FENOL DAN ARYL HALIDES(SOLOMON)

Substitusi Aromatik Nukleofilik

Dalam bab ini kita akan mempelajari fenol dan aril halida. Suatu fenol mengandung gugus hidroksil yang
langsung terikat
cincin benzena. Aril halida mengandung halogen yang terikat langsung pada cincin benzen. Seperti yang
kita pelajari tentang ini
kelas senyawa kita akan mempelajari beberapa reaksi baru, termasuk substitusi aromatik nukleofilik dan
Pengaturan ulang Claisen, dan memiliki kesempatan untuk meninjau reaksi yang telah kita pelajari
sebelumnya. Kita harus
juga melihat bahwa fenol memiliki peran yang sangat bervariasi di alam, dari hormon dan antibiotik
hingga agen-agen yang melepuh
poison ivy, seperti molekul yang ditunjukkan di atas. Aryl halides juga memiliki sifat-sifat penting,
walaupun beberapa diantaranya
mereka, seperti bifenil poliklorinasi dan polibrominasi, telah terbukti memiliki efek berbahaya pada
lingkungan.
Kami mulai dengan pertimbangan fenol.

21.1 Struktur dan Nomenklatur Fenol

Senyawa yang memiliki gugus hidroksil yang langsung melekat pada cincin benzena disebut
fenol. Dengan demikian, fenol adalah nama spesifik untuk hidroksibenzena, dan itu adalah nama umum
untuk keluarga senyawa yang berasal dari hidroksibenzena:

Senyawa yang memiliki gugus hidroksil yang melekat pada cincin benzenoid polisiklik secara kimiawi
mirip dengan fenol, tetapi mereka disebut naftol dan fenantrol, misalnya:

21.1A Nomenklatur Phenol

Kami mempelajari nomenklatur beberapa fenol dalam Bab 14. Dalam banyak senyawa, fenol adalah
nama dasar:

Metilfenol biasanya disebut kresol:

Benzenediol juga memiliki nama umum:

21.2 Fenolik yang Terjadi Secara Alami

Fenol dan senyawa terkait terjadi secara luas di alam. Tirosin adalah asam amino yang terjadi
dalam protein. (Lihat “The Chemistry of…. Penggabungan Yodium dalam Biosintesis Tiroksin”
dalam Bab 15.) Metil salisilat ditemukan dalam minyak wintergreen, eugenol ditemukan dalam minyak
cengkeh, dan timol ditemukan dalam thyme
Urushiol adalah agen melepuh (vesikan) yang ditemukan di poison ivy.

Estradiol adalah hormon seks wanita, dan tetrasiklin adalah antibiotik penting.

21.3 Sifat Fisik Phenols

Kehadiran gugus hidroksil dalam fenol berarti bahwa fenol seperti alkohol (Bagian
11.2) dalam beberapa hal. Misalnya, mereka mampu membentuk hidrogen antar molekul yang kuat
ikatan, dan karena itu memiliki titik didih lebih tinggi daripada hidrokarbon dari molekul yang sama
bobot. Fenol (bp 182 ° C) memiliki titik didih lebih dari 70 ° C lebih tinggi dari toluena
(bp 110,6 ° C), meskipun kedua senyawa memiliki berat molekul yang hampir sama.
Fenol juga mudah larut dalam air karena kemampuannya membentuk hidrogen kuat
ikatan dengan molekul air.

21.4 Sintesis Fenol

21.4A Sintesis Laboratorium.

Sintesis laboratorium fenol yang paling penting adalah dengan hidrolisis garam arenediazonium
(Bagian 20.7E). Metode ini sangat fleksibel, dan kondisi yang diperlukan untuk diazotisasi
langkah dan langkah hidrolisis ringan. Ini berarti ada kelompok lain yang hadir
cincin tidak akan terpengaruh.

Reaksi Umum

Contoh spesifik
21.4B Sintesis Industri
Fenol adalah bahan kimia industri yang sangat penting; itu berfungsi sebagai bahan baku untuk yang
besar
sejumlah produk komersial mulai dari aspirin hingga berbagai plastik. Di seluruh dunia
produksi fenol (yang dalam industri kadang-kadang disebut asam karbol) lebih dari 3
juta ton per tahun. Beberapa metode telah digunakan untuk mensintesis fenol secara komersial.

1. Hidrolisis Chlorobenzene (Proses Dow). Dalam proses ini chlorobenzene adalah

dipanaskan pada 350 ° C (di bawah tekanan tinggi) dengan natrium hidroksida encer. Reaksinya
menghasilkan natrium fenoksida, yang, pada pengasaman, menghasilkan fenol. Mekanismenya
untuk reaksi mungkin melibatkan pembentukan benzyne (Bagian 21.11B).

2. Dari Cumene Hydroperoxide. Proses ini menggambarkan kimia industri pada prosesnya
terbaik. Secara keseluruhan, ini adalah metode untuk mengubah dua senyawa organik yang relatif
murah—
benzena dan propena — menjadi dua yang lebih berharga — fenol dan aseton.
Satu-satunya zat lain yang dikonsumsi dalam proses ini adalah oksigen dari udara. Sebagian besar
produksi fenol di seluruh dunia sekarang didasarkan pada metode ini. Sintesis dimulai
dengan alkilasi Friedel-Crafts dari benzena dengan propena untuk menghasilkan cumene
(isopropylbenzene):

Reaksi 1

Kemudian cumene dioksidasi menjadi cumene hydroperoxide:

Reaksi 2
Akhirnya, ketika diobati dengan asam sulfat 10%, cumene hydroperoxide mengalami hidrolitik
penataan ulang yang menghasilkan fenol dan aseton:

Reaksi 3

Mekanisme masing-masing reaksi dalam sintesis fenol dari benzena dan

propena melalui cumene hydroperoxide membutuhkan beberapa komentar. Reaksi pertama adalah
familiar
satu. Kation isopropil yang dihasilkan oleh reaksi propena dengan asam (H3PO4)
alkilat benzena dalam substitusi aromatik elektrofilik Friedel-Crafts khas:

Reaksi kedua adalah reaksi berantai radikal. Seorang inisiator radikal mengabstraksi benzylic
atom hidrogen cumene, menghasilkan radikal benzylic 3 °. Kemudian reaksi berantai dengan oksigen,
yang ada sebagai diradikal paramagnetik dalam kondisi dasar, menghasilkan cumene
hidroperoksida:

Inisiasi rantai

Perbanyakan rantai

Reaksi berlanjut dengan langkah 2, 3, 2, 3, dll.

Reaksi ketiga — penataan hidrolitik — menyerupai penataan ulang karbokation

yang telah kita pelajari sebelumnya. Dalam hal ini, pengaturan ulang melibatkan
migrasi gugus fenil ke atom oksigen kationik. Kelompok fenil punya banyak
kecenderungan yang lebih besar untuk bermigrasi ke pusat kationik daripada kelompok metil.
Persamaan berikut
perlihatkan semua langkah mekanisme.

Langkah kedua dan ketiga dari mekanisme sebenarnya dapat terjadi pada saat yang sama;
yaitu, hilangnya H2O dan migrasi C6H5 - mungkin bersamaan.

21.5 Reaksi Fenol sebagai Asam

21.5A Kekuatan Fenol sebagai Asam

Meskipun fenol secara struktural mirip dengan alkohol, mereka adalah asam yang jauh lebih kuat. Itu
Nilai pKa dari kebanyakan alkohol berada di urutan 18. Namun, seperti yang kita lihat pada Tabel 21.1,
nilai
Nilai pKa fenol lebih kecil dari 11.

TABEL 21.1 Konstanta Keasaman Phenol.

Mari kita bandingkan dua senyawa serupa yang dangkal, cyclohexanol dan fenol:
Meskipun fenol adalah asam lemah jika dibandingkan dengan asam karboksilat seperti asam asetat
(pKa = 4,76), fenol adalah asam yang jauh lebih kuat daripada sikloheksanol (dengan faktor delapan pKa
unit).

Hasil eksperimental dan teoritis telah menunjukkan bahwa keasaman fenol yang lebih besar berutang
sendiri terutama untuk distribusi muatan listrik dalam fenol yang menyebabkan oksigen -OH
untuk menjadi lebih positif; oleh karena itu, proton dianggap kurang kuat. Efeknya, cincin benzena
fenol bertindak seolah-olah merupakan gugus penarik elektron bila dibandingkan dengan sikloheksana
cincin sikloheksanol.

Kita dapat memahami efek ini dengan mencatat bahwa atom karbon yang mengandung hidroksil
gugus dalam fenol adalah hibridisasi sp2, sedangkan pada sikloheksana dipolimerisasi sp3. Karena
karakter mereka yang lebih besar, atom karbon sp2-hibridisasi lebih elektronegatif daripada sp3-
atom karbon hibridisasi (Bagian 3.8A).

Faktor lain yang mempengaruhi distribusi elektron mungkin adalah kontribusi terhadap keseluruhan
resonansi hibrida fenol dibuat oleh struktur 2–4. Perhatikan bahwa efek dari struktur ini
adalah untuk menarik elektron dari gugus hidroksil dan membuat oksigen positif:

Penjelasan alternatif untuk keasaman fenol yang lebih besar relatif terhadap kaleng sikloheksanol
didasarkan pada struktur resonansi serupa untuk ion fenoksida. Berbeda dengan struktur untuk
fenol, 2-4, struktur resonansi untuk ion fenoksida tidak melibatkan pemisahan muatan.
Menurut teori resonansi, struktur seperti itu harus menstabilkan ion fenoksida lebih dari
struktur 2–4 menstabilkan fenol. (Tidak ada struktur resonansi dapat ditulis untuk sikloheksanol
atau anionnya, tentu saja.) Stabilisasi ion fenoksida yang lebih besar (basa konjugat) daripada
fenol (asam) memiliki efek penguatan asam.

Soal 21.1

Beri peringkat senyawa-senyawa berikut untuk meningkatkan keasaman.

STRATEGI DAN JAWABAN Alkohol lebih asam dari fenol, dan fenol lebih asam dari asam karboksilat.
Gugus penarik elektron meningkatkan keasaman fenol relatif terhadap fenol itu sendiri. Demikian
urutan peningkatannya
keasaman di antara contoh-contoh ini adalah asam sikloheksanol fenol 4-nitrofenol benzoat.
Tinjau Masalah 21.1

Jika kita memeriksa Tabel 21.1, kita menemukan bahwa metilfenol (kresol) kurang asam dibandingkan
fenol
diri. Sebagai contoh,

Perilaku ini adalah karakteristik fenol yang mengandung kelompok pelepas elektron. Menyediakan
sebuah
penjelasan.

Jika kita memeriksa Tabel 21.1, kita melihat bahwa fenol memiliki gugus penarik elektron (Cl -
atau O2N -) yang melekat pada cincin benzena lebih asam daripada fenol itu sendiri. Akun untuk ini
tren berdasarkan resonansi dan efek induktif. Jawaban Anda juga harus menjelaskan
efek penguatan asam besar gugus nitro, efek yang menghasilkan 2,4,6-trinitrophenol (juga
disebut asam pikrat) sangat asam (pKa = 0,38) sehingga lebih asam daripada asam asetat

21.5B Membedakan dan Memisahkan Fenol dari Alkohol

dan Asam Karboksilat
Karena fenol lebih asam daripada air, reaksi berikut pada dasarnya berlangsung sampai selesai
dan menghasil

Reaksi 1-heksanol yang sesuai dengan natrium hidroksida berair tidak terjadi
ke tingkat yang signifikan karena 1-heksanol adalah asam yang lebih lemah dari air:

Fakta bahwa fenol larut dalam natrium hidroksida berair, sedangkan kebanyakan alkohol mengandung
enam atom karbon atau lebih tidak, memberi kita cara yang nyaman untuk membedakan dan
memisahkan
fenol dari kebanyakan alkohol. (Alkohol dengan lima atom karbon atau lebih sedikit cukup
larut dalam air — ada yang tak terbatas — dan karenanya larut dalam natrium hidroksida berair
meskipun mereka tidak dikonversi menjadi natrium alkoksida dalam jumlah yang cukup besar.)

Namun, sebagian besar fenol tidak larut dalam natrium bikarbonat encer (NaHCO3), tetapi
asam karboksilat larut. Dengan demikian, NaHCO3 berair menyediakan metode untuk membedakan
dan memisahkan sebagian besar fenol dari asam karboksilat.

Mengatasi Masalah 21.2

Asumsikan bahwa masing-masing campuran berikut ditambahkan ke dalam labu atau corong pemisah
yang mengandung dietil eter
(sebagai pelarut organik) dan tercampur rata. Di mana lapisan (dietil eter atau air) yang akan
mendominasi senyawa organik
dalam setiap kasus, dan dalam bentuk apa akan ada (dalam bentuk netral atau sebagai basis
konjugatnya)?

STRATEGI DAN JAWABAN Natrium bikarbonat akan menghilangkan proton dari asam karboksilat untuk
membentuk yang larut dalam air
garam karboksilat, tetapi natrium bikarbonat tidak akan menghilangkan proton dari fenol yang khas.
Sodium hidroksida
akan menghilangkan proton dari asam karboksilat dan fenol untuk membentuk garam dalam setiap
kasus. Jadi, dalam (a) asam benzoat
akan ditemukan dalam lapisan air sebagai garam natriumnya, sedangkan pada (b) 4-metilfenol akan
tetap dalam bentuk netralnya.
dan ditemukan terutama di lapisan eter. Dalam (c) dan (d) baik asam benzoat dan 4-metilfenol akan
ditemukan
dalam lapisan air sebagai garam yang sesuai.

Tinjau Masalah 21.3

Instruktur laboratorium Anda memberi Anda campuran 4-metilfenol, asam benzoat, dan toluena.
Asumsikan bahwa Anda memiliki asam, basa, dan pelarut laboratorium umum yang tersedia dan
jelaskan
bagaimana Anda akan melanjutkan untuk memisahkan campuran ini dengan memanfaatkan perbedaan
kelarutan
komponennya.

21.6 Reaksi Lain dari Kelompok Phenol O-H

Fenol bereaksi dengan anhidrida asam karboksilat dan asam klorida membentuk ester. Reaksi ini
sangat mirip dengan alkohol (Bagian 17.7).
21.6A Fenol dalam Sintesis Williamson

Fenol dapat dikonversi menjadi eter melalui sintesis Williamson (Bagian 11.11B).
Karena fenol lebih asam daripada alkohol, mereka dapat dikonversi menjadi natrium fenoksida
melalui penggunaan natrium hidroksida (bukan natrium hidrida atau natrium logam,
reagen yang digunakan untuk mengubah alkohol menjadi ion alkoksida).

Reaksi Umum

Contoh spesifik

1.7 Pembelahan Alkil Aryl Ethers

Kami belajar di Bagian 11.12A bahwa ketika eter dialkil dipanaskan dengan kelebihan pekat
HBr atau HI, eter dibelah dan alkil halida diproduksi dari kedua kelompok alkil:

Ketika alkil aril eter bereaksi dengan asam kuat seperti HI dan HBr, reaksi menghasilkan
alkil halida dan fenol. Fenol tidak bereaksi lebih lanjut untuk menghasilkan aril halida
karena ikatan karbon-oksigen fenol sangat kuat dan karena kation fenil tidak
formulir siap.
Reaksi Umum

Contoh spesifik

21.8 Reaksi Cincin Benzena Phenol

Brominasi Kelompok hidroksil adalah kelompok pengaktif yang kuat — dan orto-para
sutradara — dalam substitusi aromatik elektrofilik. Fenol itu sendiri bereaksi dengan brom
solusi air untuk menghasilkan 2,4,6-tribromophenol dalam hasil hampir kuantitatif. Perhatikan bahwa a
Asam Lewis tidak diperlukan untuk brominasi cincin yang sangat aktif ini:

Monobrominasi fenol dapat dicapai dengan melakukan reaksi dalam karbon disulfida
pada suhu rendah, kondisi yang mengurangi reaktivitas elektrofilik brom. Itu
produk utama adalah para isomer:

Nitrasi Fenol bereaksi dengan asam nitrat encer untuk menghasilkan campuran o- dan p-nitrofenol:
Meskipun hasilnya relatif rendah (karena oksidasi cincin), orto dan para
isomer dapat dipisahkan dengan distilasi uap. o-Nitrophenol adalah isomer yang lebih mudah menguap
karena ikatan hidrogennya (lihat struktur berikut) adalah intramolekul.
p-Nitrophenol kurang mudah menguap karena ikatan hidrogen antar molekul menyebabkan hubungan
di antara molekul-molekulnya. Jadi, o-nitrophenol lewat dengan uap, dan p-nitrophenol
tetap dalam labu distilasi.

Sulfonasi Fenol bereaksi dengan asam sulfat pekat untuk menghasilkan terutama yang ortosulfonasi
produk jika reaksi dilakukan pada 25 ° C dan terutama produk para-tersulfonasi
pada 100 ° C. Ini adalah contoh lain dari kontrol termodinamika versus kinetik dari suatu reaksi
(Bagian 13.10A):

Mengatasi Masalah 21.3

Perhatikan reaksi sulfonasi fenol yang ditunjukkan di atas. (a) Produk sulfonasi mana yang lebih stabil,
atau
para? (B) Untuk produk sulfonasi manakah energi bebas aktivasi lebih rendah?

JAWABAN (a) Fenol para-tersulfonasi lebih stabil. Kami tahu ini karena pada suhu yang lebih tinggi, di
mana
Reaksi berada di bawah kontrol keseimbangan, itu adalah produk utama. (B) Energi bebas aktivasi lebih
rendah untuk penggantian orto.
Kita tahu ini karena pada suhu yang lebih rendah, di mana reaksi berada di bawah kendali kinetik, ia
terbentuk lebih cepat.

Reaksi Kolbe Ion fenoksida bahkan lebih rentan terhadap elektrofilik aromatik
substitusi dari fenol itu sendiri. (Kenapa?) Penggunaan reaktivitas tinggi dari fenoksida
cincin dalam suatu reaksi yang disebut reaksi Kolbe. Dalam reaksi Kolbe karbon dioksida bekerja
sebagai elektrofil

MEKANISME UNTUK REAKSI

Reaksi Kolbe

Reaksi Kolbe biasanya dilakukan dengan memungkinkan natrium fenoksida untuk menyerap karbon
dioksida dan kemudian memanaskan produk hingga 125 ° C di bawah tekanan beberapa atmosfer
karbon dioksida. Zat antara yang tidak stabil mengalami pergeseran proton (tautomerisasi keto-enol;
lihat Bagian 18.2) yang mengarah ke natrium salisilat. Pengasaman selanjutnya
campuran menghasilkan asam salisilat.

Reaksi asam salisilat dengan asetat anhidrida menghasilkan pereda nyeri yang banyak digunakan
aspirin:

Tinjau Masalah 21.4

Prediksikan produk dari masing-masing reaksi berikut.

 KIMIA DARI. . .
Polyketide Anticancer Antibiotic Biosynthesis

Doksorubisin (juga dikenal sebagai adriamycin) sangat ampuh

obat antikanker yang mengandung gugus fungsi fenol. Itu
efektif melawan berbagai bentuk kanker, termasuk
tumor ovarium, payudara, kandung kemih, dan paru-paru juga
sebagai melawan penyakit Hodgkin dan leukemia akut lainnya.
Doxorubicin adalah anggota dari keluarga antrasiklin
antibiotik.

Anggota keluarga lainnya adalah daunomycin. Keduanya

antibiotik ini diproduksi dalam galur Streptomyces
bakteri oleh jalur yang disebut biosintesis polyketide.

Eksperimen pelabelan isotop menunjukkan bahwa daunomycin

disintesis dalam Streptomyces galilaeus dari tetrasiklik
prekursor disebut aklavinone. Aklavinone, pada gilirannya, adalah
disintesis dari asetat. Ketika S. galilaeus ditanam di a
media yang mengandung asetat berlabel karbon-13 dan oksigen-
18, aklavinon yang diproduksi memiliki label isotopik di
posisi yang ditunjukkan di bawah ini. Perhatikan bahwa atom oksigen terjadi
di karbon alternatif di beberapa tempat di sekitar struktur,
konsisten dengan menghubungkan unit asetat di head-to-tail
mode. Ini adalah tipikal dari biosintesis polyketide aromatik.

Informasi ini dan lainnya menunjukkan bahwa sembilan unit C2 dari

malonil-koenzim A dan satu unit C3 dari propionil-koenzim
Suatu kondensasi untuk membentuk intermediate polyketide linier
ditunjukkan di bawah ini. Unit-unit ini bergabung dengan asilasi
Reaksi yang setara dengan biosintesis malonat
sintesis ester yang kami pelajari di Bagian 18.7. Reaksi ini
ga mirip dengan langkah asilasi yang kita lihat dalam asam lemak
biosintesis (Topik Khusus E). Setelah terbentuk, linier
polyketide disikluskan oleh reaksi enzimatik yang mirip dengan intramolekul
penambahan aldol dan dehidrasi (Bagian 19.6).
antibiotik poliketida matic. Erythromycin (Bagian 17.7C)
dan aflatoksin, karsinogen (Bagian 11.14), adalah polyketides
dari jalur lain.
Langkah-langkah ini membentuk inti tetrasiklik aklavinon. Fenolik
gugus hidroksil dalam aklavinone timbul karena enolisasi keton
gugus karbonil hadir setelah tahap kondensasi aldol.
Beberapa transformasi lain pada akhirnya mengarah ke daunomycin:

Ada banyak contoh aktif biologis yang penting

molekul yang dibentuk oleh biosintesis polyketide. Aureomycin
dan Terramycin (Bagian 21.2) adalah contoh-contoh antibiotik polyketide aromatik lainnya.
Erythromycin (Bagian 17.7C)
dan aflatoksin, karsinogen (Bagian 11.14), adalah polyketides
dari jalur lain.

21.9 Pengaturan Ulang Claisen

Pemanasan allyl phenyl ether hingga 200 ° C memengaruhi reaksi intramolekul yang disebut Claisen
penyusunan kembali. Produk pengaturan ulang adalah o-allylphenol:
Reaksi tersebut terjadi melalui penataan ulang bersama di mana ikatan antara
C3 dari gugus alil dan posisi orto dari cincin benzena terbentuk pada saat yang sama
ikatan karbon-oksigen dari alil fenil eter terputus. Produk pengaturan ulang ini
adalah zat antara yang tidak stabil, seperti zat antara yang tidak stabil dalam reaksi Kolbe
(Bagian 21.8), mengalami pergeseran proton (tautomerisasi keto-enol, lihat Bagian 18.2) yang
mengarah ke o-allylphenol:

Bahwa hanya C3 dari gugus allyl yang terikat pada cincin benzena yang ditunjukkan
dengan melakukan penataan ulang dengan alil fenil eter yang mengandung 14 C pada C3. Semua dari
produk dari reaksi ini memiliki atom karbon berlabel yang terikat pada cincin:

Tinjau Masalah 21.5

Eksperimen pelabelan yang baru saja dijelaskan menghilangkan dari pertimbangan mekanisme di mana
alil fenil eter berdisosiasi untuk menghasilkan kation alil (Bagian 13.4) dan fenoksida
ion, yang kemudian mengalami alkilasi Friedel-Crafts (Bagian 15.6) untuk menghasilkan
o-allylphenol. Jelaskan bagaimana mekanisme alternatif ini dapat didiskontokan oleh
menunjukkan produk (atau produk) yang akan dihasilkan darinya.

Mengatasi Masalah 21.4

Tunjukkan bagaimana Anda bisa mensintesis allyl phenyl ether dari phenol dan allyl bromide.
STRATEGI DAN JAWABAN Gunakan sintesis Williamson ether (Bagian 21.6A).

Tinjau Masalah 21.6

Apakah senyawa A dan B dalam urutan berikut?

Penataan ulang Claisen juga terjadi ketika eter vinil alil dipanaskan. Sebagai contoh,

Keadaan transisi untuk penataan ulang Claisen melibatkan siklus enam elektron.
Memiliki enam elektron menunjukkan bahwa keadaan transisi memiliki karakter aromatik (Bagian 14.7).
Reaksi lain dari tipe umum ini diketahui, dan mereka disebut reaksi periklik.
Reaksi pericyclic serupa lainnya adalah penataan ulang Cope yang ditunjukkan di sini:

Reaksi Diels – Alder (Bagian 13.11) juga merupakan reaksi periklik. Keadaan transisi
untuk reaksi Diels – Alder juga melibatkan enam elektron:

Mekanisme reaksi Diels – Alder dibahas lebih lanjut dalam Topik Khusus H.

21.10 Kuinon

Oksidasi hidrokuinon (1,4-benzenediol) menghasilkan senyawa yang dikenal sebagai p-benzoquinon.

Oksidasi dapat disebabkan oleh zat pengoksidasi ringan, dan, secara keseluruhan,
jumlah oksidasi untuk menghilangkan sepasang elektron (2 e) dan dua proton dari hidrokuinon.
(Cara lain untuk memvisualisasikan oksidasi adalah dengan hilangnya molekul hidrogen,
H: H, membuatnya menjadi dehidrogenasi.)
Reaksi ini reversibel; p-benzoquinon mudah dikurangi
agen pereduksi ringan menjadi hidrokuinon.

Alam banyak menggunakan jenis oksidasi reversibel-reduksi ini

untuk mengangkut sepasang elektron dari satu substansi ke substansi lain di
reaksi yang dikatalisis oleh enzim. Senyawa penting dalam hal ini adalah
senyawa yang disebut ubiquinon (dari mana-mana + kuinon—
kuinon ini ditemukan di dalam membran mitokondria bagian dalam
setiap sel hidup). Ubiquinon juga disebut koenzim Q (CoQ).

Ubiquinon memiliki rantai samping turunan isoprena yang panjang (lihat Topik Khusus E dan Bagian
23.3). Sepuluh unit isoprena hadir dalam rantai samping ubiquinone manusia. Ini bagian dari
struktur mereka sangat nonpolar, dan berfungsi untuk melarutkan ubiquinon dalam
bilayer hidrofobik dari membran dalam mitokondria. Kelarutan dalam lingkungan membran
memfasilitasi difusi lateral mereka dari satu komponen rantai transpor elektron
ke yang lainnya. Dalam rantai transpor elektron, ubiquinon berfungsi dengan menerima dua elektron
dan dua atom hidrogen menjadi hidrokuinon. Bentuk hidrokuinon membawa
dua elektron ke akseptor berikutnya dalam rantai:

Vitamin K1, faktor makanan penting yang berperan dalam menjaga koagulan
sifat darah, mengandung struktur 1,4-naphthoquinone:
 KIMIA DARI. . .
Semprotan Kumbang Bombardier Bexle

Kumbang pembom membela diri dengan menyemprotkan jet

aliran panas (100 ° C), p-benzoquinones berbahaya di sebuah
penyerang. Kumbang ini mencampur p-hidrokuinon dan hidrogen
peroksida dari satu reservoir abdominal dengan enzim dari
reservoir lain. Enzim mengubah hidrogen peroksida
menjadi oksigen, yang pada gilirannya mengoksidasi p-hidrokuinon menjadi
p-benzoquinon dan secara eksplosif mendorong semprotan yang mengiritasi
di penyerang. Foto oleh T. Eisner dan D. Aneshansley
(Universitas Cornell) telah menunjukkan bombardier yang luar biasa
kumbang dapat mengarahkan semprotannya ke segala arah,
bahkan sejajar di punggungnya, untuk menangkal predator.

Mengatasi Masalah 21.5

Menjabarkan sintesis dari senyawa berikut.

STRATEGI DAN JAWABAN Keberadaan cincin sikloheksana dengan ikatan rangkap di dalamnya
menunjukkan bahwa senyawa tersebut
dapat dibuat oleh reaksi Diels – Alder. Reaktan yang cocok di sini adalah p-benzoquinon sebagai dienofil
dan 1,3-butadiene sebagai diena.
Tinjau Masalah 21.7

p-Benzoquinone dan 1,4-naphthoquinone bertindak sebagai dienofil dalam reaksi Diels-Alder.

Memberikan
struktur produk dari reaksi berikut:
(a) 1,4-Naphthoquinone + butadiene (b) p-Benzoquinone + cyclopentadiene

Tinjau Masalah 21.8

Uraikan kemungkinan sintesis senyawa berikut.

21.11 Aryl Halides dan Substitusi Aromatik Nukleofilik

●Aril halida sederhana, seperti halida vinylic (Bagian 6.14A), relatif tidak reaktif
menuju substitusi nukleofilik dalam kondisi yang akan memberikan nukleofilik yang cepat
substitusi dengan alkil halida.

Chlorobenzene, misalnya, dapat direbus dengan natrium hidroksida selama berhari-hari tanpa
menghasilkan
jumlah fenol (atau natrium fenoksida) yang dapat dideteksi. * Demikian pula halnya dengan vinil klorida
dipanaskan dengan natrium

Kita dapat memahami kurangnya reaktivitas ini berdasarkan beberapa faktor. Benzena
cincin aryl halide mencegah serangan sisi belakang dalam reaksi s N 2 :
* Proses Dow untuk membuat fenol dengan substitusi (Bagian 21.4B) membutuhkan suhu dan suhu yang
sangat tinggi
tekanan untuk mempengaruhi reaksi. Kondisi ini tidak praktis di laboratorium.

Kation fenil sangat tidak stabil; dengan demikian reaksi s N 1 tidak terjadi. Karbon-halogen
ikatan aril (dan vinylic) halida lebih pendek dan lebih kuat dari pada alkil, alilik, dan
halida benzilik. Ikatan karbon-halogen yang lebih kuat berarti ikatan tersebut terputus oleh s N 1
atau mekanisme s N 2 akan membutuhkan lebih banyak energi.

Dua efek membuat ikatan karbon-halogen dari halida aril dan vinylic lebih pendek dan
lebih kuat: (1) Karbon dari kedua jenis halida adalah hibridisasi sp2, dan karenanya elektron
dari orbital karbon lebih dekat ke nukleus dibandingkan dengan karbon sp3-hibridisasi.
(2) Resonansi dari tipe yang ditunjukkan di sini memperkuat ikatan karbon-halogen dengan
memberikannya karakter ikatan ganda:

Setelah mengatakan semua ini, kita akan menemukan dalam dua subbagian berikutnya bahwa aril halida
dapat sangat reaktif terhadap nukleofil jika mereka mengandung substituen tertentu atau ketika kita
mengizinkan mereka bereaksi dalam kondisi yang tepat.

21.11A Substitusi Aromatik Nukleofilik oleh

Penambahan – Eliminasi: Mekanismes N Ar

Reaksi substitusi nukleofilik aril halida dapat terjadi saat faktor elektronik
membuat karbon aril yang terikat pada halogen rentan terhadap serangan nukleofilik.

●Substitusi aromatik nukleofilik dapat terjadi ketika penarikan elektron yang kuat
kelompok orto atau para atom atom:
Kita juga melihat dalam contoh-contoh ini bahwa suhu diperlukan untuk menghasilkan reaksi
terkait dengan jumlah kelompok orto atau para nitro. Dari tiga senyawa,
o-nitrochlorobenzene membutuhkan suhu tertinggi (p-nitrochlorobenzene bereaksi pada
130 ° C juga) dan 2,4,6-trinitrochlorobenzene membutuhkan suhu terendah.

Grup meta-nitro tidak menghasilkan efek pengaktifan yang serupa. Sebagai contoh,
m-nitrochlorobenzene tidak memberikan reaksi yang sesuai.

●Mekanisme yang beroperasi dalam reaksi ini adalah mekanisme penambahan-eliminasi

melibatkan pembentukan carbanion dengan elektron terdelokalisasi, yang disebut a
Meisenheimer menengah. Proses ini disebut substitusi aromatik nukleofilik
(s NAr).

Pada langkah pertama dari contoh berikut, penambahan ion hidroksida ke p-nitroklorobenzena
menghasilkan carbanion; kemudian eliminasi ion klorida menghasilkan produk pengganti
karena aromatisitas cincin dipulihkan.

MEKANISME UNTUK REAKSI

Mekanisme s NAr

Carbanion (Meisenheimer menengah) Struktur dari berkontribusi resonansi formulir ditunjukkan di

bawah ini.
Carbanion distabilkan oleh gugus penarik elektron pada posisi orto dan
para ke atom halogen. Jika kita memeriksa struktur resonansi berikut untuk a
Meisenheimer menengah, kita bisa melihat bagaimana:

Terutama stabil (Biaya negatif keduanya pada atom oksigen.)

Mengatasi Masalah 21.6

1-Fluoro-2,4-dinitrobenzene sangat reaktif terhadap substitusi nukleofilik melalui suatu Mekanisme

SNAr. (Dalam Bagian 24.5B kita akan melihat bagaimana reagen ini digunakan dalam Sanger
metode untuk menentukan struktur protein.) Produk apa yang akan terbentuk kapan
1-fluoro-2,4-dinitrobenzene bereaksi dengan masing-masing reagen berikut?

(a) EtONa (b) NH3 (c) C6H5NH2 (d) EtSNa

KIMIA DARI. . .
Dehalogenasi Bakteri Derivatif PCB

Polychlorinated biphenyls (PCBs) adalah senyawa yang dulu pernah digunakan dalam berbagai
perangkat listrik, aplikasi industri, dan polimer. Penggunaan dan produksi mereka adalah dilarang pada
tahun 1979, karena toksisitas PCB dan kecenderungan mereka menumpuk di rantai makanan. Asam 4-
Chlorobenzoic adalah produk degradasi dari beberapa PCB. Sekarang diketahui bahwa bakteri tertentu
mampu dehalogenate 4-chlorobenzoic acid oleh enzimatik reaksi substitusi nukleofilik aromatik. Produk
itu Asam 4-hydroxybenzoic, dan mekanisme untuk enzim ini dikatalisis Proses ditunjukkan di sini.
Urutannya dimulai dengan thioester asam 4-klorobenzoat berasal dari koenzim A (CoA):...

Beberapa fitur utama dari mekanisme SNAr enzimatik ini adalah

pengikut. Nukleofil yang menyerang diklorinasi
cincin benzena adalah anion karboksilat dari enzim. Kapan
serangan karboksilat, kelompok bermuatan positif di dalam
Enzim menstabilkan kerapatan elektron tambahan yang berkembang
dalam kelompok karbonil tioester Meisenheimer
menengah. Runtuhnya perantara Meisenheimer,
dengan rearomatization dari cincin dan kehilangan ion klorida,
menghasilkan perantara di mana media secara kovalen
berikatan dengan enzim sebagai ester. Hidrolisis ester ini
keterkaitan melibatkan molekul air yang memiliki nukleofilisitas
telah ditingkatkan oleh situs dasar dalam enzim. Hidrolisis
ester melepaskan asam 4-hydroxybenzoic dan meninggalkan
enzim siap mengkatalisasi siklus reaksi lain.

21.11B Substitusi Aromatik Nukleofilik melalui Mekanisme Eliminasi-Penambahan: Benzyne

Meskipun aril halida seperti chlorobenzene dan bromobenzene tidak bereaksi dengan
kebanyakan nukleofil dalam keadaan biasa, mereka bereaksi dalam kondisi yang sangat
memaksa. Klorobenzena dapat dikonversi menjadi fenol dengan memanaskannya dengan
natrium hidroksida berair dalam reaktor bertekanan pada 350 ° C (Bagian 21.4B):

Bromobenzene bereaksi dengan basa yang sangat kuat, -NH2, dalam amonia cair:

●Reaksi-reaksi ini terjadi melalui mekanisme eliminasi-penambahan yang melibatkan

pembentukan zat antara yang sangat tidak stabil yang disebut benzyne (atau dehydrobenzene).

Kita dapat menggambarkan mekanisme ini dengan reaksi ion bromobenzena dan amida. Di
langkah pertama (lihat mekanisme berikut), ion amida memulai eliminasi dengan
abstraksi salah satu proton orto karena mereka yang paling asam. Muatan negatif
yang berkembang pada karbon ortho distabilkan oleh efek induktif bromin. Itu
anion kemudian kehilangan ion bromida. Penghapusan ini menghasilkan yang sangat tidak stabil, dan
karenanya sangat reaktif, benzyne. Benzyne kemudian bereaksi dengan nukleofil apa pun yang tersedia
(dalam hal ini, ion amida) dengan reaksi adisi dua langkah untuk menghasilkan anilin.

Kita dapat lebih memahami sifat reaktif dan tidak stabil dari benzyne jika kita pertimbangkan
aspek struktur elektroniknya.

Peta potensial elektrostatik yang dihitung untuk benzyne, ditunjukkan pada Gambar. 21.1a,
menunjukkan relatif
muatan negatif yang lebih besar di tepi cincin, sesuai dengan kerapatan elektron
dari ikatan π tambahan di benzyne. Gambar 21.1b menunjukkan representasi skematis dari
orbital yang terkait dengan ikatan π tambahan. Kita dapat melihat dari model-model ini bahwa orbital
dari ikatan π tambahan pada benzyne terletak pada bidang yang sama dengan cincin, tegak lurus
terhadap
sumbu sistem π aromatik. Kita juga dapat melihat pada Gambar 21.1 itu, karena cincin karbonnya
bukan hexagon sempurna seperti pada benzena, ada tegangan sudut pada struktur benzyne. Jarak
antara karbon ikatan π tambahan di benzyne lebih pendek dari antara
karbon lain, dan sudut ikatan cincin karenanya terdistorsi dari nilai idealnya.
Hasilnya adalah benzyne sangat tidak stabil dan sangat reaktif. Akibatnya, benzyne punya
tidak pernah diisolasi sebagai zat murni, tetapi telah terdeteksi dan dijebak dengan berbagai cara.

Gambar 21.1 (a) Elektrostatik yang dihitung peta

potensial untuk benzyne menunjukkan relatif
lebih besar muatan negatif (merah) di tepi cincin,
sesuai dengan kerapatan elektron dari ikatan π
tambahan pada benzyne. (B) Skematis
representasi orbital molekul yang terkait dengan
ikatan π tambahan di benzyne. (Merah dan
biru menunjukkan fase orbital, bukan biaya
distribusi.) Perhatikan bahwa orientasi ini orbital
berada di bidang yang sama dengan cincin dan
tegak lurus dengan sumbu π aromatik sistem.

Apa, kemudian, adalah beberapa bukti untuk mekanisme eliminasi-penambahan yang melibatkan
benzyne dalam beberapa substitusi aromatik nukleofilik?

MEKANISME UNTUK REAKSI

Mekanisme Penghapusan – Penambahan Benzyne
Sepotong bukti jelas adalah percobaan yang dilakukan oleh J. D. Roberts (Bagian
9.10) pada tahun 1953 — yang menandai dimulainya kimia benzyne. Roberts menunjukkan itu
ketika chlorobenzene berlabel 14C (C *) diperlakukan dengan ion amida dalam amonia cair, anilin
yang diproduksi memiliki label yang dibagi rata antara posisi 1 dan 2. Hasil ini
konsisten dengan mekanisme eliminasi-penambahan berikut tetapi tentu saja tidak sama sekali
konsisten dengan perpindahan langsung atau dengan mekanisme penambahan-eliminasi. (Mengapa?)

Ilustrasi yang bahkan lebih mencolok dapat dilihat pada reaksi berikut. Ketika ortho
turunan 1 diperlakukan dengan natrium amida, satu-satunya produk organik yang diperoleh adalah m-
(trifluorometil)
anilin:

Hasil ini juga dapat dijelaskan dengan mekanisme eliminasi-penambahan. Langkah pertama
menghasilkan
benzyne 2:
Benzyne ini kemudian menambahkan ion amida dengan cara yang menghasilkan carbanion yang lebih
stabil 3 daripada carbanion 4 yang kurang stabil:

Carbanion 3 kemudian menerima proton dari amonia untuk membentuk m- (trifluorometil) anilin.
Carbanion 3 lebih stabil daripada 4 karena atom karbon membawa muatan negatif
lebih dekat dengan kelompok trifluoromethyl yang sangat elektronegatif. Kelompok trifluorometil stabil
muatan negatif melalui efek induktifnya. (Efek resonansi tidak penting
di sini karena orbital sp2 yang berisi pasangan elektron tidak tumpang tindih dengan π
orbital dari sistem aromatik.)

Zat antara Benzyne telah "terperangkap" melalui penggunaan reaksi Diels-Alder.

Salah satu metode yang nyaman untuk menghasilkan benzyne adalah diazotisasi asam antranilic
(2-aminobenzoic acid) diikuti oleh eliminasi CO2 dan N2:

Ketika benzyne dihasilkan di hadapan furan diena, produknya adalah Diels-Alder adduct:
Dalam aplikasi kimia host-guest yang menarik (area yang didirikan oleh almarhum D. Cram,
dan yang dia bagikan Hadiah Nobel Kimia tahun 1987), benzyne sendiri pernah melakukannya
terperangkap pada suhu yang sangat rendah di dalam wadah molekul yang disebut hemicarcerand.
Dibawah kondisi ini, R. Warmuth dan Cram menemukan bahwa benzyne yang dipenjara cukup
distabilkan untuk spektrum 1H dan 13C NMR yang akan direkam (lihat Gambar 21.2), sebelum akhirnya
menjalani reaksi Diels – Alder dengan molekul wadah.

Gambar 21.2 Molekul grafik benzyne (hijau)

terperangkap dalam hemicarcerand. Gambar
data 13C NMR dari benzyne dan reaksi
digunakan untuk mensintesisnya ditampilkan di
lingkaran putih.

21.11C Phenylation

Reaksi yang melibatkan benzyne dapat berguna untuk pembentukan ikatan karbon-karbon
menjadi a
gugus fenil (suatu proses yang disebut fenilasi). Misalnya, jika ester asetoasetat diobati dengan
bromobenzena dan dua ekivalen molar natrium amida, fenilasi etil asetoasetat
terjadi. Reaksi keseluruhan adalah sebagai berikut:

Ester malonat dapat difenilasi dengan cara analog. Proses ini merupakan pelengkap yang bermanfaat
terhadap reaksi alkilasi ester asetoasetat dan malonat yang kami pelajari pada Bab
18 karena, seperti yang Anda ingat, substrat seperti bromobenzene tidak rentan terhadap reaksi SN2
[lihat Bagian 6.14A dan Tinjau Masalah 18.8 (c)].

Soal 21.7
Uraikan sintesis asam fenilasetat dari dietil malonat.

STRATEGI DAN JAWABAN Dietil malonat pertama-tama harus disubstitusi pada karbon oleh gugus fenil,
dan kemudian terhidrolisis dan dekarboksilasi. Pengenalan gugus fenil membutuhkan keterlibatan zat
antara benzena.

Tinjau Masalah 21.10

Ketika o-chlorotoluene mengalami kondisi yang digunakan dalam proses Dow (yaitu, NaOH berair pada
350 ° C pada tekanan tinggi), produk-produk dari reaksi adalah o-cresol dan m-cresol. Apa yang
disarankan hasil ini tentang mekanisme proses Dow?

Tinjau Masalah 21.11

Ketika 2-bromo-1,3-dimethylbenzene diolah dengan natrium amida dalam amonia cair,

tidak ada substitusi yang terjadi. Hasil ini dapat diartikan sebagai memberikan bukti untuk
mekanisme eliminasi-penambahan. Jelaskan bagaimana penafsiran ini dapat diberikan.

Tinjau Masalah 21.12

(a) Menjabarkan mekanisme langkah demi langkah untuk fenilasi ester asetoasetat oleh bromobenzena
dan dua ekivalen molar natrium amida. (Mengapa dua padanan molar
dari NaNH2 diperlukan?) (b) Produk apa yang akan diperoleh dengan hidrolisis dan dekarboksilasi
dari ester asetoasetat teretilasi? (c) Bagaimana Anda menyiapkan 2-fenilpropanoik
asam dari malon ester?

21.12 Analisis Spektroskopi Fenol dan Aryl Halides