- Program doktor FK UNPAD, 2015
Pekerjaan : Staf Divisi Neurologi
Departemen IKA FK UNPAD-RS Hasan Sadikin Bandung
UKK NEUROLOGI IDAI

Etiology of
Global Developmental Delay
(GDD)
Nelly Amalia Risan
Overview / Cakupan pembicaraan UKK NEUROLOGI IDAI

• Pentingnya identifikasi penyebab GDD.

• Definisi GDD.
• Etiologi GDD.
• Patomekanisme GDD.
Neuroplastisitas.
Neuroinflamasi.
PENDAHULUAN
UKK NEUROLOGI IDAI

Insidensi GDD sekitar 1% -3% dari populasi anak <5 tahun.

 Definisi GDD digunakan sebelum tes IQ standar (Stanford Binnet) belum
dapat dilakukan.
 Identifikasi GDD dan intervensi dini akan menghasilkan luaran lebih baik.

Moeschler JB, Shevell M. Pediatrics. 2014;134(3):e903–18.

PENDAHULUAN
UKK NEUROLOGI IDAI

Manfaat identifikasi dini penyebab GDD:

- Mengetahui kondisi anak sejak dini.
- Menentukan pemeriksaan sesuai dengan kemungkinan penyebab.
- Menentukan tatalaksana yang lebih spesifik.
- Mempersiapkan mental keluarga dan menjelaskan harapan yang lebih
realistis.
- Melibatkan dukungan keluarga dalam tatatalaksana.

Moeschler JB, Shevell M. Pediatrics. 2014;134(3):e903–18.

 PENDAHULUAN
UKK NEUROLOGI IDAI

Definsi
Global developmental delay (GDD) atau Keterlambatan Perkembangan
Global (KPG): keterlambatan dalam dua atau lebih domain
perkembangan (motorik kasar/halus, bicara/bahasa, kognisi, personal-
sosial, dan aktivitas hidup sehari-hari)
Usia anak <5 tahun.

Mithyantha R, et al. Arch Dis Child. 2017;102(11):1071–6.

Koul R, et al. Oman Med J. 2012.
Al-Naddawi M, Ibraheem MF, Alwan SH. Iraqi Postgrad Med Journaledical J. 2013..
Swaiman KF, Ashwal SA FDSN. Swaiman’s Pediatric Neurology; Elsevier; 2012. .
ETIOLOGI:
- Prenatal
UKK NEUROLOGI IDAI

Syndromic Single Kromosom

Nonsyndromic Single
Gene
Gene (trisomi 21/
(fragile X, sindrom
(mutasi gen FMR2) Sindrom Down)
Rett)

Infeksi maternal
Lain-lain :
(TORCH,
malformasi otak
korioamnionitis)

Koul R, Al-Yahmedy M, Al-Futaisi A. Oman Med J. 2012.

Swaiman KF, Ashwal SA FDSN. Swaiman’s Pediatric Neurology. 5th ed. USA: Elsevier; 2012.
Walters A V. Acnr. 2010
ETIOLOGI:
- Perinatal
UKK NEUROLOGI IDAI

Asfiksia neonatal Infeksi SSP

Metabolik
(hipoglikemia,
Bayi Berat Lahir
Prematuritas hiperbilirubinemia,
Sangat Rendah
Inborn Error of
Metabolism)

Koul R, Al-Yahmedy M, Al-Futaisi A. Oman Med J. 2012.

Swaiman KF, Ashwal SA FDSN. Swaiman’s Pediatric Neurology. 5th ed. USA: Elsevier; 2012.
Walters A V. Acnr. 2010
ETIOLOGI:
- Postnatal
UKK NEUROLOGI IDAI

Stroke/perdarahan
Toksin (timbal) Infeksi SSP Malnutrisi
intrakranial

Lain-lain :
Hipotiroid Duschenne Muscular
Kemiskinan
kongenital Dystrophy, sindrom
neurokutan

Koul R, Al-Yahmedy M, Al-Futaisi A. Oman Med J. 2012.

Swaiman KF, Ashwal SA FDSN. Swaiman’s Pediatric Neurology. 5th ed. USA: Elsevier; 2012.
Walters A V. Acnr. 2010
 Patomekanisme GDD UKK NEUROLOGI IDAI

• Neuro inflamasi merupakan mekanisme penting yang mendasari kerusakan

neuron akibat hipoksik iskemik maupun infeksi.
• Neuro inflamasi yang terjadi pada neonatus atau bayi sangat unik,
disebabkan oleh :
- otak yang sedang dalam pertumbuhan, memiliki respons yang
berbeda dengan yang terjadi pada otak yang sudah matur.
- imaturitas dari sistem imun pada neonatus /bayi, aktifasi microglia
terjadi lebih cepat dan berlangsung lebih lama
NEUROPLASTISITAS
UKK NEUROLOGI IDAI

Sinaptogenesis

Synapse
Pruning

Mielinisasi
Kolb B, Gibb R Journal of the Canadian Academy of Child and Adolescent Psychiatry. 2011
Swaiman KF, Ashwal SA. Swaiman’s Pediatric Neurology. 5th ed. USA: Elsevier; 2012.
NEURO-INFLAMASI
1. Hypoxia-Ischaemia
UKK NEUROLOGI IDAI

Terdiri 3 fase :
- Primary energy failure :
primary neuronal death
- Secondary energy failure:
delayed neuronal death
- Tertiary energy failure:
berlangsung beberapa
bulan sampai tahunan

Mottahedin A, Ardalan M, Chumak T, Riebe I, Ek J, Mallard C. Front

Cell Neurosci. 2017
 PATOMEKANISME GDD UKK NEUROLOGI IDAI

• Penyebab GDD bervariasi (infeksi dan non-infeksi/hipoksik-iskemik)

• Menyebabkan proses neuro-inflmasi:
-Aktivasi mikroglia, merupakan tahap pertama dari proses inflamasi,
memproduksi sitokin, matrix metalloproteinase  kerusakan BBB,
infiltrasi oleh leukosit perifer, proses inflamasi kembali
-Aktivasi astrosit, up-regulated ekspresi mediator inflamasi
Peningkatan sitokin pro-inflamasi.

Mottahedin A, Ardalan M, Chumak T, Riebe I, Ek J, Front Cell Neurosci. 2017

 NEURO-INFLAMASI
NON-INFEKSI/HIPOKSIK-ISKEMIK UKK NEUROLOGI IDAI

 HIE, menyebabkan iskemi serebri (penurunan aliran darah otak) dan hipoksia
(penurunan kadar oksigen darah).
 Respon terhadap HIE berupa neuro-inflamasi: meningkatkan aktivitas mikroglia,
menghasilkan sitokin pro-inflamasi (IL-1𝛽 dan TNF𝛼).
 Neuro-inflamasi dikaitkan dengan cedera aksonal (white matter).
 Mempengaruhi oligodendrosit yang menghasilkan mielin. Mielinisaisi terganggu.

Mottahedin A, Ardalan M, Chumak T, Riebe I, Ek J, Front Cell Neurosci. 2017

 NEURO-INFLAMASI
INFEKSI UKK NEUROLOGI IDAI

 Infeksi SSP merangsang toll-like receptors (TLRs).

 Merangsang aktivasi sel mikroglia dan meningkatkan sitokin pro-inflamasi (TNF-α,
IL-1β dan IL-6) sehingga terjadi neuro-inflamasi.

Mottahedin A, Ardalan M, Chumak T, Riebe I, Ek J, Front Cell Neurosci. 2017

NEURO-INFLAMASI
1. Hypoxia-Ischaemia UKK NEUROLOGI IDAI

- Preterm infants (<32 minggu)

 Periventricular white matter sangat rentan terhadap hipoksia.
 Hypoxia-ischemia menghasilkan pola cedera selektif yang ditandai oleh
defisit motorik, kognitif, dan sensorik dengan gangguan kognitif 
berhubungan dengan usia kehamilan.

Mottahedin A, Ardalan M, Chumak T, Riebe I, Ek J, Mallard C. Front Cell Neurosci. 2017

NEURO-INFLAMASI
1. Hypoxia-Ischaemia UKK NEUROLOGI IDAI

- Term infants
 Hypoxia-ischemia menyebabkan kerusakan selektif pada korteks
sensorimotor, ganglia basalis, talamus, dan batang otak.

Mottahedin A, Ardalan M, Chumak T, Riebe I, Ek J, Mallard C. Front Cell Neurosci. 2017

NEURO-INFLAMASI
2. Prematuritas UKK NEUROLOGI IDAI

– ± 35% memiliki defisit kognitif

dan neuropsikiatri yang
menetap.
– Korioamnionitis berhubungan
kuat dengan prematuritas, white
matter injury.

Steenwinckel JV,dkk. Biochem. Soc. 2014.

NEURO-INFLAMASI
3. Infeksi
UKK NEUROLOGI IDAI

– Infeksi perinatal : rubella, toksoplasmosis, cytomegalovirus, tuberkulosis,

dan human immunodeficiency virus.
– Infeksi postnatal : sepsis dan meningitis

Mottahedin A, Ardalan M, Chumak T, Riebe I, Ek J, Mallard C. Effect of Neuroinflammation on Synaptic Organization and Function in the Developing Brain: Implications for
Neurodevelopmental and Neurodegenerative Disorders. Front Cell Neurosci. 2017
PATOMEKANISME
4. Genetik
UKK NEUROLOGI IDAI

Fragile X-syndrome
– X-linked mental retardation
– Prevalensi: 1 dari 5.000 kelahiran, ♂ > ♀.
– Gejala : wajah yang sempit dan memanjang, telinga besar yang menonjol,
makro-orkidisme, sendi yang fleksibel. Riwayat epilepsi.
– Inaktivasi gen FMR1
– Protein FMR1 berpartisipasi dalam mengangkut mRNA dan mengatur
translasi protein dalam dendrit neuronal. Inaktivasi gen FMR1, jumlah
dendrit berkurang.

Mottahedin A, Ardalan M, Chumak T, Riebe I, Ek J, Front Cell Neurosci. 2017

PATOMEKANISME
4. Genetik
UKK NEUROLOGI IDAI

Sindrom Down (SD)/Trisomi 21

– ±1/1000 kelahiran hidup.
– Terjadi karena adanya kelebihan kromosom no.21.
– Penyebab tersering disabilitas intelektual.

Vicari S, Pontillo M, Armando M. Psychiatr Genet. 2013.

PATOMEKANISME
5. Inborn Error of Metabolism (IEM)
UKK NEUROLOGI IDAI

– Prevalensi IEM jarang (~ 1% - 3 %).

– Penyebab GDD tersering, apabila tidak ditangani akan menyebabkan
gangguan neurologis dan intelektual progresif.
– Akumulasi materi yang tidak dimetabolisme, meracuni otak, hilangnya sel-
sel saraf dan kerusakan otak di white dan gray matters.
– GDD adalah gejala pertama yang sering dikeluhkan.

Beheshti S, Hospital C, Beheshti S, Ave S, Hospital MC. Iran J Child Neurol. 2015;9(1):1–16.
5. Inborn Error of Metabolism (IEM)
UKK NEUROLOGI IDAI

Beberapa contoh GDD dengan etiologi IEM :

 Neuronal ceroid lipofuscinosis (NCL) late infantile

 Mukopolisakaridosis tipe IIIA (San Flippo)
 Metachromatic leukodystrophy
 Adrenoleukodystrophy
 GM2 type 1 gangliosidosis (Tay-Sachs)
 Krabbe
 GM2 type gangliosidosis 2 (Sandhoff)

Beheshti S, Hospital C, Beheshti S, Ave S, Hospital MC. Iran J Child Neurol. 2015;9(1):1–16.
SIMPULAN
UKK NEUROLOGI IDAI

Skrining dini kasus GDD sangat penting.

Identifikasi penyebab dan intervensi dini, hasil akhir yang lebih

baik.

Tatalaksana yang lebih spesifik dan informasi yang tepat kepada

orang tua.

Meningkatkan kualitas hidup anak.

UKK NEUROLOGI IDAI
TAHAP perkembangan otak dan neuroinflamasi
UKK NEUROLOGI IDAI

- Masalah pada masa prenatal, perinatal

dan postnatal proses inflamasi di
otak, aktivasi mikroglia, astrogliosis
dan peningkatan ekspresi sitokin
proinflamasi.

- Pola kerusakan  tingkat

perkembangan otak dan tingkat
keparahan faktor pemicu.

Mottahedin A, Ardalan M, Chumak T, Riebe I, Ek J, Mallard C.

Front Cell Neurosci. 2017