Akses Publik HHS

Naskah penulis
Leuk Res. Naskah penulis; tersedia di PMC 2015 20 April.
Naskah Penulis

Diterbitkan dalam bentuk akhir yang diedit sebagai:

Leuk Res. 2010 Januari ; 34(1): e35–e37. doi:10.1016/j.leukres.2009.08.026.

Myelofibrosis autoimun primer pada pasien berusia 36

tahun dengan anemia ekstrim terisolasi

Fabio PS Santos1, Sergej N Konoplev2, Huifang Lu3, dan Srdan Verstovsek1

1Departemen Leukemia, Universitas Texas – Pusat Kanker MD Anderson, Houston, Texas, AS

2Departemen Hematopatologi, Universitas Texas – Pusat Kanker MD Anderson,

Naskah Penulis

Houston, Texas, AS
3Departemen Penyakit Dalam Umum, Universitas Texas – Pusat Kanker MD Anderson, Houston,
Texas, AS

Abstrak
Myelofibrosis autoimun primer adalah kondisi yang sangat jarang yang ditandai dengan sitopenia
darah perifer, fibrosis sumsum tulang dengan agregat limfoid, dan dengan ditemukannya autoantibodi
dalam darah perifer, yang menunjukkan proses autoimun sistemik. Pasien dapat sering salah
didiagnosis memiliki kelainan mielofibrosis primer yang lebih umum, suatu neoplasma
mieloproliferatif. Kami melaporkan kasus pasien dengan myelofibrosis autoimun primer dengan
penekanan pada gambaran klinis dan patologis yang mengarah pada diagnosis.
Naskah Penulis

Kata kunci
mielofibrosis autoimun; anemia; diagnosa; patologi

1. Perkenalan
Fibrosis sumsum tulang adalah kondisi patologis yang terkait dengan berbagai neoplasma
sumsum tulang, termasuk, misalnya, neoplasma mieloproliferatif (MPN), leukemia
megakarioblastik akut, dan leukemia sel berbulu. Fibrosis sumsum tulang juga dapat dilihat
dengan infeksi sumsum tulang, seperti tuberkulosis, atau terkait dengan penyakit metastasis di
sumsum tulang, dari kanker organ padat [1]. Dalam kasus di mana penyebab tulang
Naskah Penulis

© 2009 Diterbitkan oleh Elsevier Ltd.

Penulis yang sesuai: Srdan Verstovsek, MD, Ph.D., Departemen Leukemia, Universitas Texas, Pusat Kanker MD Anderson,
1515 Holcombe Boulevard, Unit 0428, Houston, Texas 77030 AS, Telp: 713-745-3429, Faks: 713-745- 0930,
sverstov@mdanderson.org.
Penafian Penerbit: Ini adalah file PDF dari manuskrip yang belum diedit yang telah diterima untuk diterbitkan. Sebagai layanan kepada pelanggan
kami, kami menyediakan versi awal naskah ini. Naskah akan menjalani copyediting, typesetting, dan review dari bukti yang dihasilkan sebelum
diterbitkan dalam bentuk kutipan akhir. Harap dicatat bahwa selama proses produksi dapat ditemukan kesalahan yang dapat mempengaruhi konten,
dan semua penolakan hukum yang berlaku untuk jurnal terkait.

Kepengarangan: FPSS merawat pasien dan menulis naskah; SNK melakukan analisis sampel sumsum tulang dan
meninjau naskah; HL merawat pasien dan meninjau naskah; SV merawat pasien dan menulis naskah.
Konflik kepentingan: Tak satu pun dari penulis memiliki konflik kepentingan.
 Santos dkk. Halaman 2

fibrosis sumsum tidak dapat dengan mudah diidentifikasi, myelofibrosis primer (PMF) sering
Naskah Penulis

didiagnosis. Gambaran histologis sumsum tulang pada PMF termasuk deposit protein matriks
ekstraseluler yang signifikan, peningkatan angiogenesis, osteosklerosis, dan peningkatan
hematopoiesis [2]. Pasien dengan PMF biasanya datang dengan anemia, apusan darah tepi
menunjukkan eritrosit dan leukoerythroblastosis, high lactate dehydrogenase (LDH), dan
splenomegali [2]. Sekitar setengah dari pasien PMF membawaJAK2mutasi V617F, dan hingga 40%
memiliki kelainan sitogenetik [2].

Autoimun myelofibrosis (AIMF) adalah kondisi yang sangat jarang yang ditandai dengan sitopenia
darah perifer, fibrosis sumsum tulang dengan agregat limfoid, dan sering dengan ditemukannya
autoantibodi dalam darah perifer, menunjukkan adanya proses autoimun sistemik [3]. AIMF sering
salah didiagnosis sebagai PMF, tetapi memiliki ciri klinis dan patologis yang membedakan. Di sini
kami melaporkan kasus AIMF primer pada pasien wanita berusia 36 tahun yang datang dengan
anemia berat terisolasi.
Naskah Penulis

2. Laporan Kasus

Seorang wanita 36 tahun datang pada bulan April 2007 ke rumah sakit setempat dengan keluhan peningkatan kelelahan,

dyspnea, dan sakit kepala sesekali selama 2 tahun sebelumnya. Pasien adalah wanita kulit putih yang sebelumnya sehat,

tanpa riwayat gangguan sistemik dan tidak menggunakan obat secara teratur (hanya sesekali asetaminofen dan

pseudoefedrin). Dia tidak memiliki riwayat keluarga gangguan hematologi. Pemeriksaan fisik normal dan tidak

mengungkapkan hepatomegali atau splenomegali. Evaluasi laboratorium menunjukkan anemia berat (hemoglobin [Hb]

3,7g/dL) dengan jumlah sel darah putih (WBC) normal dan jumlah trombosit diferensial dan normal. Tidak ada sel darah

merah berinti yang beredar yang terdeteksi; apusan darah tepi biasa-biasa saja. LDH normal (383 IU/L). Tes fungsi ginjal

dan hati tidak meningkat. Pasien ditransfusikan 5 unit sel darah merah. Biopsi sumsum tulang yang dilakukan

setelahnya di institusi luar pada bulan April 2007 (ditinjau kemudian di institusi kami), mengungkapkan sumsum tulang
Naskah Penulis

hiperseluler (100%) dengan peningkatan megakariosit, beberapa di antaranya mengalami hipolobasi; tidak ada

pengelompokan megakariosit yang dicatat. Pewarnaan retikulin menunjukkan peningkatan difus pada serat retikulin;

pewarnaan trichrome untuk menilai fibrosis kolagen tidak dilakukan. Trabekula tulang biasa-biasa saja. Apusan sumsum

tulang tidak memadai. pewarnaan trichrome untuk menilai fibrosis kolagen tidak dilakukan. Trabekula tulang biasa-biasa

saja. Apusan sumsum tulang tidak memadai. pewarnaan trichrome untuk menilai fibrosis kolagen tidak dilakukan.

Trabekula tulang biasa-biasa saja. Apusan sumsum tulang tidak memadai.

Karena adanya fibrosis sumsum tulang dengan anemia, diagnosis kerja PMF diberikan. Meskipun
terapi eritropoietin (EPO) selama 6 bulan, pasien tetap bergantung pada transfusi, membutuhkan
transfusi sel darah merah setiap 2-3 minggu. Dia pertama kali datang ke institusi kami pada
Januari 2008. Pemeriksaan fisik normal, tanpa splenomegali atau hepatomegali. Hitung sel darah
lengkap mengungkapkan Hb 7.2g/dL, WBC 3.1×109/L dengan diferensial normal, dan trombosit
Naskah Penulis

367 × 109/L. Apusan darah tepi biasa-biasa saja, tanpa normoblas atau WBC yang imatur. Jumlah
atau persentase limfosit tidak meningkat. LDHnya normal. Kadar EPO tinggi (5.331 mIU/mL) serta
feritin (1.509 ng/ml). Biopsi sumsum tulang ulang menunjukkan 100% selularitas (Gbr. 1A).
Megakariosit bertambah jumlahnya (hingga 10 per 1 medan daya tinggi, ×400) dan tidak
membentuk kelompok; beberapa bentuk hypolobated kecil ditemukan. Seri eritroid sangat
hipoplastik. Beberapa agregat limfoid di lokasi non-paratrabecular terdeteksi. Noda retikulin
menonjolkan difus dan padat

Leuk Res. Naskah penulis; tersedia di PMC 2015 20 April.

 Santos dkk. halaman 3

peningkatan retikulin dengan perpotongan luas di semua area, dan pewarnaan trichrome
Naskah Penulis

menunjukkan kumpulan kasar kolagen (Gbr. 1B dan 1C) sesuai dengan fibrosis sumsum
tulang tingkat MF-3 [4]. Pewarnaan imunohistokimia menunjukkan campuran B- dan
Tlimfosit dalam agregat limfoid, dengan dominasi CD8+ T-limfosit (Gbr. 2A dan 2B). Antibodi
anti-CD61 menyoroti banyak megakariosit pengelompokan (Gbr. 2C). Antibodi anti-CD34
menyoroti pembuluh darah kecil dan sinus yang melebar dengan hematopoiesis
intranusoidal dan sel hematopoietik imatur tunggal yang langka (Gbr. 2D). Pewarnaan
imunohistokimia sumsum tulang negatif untuk parvovirus, virus Epstein-Barr dan
cytomegalovirus, dan PCR untuk parvovirus di sumsum tulang negatif. Tidak ada displasia
atau peningkatan jumlah ledakan. Kariotipe normal. Tidak
BCR-ABL1 transkrip fusi dan keduanya JAK2V617F juga tidak MPLMutasi W515K/L
terdeteksi. Tidak ada TCR klonalγ penataan ulang gen terdeteksi.

Secara klinis, pasien tidak memiliki tanda atau gejala yang menunjukkan penyakit autoimun atau
Naskah Penulis

rematik. Tingkat faktor rheumatoid negatif; antibodi anti-nuklir tidak terdeteksi dan antibodi anti-
Smith negatif. Dia memiliki tes antiglobulin langsung (DAT) positif untuk IgG dengan spesifisitas
yang tidak diketahui, dan studi elusi mengkonfirmasi adanya antibodi yang diarahkan ke sel darah
merah pasien sendiri. Pasien tidak memiliki gambaran anemia hemolitik autoimun, dengan LDH
dan haptoglobin normal. Diagnosis AIMF ditegakkan dan pasien diobati dengan prednison 30mg/
hari selama 1 bulan tanpa respon. Pasien kemudian diobati dengan rejimen imunosupresif kelinci
anti-thymocyte globulin (ATG) (3,5mg/Kg/hari IV selama 5 hari), siklosporin (dimulai setelah ATG;
300mg/hari, dititrasi ke tingkat darah lebih dari 200ng/ml) dan prednison (60mg/hari, diturunkan
perlahan selama 2 bulan). Setelah 6 bulan terapi, tidak ada perbaikan yang terlihat dan terapi
dihentikan. Rituximab kemudian diresepkan dengan dosis 375mg/m2 IV mingguan selama 4
minggu, yang juga tidak menghasilkan perbaikan pada anemia. Pasien melanjutkan dengan
transfusi darah yang sering dan sedang dirawat dengan chelator besi untuk kelebihan zat besi.
Naskah Penulis

Pilihan transplantasi sumsum tulang sedang dieksplorasi mengingat usia pasien yang masih muda
dan kurangnya respons terhadap terapi standar.

3. Diskusi
AIMF adalah kondisi yang sangat langka yang telah dijelaskan terkait dengan gangguan autoimun
seperti lupus eritematosus sistemik, skleroderma, dan Sindrom Sjogren [5-7]. Beberapa kasus telah
dilaporkan memiliki presentasi klinis yang konsisten dengan AIMF tetapi tanpa gangguan autoimun
sistemik yang dapat diidentifikasi ("AIMF primer") [3]. AIMF baru-baru ini didefinisikan oleh serangkaian
kriteria diagnostik: (1) Fibrosis retikulin derajat 3 atau 4 dari sumsum tulang; (2) Kurangnya megakariosit
berkerumun atau atipikal; (3) Kurangnya displasia myeloid atau eritroid, eosinofilia dan basofilia; (4)
Naskah Penulis

infiltrasi limfosit dari sumsum tulang; (5) Kurangnya osteosklerosis; (6) Tidak ada atau splenomegali
ringan; (7) Adanya autoantibodi; (8) Tidak adanya kelainan yang diketahui menyebabkan mielofibrosis
[3]. Pasien harus memenuhi semua kriteria untuk dianggap memiliki AIMF [3]. Pasien yang datang
dengan myelofibrosis etiologi yang tidak diketahui sering dianggap memiliki PMF. Namun, klasifikasi
keganasan hematologi dari Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) mendefinisikan kriteria spesifik untuk
diagnosis PMF [2]. Pasien yang datang dengan myelofibrosis dengan penyebab yang tidak diketahui
tidak boleh dianggap menderita PMF hanya karena tidak ada etiologi yang ditemukan untuk tulang
tersebut.

Leuk Res. Naskah penulis; tersedia di PMC 2015 20 April.

 Santos dkk. halaman 4

fibrosis sumsum. Pasien kami memiliki beberapa gambaran klinis dan laboratorium yang
Naskah Penulis

lebih menunjukkan AIMF, termasuk usia muda, ukuran limpa normal, LDH normal dan tidak
adanya normoblas yang bersirkulasi. Megakariosit berukuran kecil dan hipolobasi, yang
merupakan ciri umum AIMF [8]. Megakariosit berbentuk aneh yang terlihat pada PMF tidak
ditemukan pada pasien ini. Dalam evaluasi laboratorium dia memiliki DAT positif, temuan
umum pada pasien AIMF, bahkan tanpa anemia hemolitik autoimun [3]. Ciri AIMF adalah
adanya peningkatan jumlah limfosit di sumsum tulang, sering membentuk agregat non-
paratrabecular, yang telah terbukti merupakan campuran poliklonal T- dan B-limfosit [8].
Pada pasien kami, kami menemukan dominasi CD8+ Tlimfosit dalam agregat limfoid ini.

Patogenesis AIMF belum diketahui dengan pasti. Ini mungkin melibatkan produksi sitokin
fibrogenik (seperti mengubah faktor pertumbuhan-β dan zat peptida P) oleh sel-sel inflamasi [9].
Pengobatan utama AIMF adalah kortikosteroid [3, 7], dengan sebagian besar pasien memiliki
Naskah Penulis

respon cepat pada sitopenia tetapi biasanya ringan atau tidak ada perbaikan pada mielofibrosis
[3]. Dalam beberapa kasus penggunaan obat imunosupresif lain mungkin diperlukan [10].
Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menjelaskan patofisiologi dan terapi AIMF.

Referensi
1. Kuter DJ, Bain B, Mufti G, Bagg A, Hasserjian RP. Fibrosis sumsum tulang: patofisiologi dan
signifikansi klinis dari peningkatan serat stroma sumsum tulang. Br J Hematol. 2007; 139:351–362.
[PubMed: 17910625]
2. Tefferi A, Thiele J, Orazi A, Kvasnicka HM, Barbui T, Hanson CA, dkk. Proposal dan alasan untuk
revisi kriteria diagnostik Organisasi Kesehatan Dunia untuk polisitemia vera, trombositemia
esensial, dan mielofibrosis primer: rekomendasi dari panel ahli internasional ad hoc. Darah.
2007; 110:1092–1097. [PubMed: 17488875]
Naskah Penulis

3. Pullarkat V, Bass RD, Gong JZ, Feinstein DI, Brynes RK. Myelofibrosis autoimun primer:
definisi sindrom klinikopatologis yang berbeda. Am J Hematol. 2003; 72:8–12. [PubMed:
12508261]
4. Thiele J, Kvasnicka HM, Facchetti F, Franco V, van der Walt J, Orazi A. Konsensus Eropa pada penilaian
fibrosis sumsum tulang dan penilaian seluleritas. hematologi. 2005; 90:1128–1132. [PubMed:
16079113]
5. Gisser SD, Chung KB. Myelofibrosis akut pada sklerosis sistemik progresif. Laporan kasus yang
berkembang selama terapi klorambusil jangka panjang dan diskusi tentang faktor patogenetik. Apakah J
Med. 1979; 67:151-154. [PubMed: 463908]
6. Marie I, Levesque H, Cailleux N, Lepretre S, Duval C, Tilly H, dkk. Hubungan yang tidak
umum: sindrom Sjogren dan myelofibrosis autoimun. Reumatologi (Oxford). 1999; 38:370–
371. [PubMed: 10378716]
7. Paquette RL, Meshkinpour A, Rosen PJ. Myelofibrosis autoimun. Penyebab fibrosis sumsum tulang yang
responsif terhadap steroid terkait dengan lupus eritematosus sistemik. Kedokteran (Baltimore). 1994;
Naskah Penulis

73:145-152. [PubMed: 8190037]

8. Bass RD, Pullarkat V, Feinstein DI, Kaul A, Winberg CD, Brynes RK. Patologi myelofibrosis
autoimun. Sebuah laporan dari tiga kasus dan tinjauan literatur. Am J Clin Pathol. 2001;
116:211–216. [PubMed: 11488067]
9. Harrison JS, Corcoran KE, Joshi D, Sophacleus C, Rameshwar P. Monosit perifer dan sel CD4+
merupakan sumber potensial untuk peningkatan kadar TGF-beta dan substansi P dalam sirkulasi
autoimun myelofibrosis. Am J Hematol. 2006; 81:51–58. [PubMed: 16369977]
10. Giannoutsos I, Heaton D. Fibrosis sumsum autoimun dengan sitopenia responsif
terhadap metotreksat. Limfoma Leuk. 2006; 47:1674–1676. [PubMed: 16966283]

Leuk Res. Naskah penulis; tersedia di PMC 2015 20 April.

 Santos dkk. halaman 5
Naskah Penulis

Gambar 1.

Sebuah. Sumsum tulang hiperseluler dengan peningkatan megakariosit dan agregat limfoid
Naskah Penulis

nonparatrabekular yang menonjol (H&E, ×100 sel eritroid). B. Pewarnaan retikulin menyoroti
peningkatan retikulin yang menyebar dan padat dengan perpotongan yang luas (Reticulin, X100). C.
Pewarnaan trikrom menunjukkan kumpulan kasar kolagen (Trichrome, X100).
Naskah Penulis
Naskah Penulis

Leuk Res. Naskah penulis; tersedia di PMC 2015 20 April.

 Santos dkk. halaman 6
Naskah Penulis
Naskah Penulis
Naskah Penulis

Gambar 2.

Sebuah. Antibodi anti-CD3 menyoroti banyak sel T dalam agregat limfoid (CD3, IHC, X100).
B. Antibodi anti-CD20 menunjukkan jumlah sel B yang jauh lebih kecil dalam agregat limfoid
(CD20, IHC, X100). C. Antibodi anti-CD61 menyoroti banyak megakariosit termasuk bentuk
monolobated kecil (CD61, IHC, X100). D. Antibodi anti-CD34 menyoroti pembuluh darah
kecil dan sinus yang melebar dengan hematopoiesis intranusoidal dan sel hematopoietik
Naskah Penulis

imatur tunggal yang langka (CD34, IHC X100).

Leuk Res. Naskah penulis; tersedia di PMC 2015 20 April.