DOSIS ADJUVAN PADA ANESTESI REGIONAL

( SPINAL DAN EPIDURAL )

Adjuvan merupakan obat yang dapat meningkatkan efikasi dan potensi obat
lainnya jika diberikan secara bersamaan. Pada anestesi spinal dan epidural,
adjuvan digunakan untuk meningkatkan atau memperlama analgesia dan
menurunkan efek samping yang berhubungan dengan tingginya dosis agen
anestetik lokal saja. Selain itu, adjuvan juga digunakan dalam mempercepat onset
blokade saraf, memperbaiki kualitas dan memanjangkan durasi blokade saraf
tersebut. Adjuvan yang digunakan bersamaan dengan agen anestetik lokal dalam
anestesi spinal dan epidural antara lain: opioid, NMDA antagonists (ketamine),
GABA agonists (midazolam) and adrenergic agonists (clonidine, epinefrin), Ach-
esterase inhibitor (neostigmine).1,2
Morfin, fentanyl, sufentanyl dan lebih banyak opioid agonis yang lain telah
dibuktikan keamanan dan kemanjurannya dalam mengurangi dosis anestesi lokal,
memfasilitasi pemulihan lebih cepat, dan analgesik pasca operasi yang efektif.
Saat ini, opioid adalah spinal aditif yang lebih sering digunakan, namun efek
sampingnya harus diperhatikan lebih seksama, seperti contohnya depresi napas
yang melambat, retensi urin, dan Pruritus. Terdapat penelitian tentang terapi
tambahan intratekal namun belum dapat dibuktikan efikasinya bila digunakan
bersama anestesi spinal: ketamine, midazolam, neostigmine, magnesium sulphate,
calcium channel blockers, non steroidal anti-inflammatory, dexmedetomidine,
tizanidine, dan sebagainya.3

1. Adjuvan Golongan Opioid

Opioid bekerja sebagai agonis pada reseptor opioid spesifik pada situs
presinaptik dan postsinaptik di SSP (utamanya batang otak dan medula spinalis),
juga di perifer. Normalnya reseptor tersebut diaktivasi oleh opioid peptida
endogen (enkephalin, endorphin, dan dynorphin), yang mengaktivasi sistem
modulasi nyeri (antinociceptive).3
Dosis yang tepat tergantung pada jenis opioid (potensi, efikasi, kelarutan
lipid), indikasi untuk digunakan, penambahan adjuvan lain, faktor pasien dan rute

1
pemberian. Obat intratekal memiliki akses langsung ke sistem saraf pusat (SSP)
dan memerlukan dosis yang relatif kecil untuk efek analgesik dibandingkan
dengan dosis epidural. Dosis intratekal biasanya sekitar 1/10 dari dosis epidural.1,2
Opioid yang biasa digunakan sebagai adjuvan dalam anestesi spinal dan
epidural yaitu: morfin, fentanil, dan sufentanil. Berikut ini merupakan dosis
pemberian masing-masing opioid sebagai adjuvan:1,3
Tabel 1. Dosis adjuvan opioid 1

Fentanyl
Fentanyl adalah derivat phenylpiperidin lipofilik yang potent. Memiliki onset
cepat (5 menit intratekal, 10 menit epidural) dan durasi tindakan yang relatif
singkat karena redistribusi (2-4 jam intratekal dan epidural). Fentanyl tidak
memiliki metabolit aktif dan sekitar 800 kali lebih larut dalam lemak daripada
morfin. Fentanyl memiliki waktu paruh eliminasi terminal yang panjang (190
menit) dan dosis tinggi yang diulang dapat terakumulasi. Karena kelarutan lemak
yang tinggi dengan cepatnya mengikat reseptor di sumsum tulang belakang
setelah pemberian neuraksial. Dosis bolus epidural dapat menyebabkan depresi
pernafasan awal karena penyerapan sistemik. Onset yang cepat menguntungkan
untuk analgesia persalinan caesar darurat, namun durasi kerja yang pendek
membatasi efek analgesik pasca operasi setelah dosis tunggal anestesi spinal.1

Sufentanil
Sufentanil adalah derivat phenylpiperidin lipofilik yang potent, memiliki onset
cepat (2-3 menit intratekal, 4-6 menit epidural) dan durasi kerja yang lebih singkat

2
dibandingkan fentanil (1-3 jam intratekal dan epidural). Potensi analgesik adalah
5-7 kali lebih besar dari fentanyl, dan 1600 kali lebih larut dalam lemak
dibandingkan morfin. Waktu paruh eliminasi terminal lebih pendek dari fentanil
(150 menit) sehingga akumulasi kurang mungkin. Kelarutan lemak yang tinggi
mengurangi risiko cephalad migrasi dan depresi pernafasan tertunda setelah
digunakan neuroaksial, tetapi meningkatkan risiko depresi pernafasan awal setelah
bolus epidural. 1

Petidin
Petidin adalah derivate phenylpiperidine lipofilik 10 kali lebih ampuh dan 30 kali
lebih larut dalam lemak dibandingkan morfin. Petidin memiliki onset lebih cepat
(5 menit intratekal, 10 menit epidural) dan durasi kerja yang lebih singkat (4-8
jam intratekal dan epidural) daripada morfin. Petidin memiliki metabolit aktif
(norpethidine), yang dalam konsentrasi tinggi dapat menyebabkan kejang dan
halusinasi. Petidin berbeda dari opioid lain dalam hal ini memiliki sifat anestesi
lokal (motor dan blok serat sensorik). Dosis intratekal dari 1 mg / kg
menghasilkan anestesi bedah, namun kejadian efek samping yang tinggi dan yang
digunakan oleh rute ini tidak dianjurkan. Petidin Epidural adalah efektif sebagai
agen tunggal untuk analgesia pasca operasi setelah melahirkan caesar dan dapat
diberikan sebagai teknik analgesia epidural pasien dikendalikan. 1

Morfin
Morfin adalah derivatif fenantrena hidrofilik dan sekitar 100 kali lebih kuat
dibandingkan fentanyl. Onset lambat dibandingkan dengan opioid lipofilik (15
menit intratekal, 30 menit epidural), dan memiliki durasi kerja lebih lama sekitar
12-24 jam). Waktu paruh eliminasi terminal sekitar 170 menit. Morfin intratekal
lambat dalam mengikat reseptor dorsal di sumsum tulang belakang karena
kelarutan lemak yang buruk dan opioid pada CSF dapat bermigrasi supra-spinally
mengakibatkan depresi pernafasan tertunda. Morfin neuroaksial telah terbukti
efektif seperti fentanyl untuk meningkatkan kualitas analgesia untuk nyeri
persalinan, persalinan caesar, dan lebih efektif daripada dosis tunggal fentanyl
pada nyeri pasca operasi. Sayangnya kedua morfin intratekal dan epidural

3
memiliki insiden yang lebih tinggi pada efeksamping: mual, muntah, pruritus,
retensi urin, sedasi dan depresi pernafasan tertunda jika dibandingkan dengan
fentanyl. Dalam pengaturan analgesia pasca operasi caesar, baik intratekal dosis
tunggal dan morfin epidural telah terbukti memiliki efek langit-langit analgesik;
pada dosis yang lebih besar maka 100μg (intratekal) dan 3.75mg (epidural) ada
minimal manfaat analgesik tambahan, tetapi peningkatan kejadian efek samping
(terutama pruritus). Dokter-dokter anestesi harus berhati-hati dalam
memanfaatkan hanya morfin bebas pengawet untuk anestesi neuroaksial dan
analgesia. 1

2. Adjuvan Golongan Non Opioid

a. Epinefrin/Adrenalin
Epinefrin bekerja sebagai agonis reseptor G-protein yang berada di otot
polos pembuluh darah vaskuler. Ikatan ligan yang dihasilkannya akan
memeberikan stimulasi fosfolipase C yang akan menyebabkan influx Ca2+ dan
vasokonstriksi pembuluh darah. Selain itu efek vasokonstriktor dari epinefrin juga
memberikan efek antagonis vasodilator dari anestesi lokal, menurunkan klirens
intraneural serta redistribusi intraneural. Efek pemanjangan durasi analgesi pada
epinefrin lebih signifikan sinergistasnya dengan obat anestesi lokal kerja pendek
seperti lidokain dan 2-chloroprokain.4

Tabel. 2. Dosis epinefrin yang disarankan sebagai adjuvan pada anestesi

neuraksial.5

Peningkatan Dosis epinefrin yang

durasi disarankan
EPIDURAL
Bupivakain +- 1 : 300.000 – 1 : 200.000
L-Bupivakain +- 1 : 200.000 – 1 : 400.000
Chloroprokain ++ 1 : 200.000
Lidokain ++ 1 : 600.000 – 1 : 200.000
Mepivakain ++ 1 : 200.000
Ropivakain -- 1 : 200.000
SPINAL
Bupivakain +- 0,2 mg
Lidokain ++ 0,2 mg
Tetrakain ++ 0,2 mg

4
 Epinefrin juga mempunyai efek analgesik oleh karena interaksinya pada
reseptor adrenergik α2 yang terdapat pada otak maupun korda spinalis. Para
peneliti menganjurkan hanya pemberian dosis kecil oleh karena pemberian yang
terlalu banyak dapat menyebabkan efek toksik pada jaringan, sistem
kardiovaskuler, saraf perifer maupun juga korda spinalis.4,5
Efikasi pengurangan absorbsi vaskuler anestesi lokal untuk
mempertahankan konsentrasi yang lebih tinggi di ujung saraf menghasilkan
perbaikan kualitas blok dan memperpanjang durasi blokade. Keamanan
penggunaan dosis lebih tinggi beberapa agen saat dikombinasikan dengan
adrenalin yaitu: dosis lidokain maksimum yang direkomendasikan saat digunakan
sendiri yaitu 4mg/kg dibanding dengan 7mg/kg jika dikombinasikan dengan
adrenaline 1 : 200.000. Hal ini sangat bermanfaat dalam situasi dimana dosis
besar atau ulangan lidokain dibutuhkan.6
Penambahan adrenalin tidak memberikan keuntungan yang sama untuk
semua anestesi lokal di semua ruang. Penambahan adrenaline ke lidocaine atau
chloroprocaine untuk penggunaan di ruang epidural telah menunjukkan
mengurangi absorbsi sistemik sekitar 30% dan secara signifikan memperpanjang
berikatan lebih kuat terhadap jaringan dan memiliki absorbsi sistemik lebih sedikit
dibanding agen yang kurang solubitas dalam lemak. Penambahan adrenaline ke
bupivacaine untuk penggunaan dalam ruang epidural menurunkan absorbsi
sistemik sekitar 10-20%, dan kurang efektif untuk memperpanjang durasi blokade
saat dibandingkan dengan lidokain. Adrenaline merupakan agonis alpha dan beta
adrenoceptors dan dapat menyebabkan takikardi dan hipertensi pada dosis dose
dependent manner. Penggunaannya mungkin tidak disarankan pada pasien dengan
unstable angina, hipertensi tidak terkontrol atau infark miokard akut.6

b. Agonis adrenergik α-2

Agonis adrenergik α-2 seperti klonidin, adalah salah satu adjuvan yang
dipakai pada neuraksial anesthesia. Klonidin adalah agonis adrenergik α-2 dengan
sedikit efek pada α-1. Obat ini bekerja di tingkat supraspinal yaitu dengan cara
melekat pada reseptor adrenergik α-2 pada aferen primer substansia gelatinosa dan

5
beberapa nukleus di batang otak yang berperan juga pada mekanisme analgesia,
melemahkan nosisepsi serabut saraf Aδ dan serabut saraf C, kemudian
menghasilkan blokade konduksi melalui peningkatan konduktansi K+,
peningkatan asetilkolin dan epinefrin, serta menginhibisi pelepasan substansi P.7
Riset dasar pada hewan dan uji klinis pada manusia menunjukkan bahwa
clonidin epidural memiliki efek analgesik, dengan efek samping sedikit
dibandingkan anestesi adjuvan neuroaksial lainnya. Hasil yang sama juga
diperoleh pada klonidin injeksi intratekal. Pemberian klonidin intratekal
merupakan pemberian jalur alternatif yang menarik. Sebagai alpha–2 agonis,
injeksi spinal klonidin memperpanjang blok motorik dan sensoris, digunakan
dalam beberapa dosis, yaitu tertinggi >150µg, terendah <150µg dan dosis kecil
<75µg, akan meningkatkan efek sedasi akan tetapi dapat memicu hipotensi dan
bradikardi. Pada dosis tinggi yaitu 150, 300, dan 450 µg akan menimbulkan efek
analgesik tergantung dosis, memperkuat anestesi spinal, dengan stabilitas
hemodinamik relatif. Lebih jauh, pemberian dosis tambahan sebanyak 15 dan 30
µg pada anestesi spinal lokal akan memberikan blok sensorik dan motorik yang
lebih baik dibandingkan anestesi lokal saja.7
Dosis clonidin spinal optimum sampai saat ini masih belum diketahui secara
pasti. Untuk prosedur tindakan singkat dapat ditambahkan 15–75µg clonidin
dalam anestesi lokal untuk memperdalam efek anestesi spinal tanpa dikhawatirkan
timbulnya efek negatif saat pasien pulang ke rumahnya. Untuk pasien yang akan
dirumahsakitkan selama beberapa hari saja atau pembedahan yang memerlukan
rawat inap lebih lama, dosis klonidin dapat dinaikkan dari 150 sampai 450 µg
sebagai anestesi tambahan pada semua anestesi lokal bersifat aman,
memperpanjang blok sensoris dan motoris, serta mengurangi penggunaan opioid
pasca operasi.7
Dexmedetomidin adalah agonis adrenergik α-2 yang lebih selektif. Jika
klonidin mempunyai rasio selektifitas 200:1 (α-2:α-1), maka dexmedetomidin
mempunyai rasio 1600:1. Reseptor α-2 terbagi atas 3 subtipe yaitu α-2a, α-2b dan
α-2c dengan obat agonisnya antara lain moxonidin dan uk14304. Obat-obatan ini

6
untuk saat ini masih dalam percobaan klinis terutama untuk terapi nyeri. Stimulasi
pada α-2a akan menyebabkan sedasi, analgesia dan simpatolitik.
Tabel.2.1. Dosis Agonis adrenergik α-2 pada anestesi neuraksial5

Klonidin Spinal : - Meningkatkan durasi Tidak ada

15-45µg blok motorik sebesar pemanjangan
29% masa pemulihan
- Meningkatkan
keberhasilan anestesi
dengan obat anestesi
lokal dosis kecil
- Memberikan efek
sedasi ringan,
penurunan nadi dan
penurunan tekanan
darah selama periode
perioperatif
Kejadian
Epidural
- Meningkatkan durasi desaturasi,
: 150µganestesi sensoris 2-3 pruritus dan
kali lipat retensi urin
- Memperpanjang waktu lebih rendah
pemberian obat dibandingkan
analgesia yang dengan opioid
pertama pasca operasi
Dexmedetomidin Spinal : Memperpanjang durasi Memberikan
3-5µg kerja blokade sensoris efek samping
maupun motoris sedasi,
bradikardi dan
hipotensi.
Epidural: Memperpanjang durasi
3-5mcg/ kerja blokade sensoris
kgBB maupun motoris

c. Ketamin
Ketamin merupakan antagonis reseptor NMDA non kompetitif. Efek primer
analgesianya dimediasi oleh mengantagonis reseptor NMDA yang berlokasi di
neuron aferen sekunder di kornu dorsalis medulla spinalis. Hal ini mengurangi
transmisi informasi nosisepsi di medulla spinalis dan berperan penting dalam
mencegah sensitisasi sentral, wind-up dan potensiasi jangka panjang yang mana
semua terlibat dalam nyeri kronis. Pada dosis tinggi memiliki efek analgesik

7
minor dengan berikatan pada reseptor mu opioid dan memodulasi descending
inhibitory pathway smelalui inhibisi reuptake neurotransmitter.1
Dosis intratekal : tidak direkomendasikan
Dosis epidural : 0.5 - 1.0 mg/kg
Terbatasnya penelitian pada hewan dalam penggunaan ketamin intratekal
akibat resiko neurotoksisitas dari bentuk preservatif benzalkonium klorida. Suatu
penelitian ketamin intratekal pada manusia, dosis di atas 50 mg menghasilkan
efek anestesi lokal. Hasil studi pada hewan menunjukkan bahwa pemberian
ketamin intratekal dapat sebabkan blokade sensoris dan motorik yang lengkap.1
Terdapat beberapa penelitian efikasi ketamin epidural saat digunakan
sebagai agen tunggal atau dikombinasikan dengan opiod dan anestesi lokal untuk
nyeri post operasi. Ketamine epidural memperlihatkan kecepatan onset analgesia
dan memperpanjang durasi analgesia, terutama saat dikombinasikan dengan
morfin epidural. Ketika digunakan sebagai tambahan ke anestesi lokal untuk nyeri
post operasi, ketamin epidural telah menunjukkan perbaikan skor nyeri dan
memiliki sparing effect.1
Efek samping ketamin epidural yang terlapor yaitu sedasi, sakit kepala, dan
nyeri punggung transien selama injeksi dengan dosis lebih besar dari 0.5mg/kg.
Tidak terdapat penelitian klinis yang melaporkan adanya depresi pernafasan,
halusinasi, ketidakstabilan kadiovaskuler, disfungsi bladder, atau defisit
neurologis dengan epidural dosis sampai 1mg/kg. Tidak terdapat peningkatan
insidensi mual, muntah atau pruritus saat dikombinasikan dengan opiod
neuroaksial.1

d. Neostigmin
Mekanisme kerja neostigmine yaitu dengan menghambat acetyl-
cholinesterase dan mencegah pemecahan acetylcholine. Peningkatan konsentrasi
acetylcholine yang berikatan dengan reseptor muskarinik dan nikotinik di kornu
dorsalis medulla spinalis memberikan analgesia tanpa blokade motorik atau
simpatis. Ini sangat berguna sebagai adjuvan dibanding sebagai agen tunggal.1
Dosis epidural (untuk nyeri post operatif) : single bolus 50 – 100 μg.

8
 Dosis epidural (untuk analgesia persalinan) : single bolus 300 – 500 μg.
Neostigmine intratekal memperbaiki analgesia dari pemberian opioid dan
alpha-2 adrenoceptor agonists secara sistemik dan neuroaksial dan akan tetapi
tinggi insidensi mual dan muntah berat jika diberikan pada rute ini. Epidural
neostigmine memberikan analgesia pada pasien post operasi yang mana
dibuktikan dengan pengurangan skor nyeri dan pengurangan konsumsi opioid.
Epidural neostigmine juga meningkatkan durasi dan intensitas analgesia dari
alpha-2 adrenoceptor agonists, opioids dan anestesi lokal secara sistemik dan
neuraksial. Tidak seperti neostigmin intratekal, neostigmin epidural tidak
dikaitkan dengan peningkatan resiko mual dan muntah, namun dosis lebih besar
dari 100μg dapat sebabkan sedasi.Neostigmin tidak sebabkan depresi respirasi
atau pruritus baik tunggal maupun kombinasi dengan opioid neuroaksial.1
Penambahan 1-4µg/kgbb neostigmin pada anesthesia epidural akan
menghasilkan durasi analgesia yang lebih lama. Sedangkan penambahan 50µg
neostigmin pada bupivakain spinal dapat memperlama durasi blok sensoris dan
motorik. Efek samping pada gastrointestinal yang cukup tinggi seperti mual dan
muntah menyebabkan obat ini tidak banyak digunakan.8

f. Natrium bikarbonat
Meskipun kurang popular, namun natrium bikarbonat juga merupakan
adjuvan yang dapat digunakan pada anestesi neuraksial. Onset anestesi lokal akan
meningkat dengan penambahan natrium bikarbonat oleh karena sifat alkali yang
dibawanya. Obat anestesi lokal merupakan senyawa equilibrium antara fraksi
yang terionisasi dan yang tidak terionisasi. Fraksi yang tidak terionisasi
merupakan senyawa basa lemah aktif yang secara langsung berpenetrasi
menembus membran neuron untuk mengakses Na+ channel gate. Dengan
bertambahnya sifat alkali obat anestesi lokal akibat reaksi penambahan Natrium
bikarbonat maka diharapkan akan semakin banyak juga fraksi obat anestesi lokal
yang dapat menembusmembran neuron sehingga onset kerjanya akan lebih cepat.
Dosis yang direkomendasikan adalah 1ml NaHCO3 8,4% pada tiap 10 ml
lidokain. Sebagai hasilnya onset kerja lidokain akan meningkat antara 2-5menit.1

9
g. Midazolam
Midazolam adalah obat golongan benzodiazepin dan agonis reseptor
GABA-A. Reseptor GABA–A adalah reseptor ligan yang terletak pada sistem
syaraf pusat dimana GABA sebagai neurotransmitter yang utama. Ikatan GABA
akan menyebabkan perubahan konfigurasi reseptor yang akan menyebabkan ion
channel membuka dan masuknya ion Cl- ke dalam sel. Hal ini akan menyebabkan
hiperpolarisasi sel saraf dan menghambat potensial aksi. Obat golongan
benzodiazepin mempunyai reseptornya sendiri pada reseptor GABA-A. Apabila
benzodiazepin melekat pada reseptornya, channel Cl- akan lebih sering terbuka.
Hal ini akan semakin meningkatkan kerja dari GABA. Reseptor GABA banyak
ditemukan pada Lamina II kornu dorsalis medulla spinalis dan memberikan
peranan penting pada modulasi nyeri. Dengan demikian pemberian midazolam
pada anestesi neuraksial adalah hal yang logis dan berefek sinergis.1
Dosis yang biasa digunakan adalah 20µg/kgBB pada anestesi spinal dan 10-
20µg/kgBB/jam pada anestesi epidural. Efek yang didapatkan berupa peningkatan
durasi kerja blokade sensorik maupun motorik. Pemakaian midazolam pada
anestesi neuraksial lebih efektif memblokade nyeri somatik daripada nyeri viseral.
Keuntungan lain yang didapat yaitu adanya penurunan kejadian mual muntah
pascaoperasi jika dibandingkan dengan pemakaian fentanil intratekal. Efek
samping yang serius adalah neurotoksisitas, namun pemakaian dosis hingga 2,5
mg masih dikatakan aman.1

k. Ketorolak
Ketorolak adalah antiinflamasi nonsteroid parenteral (NSAID) dengan
mekanisme analgesia menghambat sintesis prostaglandin. Ketorolac diindikasikan
untuk jangka pendek (5 hari) manajemen nyeri, dan tampaknya sangat berguna
dalam periode pasca operasi segera. Dosis standar ketorolak memberikan
analgesia setara 6-12 mg morfin diberikan dengan rute yang sama. waktu untuk
onset juga mirip dengan morfin, tapi ketorolak memiliki durasi kerja yang lebih
lama (6-8 jam). Ketorolak tidak menyebabkan depresi pernafasan, sedasi, atau
mual dan muntah. Namun, seperti NSAID lainnya, ketorolak menghambat

10
agregasi platelet dan memperpanjang waktu perdarahan. Dosis intramuskular 60
mg atau 30 mg dosis intravena; dosis pemeliharaan 15-30 mg setiap 6 jam.3

11
 DAFTAR PUSTAKA

1. Khangure N. Adjuvant Agents in Neuraxial Blockade. Anesthesia Tutorial

of the Week [Internet]. 2011 Jul [cited 2016 Jan 22]. Available from:
www.totw.anesthesiologists.org.
2. Christiansson L. Update on adjuvants in regional anaesthesia. Periodicum
Biologorum: 2009; 111(2): 161–170.
3. Butterworth JF, Mackey DC, and Wasnick JD. Chapter 14: Adrenergic
Agonists & Antagonists. In: Morgan & Mikhail’s Clinical Anesthesiology
5th Edition. USA: Lange Medical Book; 2013. p.245-246.
4. Veering BT,Burm AGL. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of
medullar agents. a). Local anaesthetics. In New Developments in epidural
and spinal drugs administration. Baillières Clin Anaesthesiol 1993; 7:557-
77
5. Clinical Anaesthesia Barash, Paul G.;Cullen, Bruce P.; Stoelting, Robert K.
5th ed, 2006, Lippincott Williams & Wilkins
6. Longnecker,Anesthesiology :Neuraxial anesthesia Warren, Daniel T and
Liu, Spencer S 978
7. U. BAKSHI, S.K. CHATTERJEE, S. SENGUPTA, D. GUPTA: Adjuvant
Drugs In Central Neuraxial Analgesia- A Review. The Internet Journal of
Anesthesiology. 2010 Volume 26 Number 1
8. Ma W, Du W, Eisenach JC. Role for both spinal cord COX-1 and COX-2
in maintenance of mechanical hypersensitivity following peripheral nerve
injury. Brain Res 2002;937(1–2):94–99.

12