MAKALAH STABILITAS OBAT

STUDI STABILITAS SEDIAAN TABLET

LOSARTAN / HIDROKLORTIAZID

Nama Kelompok :

1. Nadia Tasya Humairah NIM : 08061381722107

2. Rahma Belinda NIM : 08061181722003
3. Ria Artha Rani NIM : 08061181722069
4. Sania Tullatifah NIM : 08061181722025
5. Siti Ramadhina Aulia A. NIM : 08061281722047

Kelas / Kelompok : A/11

DosenPembimbing : Dina Permata Wijaya, M. Farm., Apt.

JURUSAN FARMASI

FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM

UNIVERSITAS SRIWIJAYA

2020

i
 KATA PENGANTAR

Puji syukur kehadirat Allah SWT yang telah memberikan rahmat dan
hidayah-Nya sehingga kami dapat menyelesaikan tugas makalah yang berjudul
Studi Stabilitas Sediaan Tablet Losartan/Hidroklortiazid ini tepat pada waktunya.
Adapun tujuan dari penulisan dari makalah ini adalah untuk memenuhi
tugas dosen pada mata kuliah stabilitas obat. Selain itu, makalah ini juga bertujuan
untuk menambah wawasan tentang Studi Stabilitas Sediaan Tablet
Losartan/Hidroklortiazid bagi para pembaca dan juga bagi penulis.
Kami mengucapkan terima kasih kepada ibu Dina Permata Wijaya M.
Farm., Apt., selaku dosen mata kuliah Stabilitas Obat yang telah memberikan
tugas ini sehingga dapat menambah pengetahuan dan wawasan sesuai dengan
bidang studi yang kami tekuni. Kami juga mengucapkan terima kasih kepada
semua pihak yang telah membagi sebagian pengetahuannya sehingga kami dapat
menyelesaikan makalah ini.
Kami menyadari, makalah yang kami tulis ini masih jauh dari kata
sempurna. Oleh karena itu, kritik dan saran yang membangun akan kami nantikan
demi kesempurnaan makalah ini.

Palembang, 22 Maret 2020

Penulis

ii
 DAFTAR ISI

COVER ............................................................................................................................... i
KATA PENGANTAR ....................................................................................................... ii
DAFTAR ISI..................................................................................................................... iii
BAB I .................................................................................................................................. 1
PENDAHULUAN ............................................................................................................. 1
1.1 Latar Belakang .................................................................................................... 2
1.2 Rumusan Masalah ............................................................................................... 2
1.3 Tujuan Penulisan ................................................................................................. 2
BAB II ................................................................................................................................ 4
TINJAUAN PUSTAKA .................................................................................................... 4
2.1 Stabilitas Tablet Losartan / Hidroklorotiazid ...................................................... 4
2.2 Studi Stabilitas .................................................................................................... 7
2.3 Uji Kalium dan Hidroklorotiazid Losartan ......................................................... 7
2.4 Penentuan Pengotor ............................................................................................ 7
2.5 Disolusi ............................................................................................................... 8
2.6 Uji Disintegrasi, kekerasan, Kadar Air dan Penampilan..................................... 8
2.7 Uji Mikrobiologi ................................................................................................ 9
BAB III............................................................................................................................. 10
PEMBAHASAN .............................................................................................................. 10
3.1 Stress Test ......................................................................................................... 10
3.2 Preliminary testing (Pemilihan Kemasan) ........................................................ 13
3.3 Pengujian stabilitas formal losartan ........................................................................ 15
BAB IV ............................................................................................................................. 19
KESIMPULAN ............................................................................................................... 19
DAFTAR PUSTAKA ...................................................................................................... 20

iii
 BAB I

PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Suatu sediaan obat yang dibuat utamanya dalam skala besar, yang melalui
waktu penyimpanan yang panjang, diharapkan suatu ruang waktu daya tahan
selama kurang lebih 5 tahun. Sedian obat sebaiknya berjumlah 3 tahun dalam
kasus yang kurang baik. Obat yang dibuat secara reseptur, sebaiknya
menunjukkan suatu stabilitas untuk sekurang-kurangnya beberapa bulan. Akan
tetapi untuk produk yang terakhir disusun dengan suatu pembatasan dari waktu
penyimpanan (Parrot, 1968).
Kestabilan suatu zat merupakan faktor yang harus diperhatikan dalam
membuat formulasi suatu sediaan farmasi. Hal ini penting mengingat suatu obat
atau sediaan farmasi biasanya diproduksi dalam jumlah yang besar dan
memerlukan waktu yang lama untuk sampai ke tangan pasien yang membutuhkan
(Parrot, 1968).
Penyebab ketidakstabilan sediaan obat ada dua, pertama kali adalah labilitas
dari bahan obat dan bahan pembantu sendiri. Yang terakhir dihasilkan dari bahan
kimia dan kimia fisika, untuk lainnya adalah faktor luar seperti suhu, kelembapan,
udara, dan cahaya, menginduksi atau mempercepat reaksi yang menyebabkan
penurunan kualitas obat. Faktor-faktor tersebut menjadi efektif dalam skala tinggi
adalah bergantung dari jenis dari sediaan dalam obat padat, seperti serbuk, bubuk,
dan tablet (Voight, 1984).
Kualitas suatu produk obat akan berubah seiring waktu dibawah pengaruh
dari faktor lingkungan seperti suhu, kelembaban, dan cahaya. Tujuan dari
pengujian stabilitas adalah untuk mengetahui perubahan-perubahan tersebut,
untuk menetapkan usia smpan suatu obat, dan mengetahui cara penyimpanan
suatu produk, yang akan diaplikasikan pada semua produk hasil produksi dari
suatu industri yang telah diuji dan dikemas dibawah kondisi yang sesuai.
Pengujian stabilitas yang baik harus meliputi uji kerentanan terhadap perubahan

1
yang terjadi selama penyimpanan dan pengaruh terhadap kualitas, keamanan, dan
efikasi (Voight, 1984).
Pengujian stabilitas merpakan bagian penting dalam pengembangan suatu
obat. Tujuan utama dari studi ini adalah untuk mencapai kualitas yang memadai
dari losartan/hidroklortiazid melalui usia simpannya. Studi stabilitas dari tablet
losartan/hidroklortiazid diujikan secara sistematis dalam 3 tahapan. Uji percepatan
degradasi dilakukan untuk mengetahui faktorfaktor yang dapat mempengaruhi
stabilitas dari sediaan. Pengujian pendahuluan dilakukan pada produk akhir yang
dapat menetapkan perlindungan yang memadai. Terakhir, dilakukan pengujian
stabilitas obat untuk menetpkan usia simpan produk dan tanggal daluwarsa serta
cara penyimpanan yang cocok untuk tablet losartan/hidroklortiazid (Lusina, et al.,
2005).
Penjelasan di atas menjelaskan kepada kita bahwa betapa pentingnya kita
mengetahui pada keadaan yang bagaimana suatu obat tersebut aman dan dapat
bertahan lama, sehingga obat tersebut dapat disimpan dalam jangka waktu yang
lama tanpa menurunkan khasiat obat tersebut. Tablet losartan’hidrokloriazid
dipilih untuk melihat kestabilannya secara kimiawi, fisika, dan mikrobiologi.

1.2 Rumusan Masalah

Berdasarkan latar belakang tersebut, dapat dirumuskan masalah sebagai
berikut :
1. Apa saja faktor-faktor yang mempengaruhi kestabilan suatu zat?
2. Bagaimana kualitas tablet losartan dari waktu ke waktu pada kondisi
lingkungan tertentu?
3. Bagaimana cara penetapapan usia simpan dari tablet losartan?
4. Bagaimana cara penyimpanan tablet losartan yang sesuai?

1.3 Tujuan Penulisan

Adapun tujuan penulisan yang ingin dicapai antara lain:
1. Menerangkan faktor-faktor yang mempengaruhi kestabilan suatu zat.
2. Mengetahui kualitas tablet losartan dari waktu ke waktu pada kondisi
lingkungan tertentu.

2
3. Menetapkan usia simpan dari tablet losartan.
4. Mengetahui cara penyimpanan tablet losartan yang sesuai

3
 BAB II

TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Stabilitas Tablet Losartan / Hidroklorotiazid
Kualitas produk obat berubah seiring waktu di bawah pengaruh faktor
lingkungan seperti suhu, kelembaban dan cahaya. Tujuan dari pengujian stabilitas
adalah untuk menyelidiki bagaimana kualitas suatu produk obat berubah seiring
dengan waktu faktor lingkungan, untuk menetapkan umur simpan produk dan
untuk merekomendasikan kondisi penyimpanan. Losartan (antagonis reseptor
angiotensin II) dan hidroklorotiazid (diuretik) dapat digunakan dalam pengobatan
hipertensi. Studi stabilitas losartan / hydrochlorothiazide tablet terdiri dari tiga
langkah yakni tes tekanan (studi degradasi), pengujian pendahuluan (pemilihan
kemasan) dan pengujian stabilitas. Studi stabilitas yang dirancang dengan baik
harus mencakup pengujian yang rentan terhadap perubahan selama penyimpanan
dan cenderung mempengaruhi kualitas, keamanan dan kemanjuran (ICH Q1A
(R2), 2003).

Gambar 1. Struktur Losartan Potassium dan Hydrochlorothiazide

Sebagai bagian dari program pengembangan obat, stabilitas tablet
oflosartan/ hydrochlorothiazide telah diuji. Tablet Losartan / hidroklorotiazid
mengandung 50 mg losartan kalium dan 12,5 mg hidroklorotiazid per tablet.
Losartan atau 2-n-butyl-4-chloro-5-hydroxymethyl- 1 - [(2 - (1H tetrazol-5-yl)
biphenyl-4-yl) metil] imidazole adalah antagonis reseptor angiotensin II tipe 1
(AT1) yang kuat dan sangat spesifik dengan antihipertensi. Losartan dikonsumsi
secara oral sebagai garam kalium. Hydrochlorothiazide (HCTZ) atau 6-chloro-3,4
dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulphonamide- 1,1-dioksida adalah diuretik
thiazide yang banyak digunakan untuk meningkatkan ekskresi natrium dan air

4
urin dengan menghambat reabsorpsi natrium dalam tubulus ginjal (Martindale,
1999).
Losartan dan HCTZ dapat digunakan untuk pasien yang tekanan darahnya
tidak cukup terkontrol dengan salah satu obat saja. Uji klinis telah menunjukkan
bahwa terapi kombinasi ini efektif dan dapat ditoleransi dengan baik (Goldberg
dan Sweet, 1995; Schoenberger, 1995; Soffer et al., 1995; Owens et al., 2000).
Tiga uji degradasi yang diidentifikasi dalam tablet losartan (disimpan selama 3
tahun pada 40 ◦C / 75% RH) yakni pertama sebagai turunan aldehida dari losartan
(dibentuk oleh oksidasi gugus hidroksil di losartan) dan dua lainnya sebagai
degradasi dimerik dari losartan (dibentuk oleh kondensasi dua molekul losartan
diikuti oleh penghapusan molekul air). HCTZ dalam larutan air terdegradasi
menjadi 4-amino-6-chlorobenzene-1,3-disulphonamide dan formaldehyde melalui
hidrolisis. Deppeler (1981) melaporkan bahwa HCTZ dalam jumlah besar dapat
disimpan pada suhu kamar selama 5 tahun tanpa degradasi.
Tes stabilitas adalah bagian penting dalam jenis pengembangan obat
apapun. Tujuan akhir adalah untuk mencapai kualitas yang memadai dari tablet
losartan / hydrochlrothiazide sepanjang umur simpannya. Studi stabilitas tablet
losartan / hidroklorotiazid dilakukan secara sistematis, dalam tiga langkah. Tes
stres dilakukan untuk memvalidasi stabilitas yang menunjukkan kekuatan metode
analitik yang dikembangkan dan untuk mengidentifikasi faktor-faktor kunci yang
akan berdampak pada stabilitas produk obat. Pengujian pendahuluan
memungkinkan pemilihan kemasan akhir yang akan memberikan perlindungan
yang memadai untuk produk. Kemudian studi stabilitas formal dilakukan untuk
mengusulkan umur simpan dan untuk merekomendasikan kondisi penyimpanan.
Tablet Losartan / hidroklorotiazid dalam pemilihan kemasan langsung
ditunjukkan secara kimiawi, stabil secara fisik dan mikrobiologis.
Bahan – bahan yang digunakan dalam pengujian antara lain tablet losartan
/ hidroklorotiazid yang mengandung 50 mg losartan potassium dan 12,5 mg
hydrochlorothiazide, diproduksi oleh Pliva (Kroasia). Kalium Losartan,
hydrochlorothiazide, chlorothiazide dan 4-amino-6- standar kerja chlorobenzene-
1,3-disulphonamide diperoleh secara internal di Pliva. Iso-losartan dan
otolylbenzo- standar kerja tetrazole diperoleh dari Dr. Reddy's. Polivinilklorida

5
 250 μm / polietilen 25 μm / polivinilidenklorida 60 g/m2 foil (selanjutnya disebut
sebagai PVC / PE / PVdC foil) dibeli dari ac Folien (Jerman). Aluminium foil
netral 20 μm (selanjutnya disebut sebagai Al foil) dibeli dari Aluflexpack
(Kroasia). Berorientasi poliamida 25 μm / aluminium menggagalkan 45 μm /
polivinilklorida 60 μm foil (selanjutnya disebut sebagai OPA / Al / PVC foil)
dibeli dari Lawson Mardon Singen (Jerman).
Asetonitril, metanol, dan asam asetat (glasial) diperoleh dari Merck
(Jerman). Orthophosphoric asam dan amonium asetat diperoleh dari Kemika
(Kroasia). Triethylamine diperoleh dari Fluka (Swiss). Asetonitril dan metanol
berdasarkan tingkat kromatografi; asam asetat, asam ortofosfat dan amonium
asetat yang memiliki tingkat analitis. Pelarut, Apura (pelarut untuk titrasi
volumetrik KF dengan dua komponen reagen, mengandung metanol) dan Titrant
5, Apura (titran untuk titrasion KF volumetrik dengan dua reagen komponen,
mengandung metanol), keduanya dibeli dari Merck, digunakan untuk penentuan
air. Media yang digunakan untuk pengujian kualitas mikrobiologis dibeli dari
Difco (AS).

Tabel 1. Deskripsi Kondisi Penyimpanan Dan Fasilitas Penyimpanan

Test Fasilitas Penyimpanan Kondisi Penyimpanan

Freezing test Test chamber, Kottermann (Germany), type 2770 −20±5 °C
Control samples Refrigerator, LTH (Slovenia), type HO 1450 GKI 5±3 ◦C
Stability testing room equipped with:
(1) Air handling unit, GEA (Germany), type Aerotherm 11.05 F
(2) Split system air conditioner, Sanyo Gallenkamp (UK), model
Long-term testing SAP-KR 128 EH 25±2 ◦C/60±5% RH
(3) Humidifier, Hygromatik (Germany), type DB 6
(4) Dehumidifier, Cuoghi (Italy), type Nader Midi 4

Pharmaceutical stability chamber, Sanyo Gallenkamp, model

Intermediate testing 30 ± 2 ◦C/60 ± 5% RH
PSC061.XHA.C
Pharmaceutical stability chamber, Sanyo Gallenkamp, model
Accelerated testing 40 ± 2 ◦C/75 ± 5% RH
PSC061.XHA.C
Stress test Test chamber, Heraeus (Germany), type VT 5050 EK 50 ± 2 ◦C
Test chamber, Weiss Umwelttechnik (Germany), type SB
Stress test 50 ± 2 ◦C/80 ± 5% RH
111/300

6
2.2 Studi Stabilitas
Studi stabilitas dilakukan sesuai dengan CPMP (2003a) Pedoman
pengujian stabilitas: Pengujian stabilitas zat aktif yang ada dan produk jadi terkait.
Sampel ditempatkan di dalam ruang stabilitas, di mana mereka terpapar pada
rentang yang berbeda kondisi penyimpanan (Tabel 1). Amati sifa fisika, kimia dan
mikrobiologis, termasuk tanda khusus dari bentuk sediaan (pembubaran menilai).

2.3 Uji Kalium dan Hidroklorotiazid Losartan

Losartan 50 mg dan 12,5 mg hidroklorotiazid adalah fase gerak yang
akurat dan terdilusi menjadi volume. Lima mililiter larutan itu dipindahkan ke
volumetrik 50ml labu dan kemudian diencerkan. Untuk menyiapkan larutan
sampel, lima tablet losartan / hidroklorotiazid ditempatkan dalam volumetrik 500
ml labu dan sekitar 300 ml fase gerak ditambahkan. Setelah 20 menit sonikasi,
labu volumetrik diisi hingga tanda batas. Kemudian disaring melalui filter 0,45
μm. Lima mililiter filtrat dipindahkan ke dalam labu ukur 25ml, diencerkan
dengan fase gerak dan dicampur.
Konsentrasi akhir kalium losartan dalam larutan standar dan dalam larutan
sampel kira-kira 0,1 mg / ml. Konsentrasi akhir hidroklorotiazid dalam larutan
standar dan dalam larutan sampel kira-kira 0,025 mg / ml. Sistem HPLC, yang
terdiri dari instrumen Agilent 1100 Series (Agilent Technologies, Jerman),
dilengkapi dengan set detektor dioda di 220 nm, digunakan untuk melakukan
pengujian. Fase seluler, campuran asetonitril, air, asam ortofosfat, dan trietilamin
dalam perbandingan 400: 600: 1: 1 (v / v) digunakan pada laju alir 1 ml / menit.
Analisis HPLC dilakukan menggunakan kolom Hypersil ODS (C18) (200mm ×
4,6 mm, ukuran partikel 5 m), diperoleh dari Agilent Teknologi (AS). Kolom
dioperasikan pada suhu 30°C. Volume injeksi sampel adalah 10 μl, elusi bersifat
isokratis dan jangka waktunya 10 menit.

2.4 Penentuan Pengotor

Sampel disiapkan dengan menempatkan lima tablet losartan /
hidroklorotiazid ke dalam 250 ml volumetrik labu, tambahkan sekitar 150 ml fase
gerak dan kemudian sonikator selama 20 menit. Labu volumetrik diisi hingga
volume dengan fase gerak. Larutan disaring melalui filter 0,45 m dan disuntikkan
segera setelah persiapan. Sistem HPLC, yang terdiri dari instrumen Agilent 1100

7
Series, dilengkapi dengan detektor array dioda yang diatur pada 220 nm,
digunakan untuk menentukan kotoran. Fase gerak, campuran 700 ml larutan
buffer amonium asetat, 250 ml asetonitril, 50 ml metanol dan 2ml trietilamina (pH
disesuaikan menjadi 6,6 dengan asam asetat) digunakan, pada laju alir 1 ml /
menit. Analisis HPLC dilakukan menggunakan kolom Inertsil C8 (250mm×4,6
mm, ukuran partikel 5 m), diperoleh dari Varian (AS). Kolom dioperasikan pada
30°C. Volume injeksi sampel adalah 10 μl, elusi bersifat isokratis dan jangka
waktu 60 menit.
Larutan buffer amonium asetat disiapkan dengan mentransfer 385 mg
ammonium asetat ke dalam 1000 ml labu volumetrik, melarutkan dan
mengencerkan volume dengan air ultra murni 18,2 MΩ (sistem air Ultra Clear UV
Plus, SG Wasseraufbereitung und Regenerierstation, Jerman). Larutan buffer yang
diperoleh disaring melalui filter 0,45 μm sebelum digunakan.

2.5 Disolusi
Alat disolusi USP (Van Kel, USA) tipe II (dayung) pada kecepatan rotasi
100 rpm digunakan untuk pengujian disolusi. Media disolusi terdiri 900 ml air
degassed pada 37,0 ± 0,5°C. Satu tablet ditambahkan ke media disolusi di setiap
kapal. Setelah 45 menit sampel ditarik, disaring (ukuran pori filter 0,45 μm) dan
diuji dengan HPLC (menggunakan sistem disolusi-HPLC on-line). Sistem HPLC
terdiri dari Sistem Spectra TSP (ThermoSeparation Products, USA) dengan
detektor UV-vis yang diatur pada 220 nm. Fase gerak, campuran asetonitril, air,
asam ortofosfat dan trietilamin dalam rasio 400: 600: 1: 1 (v/v) digunakan, pada
laju aliran 1 ml / menit. Analisis dilakukan dengan menggunakan kolom Hypersil
ODS (C18) (200mm×4,6 mm, ukuran partikel 5 μm), diperoleh dari Agilent
Technologies (USA). Kolom dioperasikan pada 30°C. Injeksi sampel volume
adalah 20 μl, elusi bersifat isokratis dan jangka waktu 10 menit.
2.6 Uji Disintegrasi, kekerasan, Kadar Air dan Penampilan
Waktu hancur ditentukan pada enam tablet, menggunakan tester
disintegrasi Erweka ZT 74 dan didemineralisasi air (37 ± 1 ◦C) sebagai media. Uji
Kekerasan tablet ditentukan dengan menggunakan 10 tablet dan menggunakan
alat TBH-30 hardness tester. Pengujian Kadar air dengan cara 300 mg bubuk
tablet menggunkan metode titrimetik Karl Fischer, dengan menggunakan Karl

8
Fischer instrumen titrasi otomatis 758 KFD Titrino, Penampilan ditentukan secara
organoleptic.

2.7 Uji Mikrobiologi

Kualitas mikrobiologis dari obat-obatan merupakan suatu masalah yang
penting untuk diperhatikan. Obat-obatan steril sudah lama dikenal syarat kualitas
mikrobiologisnya, tetapi preparat farmasi non steril baru beberapa tahun terakhir
ini mendapatkan perhatian dan mulai diadakannya persyaratan. Pada umumnya
obat-obatan dibuat oleh industri secara besar-besaran. Sediaan tadi memakan
waktu yang cukup lama dalam penyimpanan, dan hal ini selama dalam
penyimpanan atau peredarannya kemungkinan dapat terjadi pertumbuhan mikroba
di dalamnya. Prinsip percobaan adalah melakukan uji mikrobiologi seperti uji
kapang dan ALT bakteri, uji MPN.

9
 BAB III
PEMBAHASAN

3.1 Stress Test

Dalam stress test, sampel tablet losartan atau hydrochlorothiazide (tanpa
kemasan) terpapar dengan kondisi penyimpanan dengan suhu yang ekstrim 50 ±
2◦C dengan RH 80 ± 5%. Losartan potassium, hidroklorotiazid, dan pengotor
dapat ditentukan dengan melihat hasil degredasi tablet dari losartan yang di uji
dalam batch tunggal skala laboratorium. Pengotor hasil degredasi tablet losartan
dapat dilihat dari gambar dibawah ini :

Pada gambar diatas dapat dilihat pengotor o-tolylbenzo-tetrazole

(Pengotor A), Iso-losartan (pengotor B), Klorotiazid (Pengotor C), 4-amino-6-
chlorobenzene-1,3-disulphonamid (pengotor D), dan pengotor yang tidak dikenali.
Setelah 4 minggu penyimpanan pada suhu yang ekstri, tidak ada perubahan
signifikan pada kualitas dari tablet dari losasrtan tersebut

Keterangan gambar :

A, B, C, D dan X1 menunjukkan
pengotor

A. o-tolylbenzo-tetrazole
B. Iso-losartan
C. Klorotiazid

10
 D. 4-amino-6-chlorobenzene-1,3 disulphonamid
X1 Pengotor yang tidak dikenali

Grafik tersebut menerangkan ketidakmurnian dari sampel tablet losartan

dari mulai penyimpanan hingga 4 minggu setelah penyimpanan pada suhu yang
ekstrim. Persen (%) impurities menunjukkan total area semua puncak kecuali
placebo dan fase gerak yang digunakan pada saat proses analisis. Berdasarkan
grafik diatas tidak ada perubahan signifikan dalam pengotor A – C dan pengotor
yang tidak diketahui (pengotor X1), tetapi ada peningkatan grafik yang signifikan
pada pengotor D. Sehingga dapat disimpulkan bahwa produk tablet Losartan
sensitif terhadap kelembaban. Hasil untuk pengotor diperoleh pada titik awal dan
setelah 4 minggu penyimpanan.
Selektivitas metode analisis ketidakmurnian sampel tablet dilakukan
melalui pengujian stress tablet dengan menggunakan media larutan. Sampel yang
berupa zat hydrochlorothiazide, losartan potassium, tablet losartan /
hydrochlorothiazide dan placebo di tambahkan 0.1 mol/l HCl, 0.1 mol/l NaOH,
dan 3% H2O2 dan dipanaskan pada suhu 70◦C selama 60 menit. Metode analisis
digunakan kromatografi untuk menentukan zat pengotor dan waktu degredasi.
Kromatogram (uj ketidakmurnian ) diperoleh dengan sampel yang tidak dirawat
dan setelah 4 minggu pada 50 ◦C / 80% RH dianggap representatif untuk metode
selektivitas ini. Hasil disajikan dalam gambar dibawah ini:

Gambar no 4 menujukkan hasil analisis ketidakmurnian dengan sampel

yang tidak diberi perlakuan.. Berdasarkan hasil kromatogram tersebut pegotor B
berupa iso-losartan mempunyai kadar yang lebih tinggi dari pada pengotor A

11
berupa o-tolybenzo-tetrazole , dan pengotor A mempunyai puncak yang lebih
tinggi dari pengotor D berupa 4-amino-6-chlorobenzene-1,3 disulphonamid.

Gambar no 5 menujukkan hasil analisis ketidakmurnian dengan sampel

yang disimpan disuhu yang ekstrim 50oC/80%RH selama 4 minggu. Berdasarkan
hasil kromatogram tersebut pegotor B berupa iso-losartan mempunyai kadar yang
lebih tinggi dari pada pengotor A berupa o-tolybenzo-tetrazole , dan pengotor A
mempunyai puncak yang lebih tinggi dari pengotor D berupa 4-amino-6-
chlorobenzene-1,3 disulphonamid.

12
 Gambar no 6 dan 7 menujukkan hasil analisis sampel murni losartan dan
hydrochlorothiazide yang tidak diberi perlakuan dan yang disimpan disuhu
ekstrim 50oC/80%RH selama 4 minggu. Berdasarkan hasil kromatogram tersebut
kadar losartan dan hydrochlorothiazide sama, sehingga dapat disimpulkan bahwa
tablet losartan stabil pada penyimpanan disuhu ekstrim dengan tidak adanya
perubahan secara signifikan kadar dari kedua zat tersebut.

3.2 Preliminary testing (Pemilihan Kemasan)

Kemasan adalah salah satu komponen penting dari bentuk sediaan farmasi.
Menurut ketentuan yang berlaku di seluruh dunia, pengujian stabilitas sediaan
farmasi harus dilakukan dalam kemasan akhir yang akan dipasarkan. Kemasan
terdiri dari bermacam material (gelas, logam, plastik, material multi lapis, karet
dan elstomer sintetik) yang tidak selalu inert terhadap obat yang dikemas, karena
secara sederhana dapat menyebabkan terjadinya adsorpsi dan desorpsi dari
pengemas menuju obat disamping kemungkinan terjadinya interaksi. Banyak jenis
kemsan produk obat tersedia di pasaran yang menawatkan berbagai tingkat
perlindungan produk tergantung pada sensitibitas obat yang dimaksud.
Berdasarkan tes stress tablet losartan / hidroklortiazid menyarankan
kemasan yang melindunginya dari kelembaban. Hal tersebut diamati selama
degredasi tablet yang disimpan di bawah kondisi penyimpanan normal. Perubahan
yang diamati akan dapat menentukan umur simpan dalam suatu produk dalam
kemasan. Umur simpan adalah kurun waktu ketika suatu produk obay akan tetap
aman, mempertahankan sifat sensori, kimia, fisik, dan mikrobiologi tertentu.
Tablet losartan / hidroklortiazid, dilakukan uji pemilihan kemasan untuk
mengetahui perlindungan suatu kemasan yang akan digunakan untuk
menghindarai tablet tersebut dari kelembapan.
Dua sistem penegamasan dengan sifat penghalang kelembaban dipilih
sebagai berikut :

1. PVC / PE/ PVdC // AI blister

2. OPA / AI/ PVC // AI blister

PVC / PE/ PVdC // AI blister adalah system pengemasan tersebut

mempunyai kemasan yang ekonomi dengan sifat themoforming yang akan

13
melindungi produk dari kelembaban baik uap air maupun gas. OPA / AI/ PVC //
AI blister berfungsi sebagai penghalang mutlah terhaap gas, uap air dam cahaya.
Pengujian pemilihan kemasan ini dilakukan dalam wantu 6 bulan dengan tujuan
untuk membandingkan stabilitas tablet losartan / hidroklortiazid dengan
menggunakan dua kemasan tersebut. Berdasarka jurnal, Tablet Losartan /
hidroklorotiazid akan dipasarkan di Eropa. Karena itu, pengujian
direkomendasikan untuk melakukannya di bawah serangkaian kondisi
penyimpanan untuk zona iklim I dan II (Grimm, 1998; ICH Q1A (R2), 2003): 25
± 2 ◦C / 60 ± 5% RH (selanjutnya disebut hingga 25 ◦C / 60% RH) sebagai
kondisi jangka panjang dan 40 ± 2 ◦C / 75 ± 5% RH (selanjutnya disebut 40 ◦C /
75% RH) sebagai kondisi dipercepat.
Analisis ketidakmurnian, disintegrasi dan penampilan dianalisis pada
sampel batch skala laboratorium tunggal. Setelah 6 bulan penyimpanan pada 40
◦C / 75% RH secara signifikan jumlah pengotor D yang lebih tinggi diamati dalam
sampel dalam PVC / PE / PVdC // Al blister di perbandingan dengan sampel
dalam OPA / Al / PVC // Al blister. Perbandingan antara sampel dalam pengujian
dengan menggunakan OPA / Al / PVC // Al blisters ( Gbr. 8) . Sampel dalam PVC
/ PE / PVdC // Al juga menunjukkan peningkatan waktu disintegrasi secara
drastis dibandingkan dengan sampel dalam OPA / Al / PVC // Al blister (52 mnt
dalam PVC / PE / PVdC // Al blister, 6,5 mnt di OPA / Al / PVC // Al setelah 6
bulan di 40◦C / 75% RH). Tidak ada perbedaan yang signifikan antara losartan /
tablet hidroklorotiazid dalam dua jenis kemasan diamati dan dipantau lainnya
karakteristik berdasarkan (pengotor A – C, pengotor yang tidak diketahui, uji,
penampilan).
Zat pengotor yang terdapat dalam tablet losartan / hidroklorotiazid,
dikemas dalam PVC / PE / PVdC // Al blister dan OPA / Al / PVC // Al blister,
setelah 6 bulan penyimpanan pada 40 ◦ C / 75% RH (% area dengan mengacu
pada total area semua puncak kecuali plasebo dan puncak fase seluler).
Disimpulkan bahwa perlindungan terhadap kelembaban ditawarkan oleh PVC /
PE / PVdC // Al blister tidak cukup dan bahwa tablet losartan / hidroklorotiazid
perlu dikemas dalam blister OPA / Al / PVC // Al.

14
3.3 Pengujian stabilitas formal losartan
Ketidakstabilan suatu sediaan farmasi dapat dideteksi melalui
perubahan sifat fisika, kimia serta penampilan dari suatu sediaan
farmasi. Besarnya perubahan kimia sediaan farmasi ditentukan dari laju
penguraian obat melalui hubungan antara kadar obat dengan waktu, atau
berdasarkan derajat degradasi dari suatu obat yang jika dipandang dari segi kimia,
stabilitas obat dapat diketahui dari ada atau tidaknya penurunan kadar selama
penyimpanan. Pengujian stabilitas formal losartan / tablet hydrochlorthiazide
dilakukan dengan menggunakan sampel dua batch skala yang dikemas dalam
OPA / Al / PVC // Al blisters.
Poin waktu untuk analisis didefinisikan dalam statistik protokol pengujian
bility ( Tabel 2 ) . Parameter yang akan diamati yakni: pengujian zat logam, zat
pengotor,uji disolusi ,uji waktu hancur,uji kekerasan, uji kadar air, karakteristik
fisik (organoleptic) dan kualitas mikrobiologi suatu obat. selama masa edar dan
periode penyimpanan yang diharapkan atau lebih, pada kondisi penyimpanan
sesuai dengan kondisi penyimpanan obat sebcnarnya di pasaran. Hasil yang
diperoleh digunakan untuk menetapkan masa edar, membuktikan hasil proyeksi
masa edar, dan untuk menentukan kondisi penyimpanan yang
dianjurkan. Prosedur analitik yang divalidasi digunakan. Hingga kini, 12 bulan
studi stabilitas formal telah selesai

Berdasarkan durasinya, uji stabilitas dibagi menjadi dua, yakni Uji

Stabilitas Dipercepat untuk produk baru biasanya pengujian dilakukan pada suhu
ekstrim yang dikendalikan (40C ±20C ) dengan kelembaban nisbi ruangan 75% ±

15
5%, kecuali untuk obat yang peka terhadap suhudilakukan pada suhu ruangan
(250C ± 20C) dengan kelembaban nisbi ruangan 60% ± 5%. Rentang waktu
pengujian untuk uji stabilitas dipercepat dilakukan pada bulan 0, 1, 2, 3, dan 6.
Biasanya pengujian pada bulan ke-6 hanya untuk senyawa obat baru. Pengujian
stabilitas dipercepat menggunakan alat ”Climatic Chamber” untuk menjaga agar
suhu ekstrim dan kelembaban nisbi terkendali.
Pada uji stabilitas dipercepat peraturan kinetika reaksi dpt dipergunakan
di mana penguraian dipelajari pada suhu tinggi dan tidak pada suhu kamar
kemudian diekstrapolasi pada suhu penyimpanannya. Uji ini dilakukan dengan
mengambil sampel dari salah satu batch pertahun dari suatu produk, kemudian
dilakukan pengujian tiap 12 bulan sekali hingga masa kadaluwarsanya.
Pemantauan terhadap finished goods retained sample juga dilakukan untuk
retained sample dengan klaim penyimpanan pada suhu kamar, disimpan pada
ruangan bersuhu 30oC dengan kelembapan yang tidak ditentukan.
Uji stabilitas jangka panjang dilakukan sampai dengan waktu kadaluwarsa
produk seperti yang tertera pada kemasan. Pengujiannya untuk produk baru
biasanya pengujian dilakukan pada suhu kamar yang dikendalikan (30C ±20C )
dengan kelembaban nisbi ruangan 75% ±5%, kecuali untuk obat yang peka
terhadap suhu dilakukan pada suhu rendah (50C ± 20C), pengujian ini dilakukan
setiap 3 bulan sekali pada tahun pertama dan setiap 6 bulan sekali pada tahun
kedua. Pada tahun ketiga dan seterusnya, pengujian dilakukan setahun sekali.
Misalkan untuk produk yang memiliki ED hingga 3 tahun pengujian dialkukan
pada bulan ke-3, 6, 9, 12, 18, 24 dan 36. Sedangkan produk yang memiliki ED
selama 20 bulan akan diuji pada bulan ke-3, 6, 9, 12, 18 dan 20. Pada pengujian
kalium losartan dan hidroklorotiazid uji tidak berubah secara signifikan selama 6
bulan pengujian dipercepat dan jangka panjang 12 bulan pengujian. Semua hasil
yang diperoleh berada dalam ± 5% klaim label dan inisial masing-masing nilai.
Hasil kromatogram yang didapatkan dari pengujian pendahuluan tablet
losartan / hidroklorotiazid dan stress test pada zat kalium losartan, HCTZ
substansi dan tablet losartan / hidroklorotiazid kemungkinan untuk menghasilkan
zat pengotor menjadi yang terikat dengan losartan potassium dan HCTZ ,
akibatnya untuk mengekspresikan ketidakmurnian dalam kaitannya dengan zat

16
aktif dari mana mereka berasal. Terdapat dua zat aktif yang terdapat dalam tablet
losartan /hydrochlorothiazide berbeda berdasarkan spektrum. Dimana akan
meningkatkan akurasi hasil akhir. Oleh karena itu bahwa perhitungan individu
pengotor diubah ke % area sehubungan dengan zat aktif yang terkait dengan
setiap pengotor. Zat pengotor yang terkait sebagai berikut:

1. Zat pengotor terkait dengan losartan potassium:

• Pengotor A
• Pengotor B
• Pengotor yang tidak diketahui terkait dengan losartan potassium
• Jumlah kotoran yang terkait dengan losartan potassium.
2. Zat pengotor terkait dengan hidroklorotiazid:
• Pengotor C
• Pengotor D
• Pengotor yang tidak diketahui terkait dengan HCTZ
• Total kotoran yang terkait dengan HCTZ.

Berdasarkan tabel diatas dapat dilihat hasil yang diperoleh tidak

menunjukkan perubahan signifikan dalam kotoran. untuk zat pengotor di salah
satu batch yang diuji. Hal ini dijelaskan dalam literatur mengenai degradasi
losartan, bahwa losartan terdegradasi oleh asam (1 M HCL) memberikan hasil

17
impurity yang degradasinya akan meningkat seiring peningkatan suhu. Reaksi
yang terjadi adalah reaksi dimerisasi dua atom molekul dari dari atom nitrogen
dari tetrazol dan atom karbon dari 5- methanol pada cincin imidazole yang
menghasilkan dimer dan air. studi stabilitas yang disajikan menunjukkan tidak
degradasi losartan, baik dalam jangka panjang maupun dikondisi penyimpanan
dipercepat.
Peningkatan ketidakmurnian D (hingga 0,3%), dan akibatnya dalam
pengotor total terkait dengan HCTZ, diamati selama 6 bulan pengujian dipercepat,
tetapi semua hasilnya ada di dalam batas yang ditetapkan dalam Ph. Eur. (2001)
dan USP (2003) monografi pada zat hidroklorotiazid. Tidak ada perubahan
signifikan yang diamati dalam pembubaran kecepatan selama 6 bulan
penyimpanan pada kondisi yang dipercepat dan 12 bulan pada kondisi jangka
panjang. Semua hasil uang didapatkan haruslah mematuhi persyaratan umum
yang dinyatakan dalam bahasa Pharmacopoeia Britist (2002), Suplementary
chapter IE, Pengujian Disolusi Bentuk Dosis Oral Padat. Berdasarkan hasil yang
diperoleh dapat diketahui bahwa tidak ada perubahan yang signifikan dalam
kualitas tablet losartan / hydrochlorothiazide yang telah diamati terkait dengan
integrasi, kekerasan, kadar air, organoleptis, Kualitas mikrobiologis, diuji pada
titik awal dan setelah 6 bulan penyimpanan pada usia 40 tahun ◦C / 75% RH
memenuhi persyaratan berdasarkan literatur yang dijelaskan dalam Ph. Eur. 5.1.4.,
Category 3A.

18
 BAB IV

KESIMPULAN

Berdasarkan pembahasan dari jurnal, didapat beberapa kesimpulan sebagai

berikut:

1. Tes stress menyatakan bahwa tablet losartan / hydrochlorothiazide yang

tidak dikemas sensitif terhadap kelembaban.
2. Metode HPLC untuk pengujian ditunjukkan sebagai indikasi stabil.
3. Berdasarkan hasil pengujian, blister OPA / Al / PVC // Al dipilih sebagai
jenis kemasan yang sesuai dengan produk.
4. Hasil pengujian stabilitas jangka panjang (12 bulan) dan uji dipercepat (6
bulan) menunjukkan bahwa tablet losartan / hydrochlorothiazide yang
dikemas dalam blister OPA / Al / PVC // Al stabil secara kimia, fisika dan
mikrobiologi.
5. Tidak ada perubahan kualitas yang signifikan baik dalam jangka panjang (
250C / 60% RH) maupun pada kondisi penyimpanan berakselerasi (400C /
75% RH).

19
 DAFTAR PUSTAKA

Lusina, M., Cindri, T., Tomai, J., Marijana, P., Pozai, L., Musulin, N. 2005,
Stability study of losartan/hydrochlortiazide tablets, International
Journal of Pharmaceutics, 291, 127-137
Parrot, Eugene L. 1968, Pharmaceutical Technology, Penerbit Burgess Publishing
Company, Lowa
Voight, R., 1984, Buku Pelajaran Teknologi Farmasi, Gadjah Mada University
Press, Jogjakarta, Indonesia

20