B-sel mengaktifkan mekanisme factor

BAFF adalah tumor necrosis factor (TNF) Super keluarga ligand, diproduksi oleh
berbagai macam sel dan memainkan peran kunci dalam pengembangan dan hemostasis B-sel.
BAFFs tersedia dalam dua bentuk yaitu membran terikat dan bentuk larut di antara, yang
bentuk larut dari BAFFs yang biologis aktif. Baff adalah 285 asam amino sitokin anggota
keluarga, yang secara fisiologis signifikan dalam sel B homeostasis dan erat (50% Homologi)
menyerupai April, yang merupakan anggota superfamili TNF diungkapkan pada sel yang
terlibat dalam imunitas bawaan [12, 13]. Baik BAFF dan APRIL adalah bentuk trimeric dan
mengikat ke aktivator transmembran reseptor, Modulator kalsium, dan interaktor cyclophilin.
BAFF memiliki afinitas untuk mengikat dengan tiga reseptor yang berbeda yang disajikan pada
B-Cell yaitu BAFF-R, transmembran aktivator dan CAML interactor (TACI), dan B-sel
pematangan antigen (BCMA). Sejauh menyangkut afinitas yang mengikat, di SLE, interaksi
antara BAFFR dan BAFF lebih kuat daripada interaksi dengan dua reseptor lainnya. Tetapi
diyakini bahwa interaksi dengan April, sebuah "proliferasi-lipatand menginduksi" reseptor
(TACI dan bcam) memainkan peran penting dalam patogenesis penyakit autoimun lainnya
termasuk rheumatoid arthritis (Ra), sjogren sindrom antineutrofil sitoplasmik vaskulitis terkait
antibodi [12, 13]. Dalam kondisi penyakit patologis, BAFF bertanggung jawab atas produksi
autoantibodi, yang menghasilkan pengembangan SLE [12, 13].

Afinitas mengikat BAFF dan APRIL untuk reseptor yang berbeda, namun, Semua
reseptor ini sinyal melalui faktor terkait reseptor TNF (TRAFs), NFκB dan jalur lainnya.
BAFF-R (BAFF reseptor 3) mengaktifkan jalur alternatif NFκB sementara yang lain 2 reseptor
BCMA dan TACI mengaktifkan klasik NFκB [14]. BAFF-R adalah tambahan baru-baru ini
BAFF reseptor keluarga dan peran penting dalam kegiatan sel B sementara tidak TACI atau
BCMA dapat mempengaruhi kegiatan. Bukti menunjukkan bahwa interaksi BAFF-R dengan
TRAFs dan memulai jalur signaling hilir yang menghasilkan lebih lanjut dalam aktivasi
Pathway non-klasik dan upregulation selanjutnya dari anggota keluarga BCL-2 [14, 15].

Gambar 1. Faktor aktivasi B-sel dan mekanisme yang menginduksi proliferasi (APRIL) dalam
kondisi normal. BAFF berikatan dengan reseptor, BAFF-R, BCMA dan TACI yang mengarah
ke belum matang sel B kelangsungan hidup dan pematangan, sel plasma kelangsungan hidup
dan kelangsungan hidup sel B dan proliferasi, masing-masing, sedangkan APRIL berikatan
dengan hanya BCMA dan TACI yang mengarah ke sel plasma kelangsungan hidup dan sel B
kelangsungan hidup dan proliferasi.
 Pada tahap awal perkembangan sel b, yang baff dan baffr signaling penting untuk
kelangsungan hidup dengan menghambat apoptosis yang mengakibatkan lebih lanjut
memungkinkan sel b untuk membedakan sebagai sel b matang di sisi lain antigen-
mengekspresikan b subset sel independen ke BAFF dan B BAFF-R dan tergantung pada TACI
dan BCMA interaksi. Dalam konteks ini, interaksi TACI adalah mekanisme penting untuk T
sel independen tipe II humoral tanggapan, sementara sel B lama hidup dinyatakan BCMA
sumsum tulang dan mempromosikan sel B kelangsungan hidup dan fungsi (gambar 1) [14, 15].
Telah dilaporkan pada tikus transgenik BAFF dan model murine bahwa pengembangan
parameter imunologi dan klinis SLE seperti hiperplasia B-sel, autoantibodi, DNA anti-ganda-
terdampar (antidsDNA) antibodi dan gejala autoimun lainnya. Selain itu, banyak studi model
tikus melaporkan bahwa kerusakan organ target di SLE tergantung pada beban inflamasi yang
dipaksakan oleh sel diaktifkan dan mediator [16-19]. Selanjutnya, konsentrasi serum BAFF
pada pasien dengan SLE telah menunjukkan tingkat yang lebih tinggi bila dibandingkan
dengan individu yang sehat. Konsentrasi serum kadar BAFF lebih tinggi di pasien SLE Afrika-
Amerika daripada pasien SLE Kaukasia tetapi tidak ada perbedaan yang signifikan diamati [20,
21]. BAFF dapat mengikat tiga reseptor yang berbeda yang memainkan peran penting dalam
pematangan sel B [7, 22]. Oleh karena itu, agen menghambat pengikatan BAFF reseptor sel B
yang besar permintaan [23].

Belimumab (Benlysta®)

Sejak 1955, hydroxychloroquine disetujui sebagai agen biologis. Setelah 50 tahun

penelitian dan pengembangan, di era modern, belimumab adalah agen biologis pertama yang
pernah (hydroxychloroquine, disetujui dalam 1955) yang telah disetujui oleh USFDA pada
Maret 2011 dan kemudian oleh badan obat Eropa pada bulan Juli 2011 untuk pengobatan SLE.
Belimumab adalah manusia lengkap IgG1λ rekombinan antibodi monoklonal yang
mengarahkan terhadap BAFF dan juga diindikasikan sebagai terapi add-on untuk pengobatan
pasien dewasa dengan autoantibodi aktif positif, SLE dan untuk pasien yang menerima terapi
standar, namun , tidak diindikasikan untuk Lupus Nefritis aktif parah atau sistem saraf pusat
aktif (CNS) pasien Lupus [24, 25].

Mekanisme terapi dan dosis

Mekanisme seluler yang mendasari kemajuan SLE jelas, yang memungkinkan untuk
mengidentifikasi target terapeutik yang potensial. Menghambat aktivitas biologis BAFF dan
penargetan sel B signaling dan pematangan belimumab mampu mengurangi komplikasi
patologis yang berkaitan dengan SLE. Seperti ditunjukkan pada gambar 2, belimumab
menghambat pengikatan BAFF dengan BAFF-R dimana pematangan sel Auto-B menghambat;
Namun, kegiatan mengikat APRIL tidak dapat dilakukan; oleh karena itu, kelangsungan hidup
dan proliferasi sel plasma dan sel B tidak terpengaruh. Selain itu, belimumab menghambat
memori antibodi berkepanjangan dengan menghalangi transisi sel plasma ke sel plasma yang
lama hidup [26].

Baff milik faktor nekrosis tumor (TNF) ligan keluarga. BAFF menyebabkan apoptosis
sel B mengarah ke patogenesis SLE. Tingkat yang lebih tinggi dari BAFF umumnya ditemukan
di SLE pasien dengan peningkatan Patogenesis dan antiganda-terdampar DNA antibodi titer.
Oleh karena itu, menghambat aktivitas biologis BAFF memiliki potensi untuk pengobatan
SLE. Belimumab adalah antibodi monoklonal rekombinan yang secara khusus bertindak
terhadap BAFF oleh mengikat BAFF larut. Dalam jaringan limfoid, Belimumab dapat
memblokir perawatan BAFFmediated reaksi Germinal yang selanjutnya mencegah
perkembangan sel B menjadi sel memori afinitas tinggi. Belimumab juga dapat memblokir
sekresi sel T yang diinduksi BAFF INF-γ dan IL-2 dan juga IL-2 tergantung proliferasi sel T.
Mekanisme yang unik ini membuat belimumab menjadi pilihan terapeutik yang menjanjikan
bagi pasien SLE [15, 24, 27, 28].

Kisaran dosis yang disetujui upto 10 mg/kg pada 2 w interval untuk pertama 3 dosis
dan 4 w interval sesudahnya. Belimumab dianjurkan untuk mengelola intravena dan
berdasarkan perkiraan dengan serangkaian tindakan untuk penindasan B sel lebih dari 8 w
perbaikan dalam manifestasi klinis ditemukan di 16 w [29]. Dalam uji klinis, lebih banyak
kematian telah dilaporkan dan dalam uji klinis terkontrol, infeksi saluran pernapasan atas,
infeksi saluran kemih, nasofaringitis, sinusitis, bronkitis, dan influenza diidentifikasi sebagai
infeksi serius dan reaksi hipersensitivitas juga dilaporkan. Selain itu, depresi, insomnia,
kecemasan dan perilaku bunuh diri juga diamati [29].

Gambar 2. Terapi mekanisme belimumab yang menghambat BAFF mengikat reseptor. APRIL
mempertahankan ikatan dengan BCMA dan TACI.

Sorotan penting tertentu yang berkaitan dengan uji klinis mengenai belimumab
disajikan dalam tabel 1. Bukti dari studi klinis, studi terkontrol, analisis gabungan dari uji coba,
analisis retrospektif, analisis pasca-hoc, meta-analisis, data pengamatan, Studi kohort dan studi
Cross-sectional yang menarik sedangkan laporan kasus, review Artikel, data nonklinis,
duplikat dan atau studi yang tumpang tindih dikecualikan dari daftar. Metodologi pencarian
disertakan dan sebagian besar studi dari mesin pencari ' PubMed ' telah dirujuk.

Jalur klinis

atham et al. mempelajari efek belimumab pada antibodi antigen yang sudah ada
sebelumnya pada pasien SLE dan mengamati bahwa proporsi pasien yang memiliki respon
antibodi terhadap pneumokokus, tetanus, dan antigen influenza tidak berkurang. Kelompok
studi telah dievaluasi efek belimumab pada respon imun terhadap vaksinasi pneumokokus
antara pasien SLE dan diamati bahwa proporsi pasien dengan respon terhadap lebih dari satu
serotype pneumokokus mirip di pra-belimumab dan kohor belimumabconcurrent [30].

Van Vollenhoven et al. mempelajari efek belimumab pada kortikosteroid dosis di SLE
pasien dan menemukan bahwa dosis kumulatif kortikosteroid secara substansial lebih kecil
daripada kelompok plasebo menunjukkan belimumab mungkin steroid hemat [31]. Schwarting
et al. menunjukkan khasiat dan keamanan belimumab dalam kombinasi dengan standar
perawatan untuk berbeda pengelompokan steroid, anti-malaria, dan Imunosupresan dan
diamati bahwa keselamatan keseluruhan serupa di kelompok obat bersamaan kecuali efek
samping yang serius di steroid ditambah kelompok antimalaria [32]. Strand et al. telah
melaporkan efek dari pengobatan belimumab dan terapi SLE standar dan menemukan bahwa
aktivitas penyakit telah bahkan berkurang bersama dengan peningkatan kesehatan terkait
kualitas hidup [33]. Kandala et al. melaporkan Review dan meta efektivitas klinis dari
belimumab untuk pasien SLE dan antinuklear dan/atau anti-ganda autoantibodi DNA
terdampar dan diamati manfaat untuk belimumab [34]. Petri et al. mempelajari baseline
prediktor untuk moderat untuk berat flare SLE dan dievaluasi efek terapi standar pada
pencegahan. Studi ini mengamati bahwa pasien dengan ginjal, neurologis dan keterlibatan
vasculitik, tingkat anti-dsDNA atau BLys tinggi atau C3 rendah telah menunjukkan
peningkatan risiko flare lebih dari satu tahun [35]. Chatham et al. [36] mempelajari efek
belimumab pada antigen vaksin antibodi terhadap influenza, pneumokokus, dan vaksin tetanus
pada pasien dengan lupus eritematosus sistemik dalam BLISS-76 percobaan. Manzi et al. [37]
belajar efek dari belimumab, a B limfositis stimulator khusus inhibitor, pada aktivitas penyakit
di beberapa domain organ pada pasien dengan lupus eritematosus sistemik: hasil gabungan dari
dua uji fase III. Furie et al. menganalisis khasiat belimumab dan terapi standar pada SLE aktif
dan menemukan bahwa perawatan meningkatkan SLE responder indeks tingkat dan
mengurangi aktivitas penyakit SLE. Berdasarkan SLE responder indeks di 52 w, Navarra et al.
telah mencatat bahwa belimumab memiliki potensi untuk menjadi pilihan novel untuk
manajemen SLE; Namun, infeksi serius dan hipersensitivitas juga diamati [38, 39].