Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.
com
Tinjauan
Penatalaksanaan optimal penyakit refluks
gastroesofageal simtomatik yang parah
NJ Talley1,2 & M. Zand Irani1,2
Dari 1Pusat Penelitian Keunggulan NHMRC Kesehatan Pencernaan, Fakultas Kesehatan dan Kedokteran, Universitas Newcastle, New Lambton Heights, NSW, Australia; dan2Hunter
Medical Research Institute, New Lambton Heights, NSW, Australia
Abstrak. Talley NJ, Zand Irani M (University of Newcastle, New
Lambton Heights; dan Hunter Medical Research Institute, New
Lambton
Ketinggian, NSW, Australia). Manajemen yang optimal dari
berat gejala refluks gastroesofageal
penyakit (Tinjauan). J Intern Med 2021; 289: 162-
178.
Penyakit refluks gastroesofageal (GERD) adalah gangguan
umum, dan pengobatan penghambat pompa proton (PPI)
empiris seringkali merupakan langkah pertama manajemen;
namun, hingga 40% pasien tetap bergejala meskipun
pengobatan PPI. Refluks refrakter mengacu pada gejala yang
berlanjut meskipun uji coba PPI yang memadai, dan
manajemen tetap menantang. Diagnosis banding itu penting;
esofagus lainnya (misalnya eosinofilik)
esofagitis) dan gangguan gastroduodenal (misalnya dispepsia
fungsional) harus disingkirkan, karena hal ini mengubah
manajemen. Kombinasi penilaian klinis, evaluasi endoskopi
dan dalam kasus tertentu pengujian fungsi esofagus dapat
membantu mengkarakterisasi pasien dengan gejala refluks
refrakter ke dalam fenotipe esofagus sehingga terapi yang
tepat dapat ditargetkan secara lebih optimal. Pilihan medis
kemudian mungkin termasuk menambahkan antagonis
reseptor H2, alginat, baclofen atau antidepresan
pengantar
Penyakit refluks gastroesofageal (GERD) adalah istilah umum
untuk sekelompok gangguan patofisiologis heterogen yang
menyebabkan pergerakan isi lambung ke kerongkongan
dengan mudah dan mengakibatkan gejala atau komplikasi
yang merepotkan [1]. Gejala klasik GERD adalah mulas (nyeri
terbakar retrosternal menjalar ke tenggorokan) dan
regurgitasi asam (persepsi isi lambung masuk ke hipofaring
atau mulut). Gejala atipikal juga dapat terjadi (termasuk
globus, nyeri dada, disfagia, batuk, gejala tenggorokan atau
sendawa). Lebih jauh,
162 ª 2020 Asosiasi Publikasi Jurnal Penyakit Dalam
doi: 10.1111/joim.13148
terapi, dan ada bukti yang muncul untuk sekuestran asam
empedu dan pernapasan diafragma. Demonstrasi hubungan
temporal gejala dengan kejadian refluks pada pengujian
impedansi pH (hipersensitivitas refluks) berfungsi untuk
memfokuskan manajemen pada modulasi persepsi esofagus
dan mengurangi beban refluks, atau mengidentifikasi mereka
yang tidak memiliki kelainan patofisiologis yang jelas (mulas
fungsional). Pembedahan anti-refluks berdasarkan bukti uji
coba terkontrol secara acak memiliki peran dalam
hipersensitivitas refluks atau refluks asam patologis yang
berlanjut meskipun PPI dalam kasus yang dipertimbangkan
dengan cermat dan sepenuhnya berhasil yang telah gagal
terapi medis; kira-kira dua dari tiga kasus akan merespon
tetapi ada risiko kecil komplikasi. Pada pasien dengan refluks
volume persisten meskipun terapi medis, mengingat
kurangnya alternatif, operasi anti-refluks adalah
pertimbangan. Pendekatan baru yang menjanjikan termasuk
teknik endoskopi. Tinjauan ini bertujuan untuk meringkas
pendekatan diagnostik saat ini dan secara kritis mengevaluasi
bukti kemanjuran perawatan yang tersedia.
Kata kunci: penyakit refluks gastroesofageal, penghambat
pompa proton, hipersensitivitas refluks, mulas fungsional,
prokinetik, fundoplikasi, dispepsia fungsional.
GERD dapat disertai dengan rasa penuh atau cepat kenyang,
gejala yang menyerupai dispepsia fungsional
[2], atau gejala sindrom iritasi usus besar (IBS) [3].
Penyebab yang mendasari GERD tidak diketahui meskipun
kemajuan dalam memahami patofisiologi, dan penyembuhan
tetap di luar jangkauan. Mekanisme dasar yang diketahui
termasuk peningkatan relaksasi sfingter esofagus bagian
bawah sementara (TLOSRs) yang meningkatkan asam dan
refluks empedu, hipersensitivitas esofagus terhadap refluks isi
lambung dan kelainan anatomi sfingter esofagus bagian
bawah termasuk sfingter esofagus bagian bawah.
 Penatalaksanaan optimal gerd parah / NJ Talley & M. Zand Irani
hernia hiatus [4]. Namun, kelainan lain yang kurang dikenal
mungkin penting, dari akomodasi lambung yang tidak teratur
terkait dengan peradangan duodenum pada dispepsia
fungsional atau fermentasi bakteri di usus pada IBS yang
keduanya dapat meningkatkan TLOSRs, atau respons sel T di
kerongkongan yang dimediasi oleh pelepasan sitokin. yang
dapat menyebabkan esofagitis [5-7]. Oleh karena itu, tidak
mengherankan sejumlah besar pasien dengan dugaan GERD
tidak merespon terapi supresi asam yang efektif [8].
Beban penyakit
Beban penyakit GERD tinggi; studi prevalensi menunjukkan
variasi geografis yang luas tetapi sekitar 20% dari populasi
mengalami
mulas mingguan [9]. Dalam studi berbasis Orang Swedia
populasi yang besar, penurunan kualitas terkait relevan
kesehatan secara klinis kehidupan
di antara mereka dengan gejala mulas harian, dibandingkan
dengan individu tanpa gejala refluks, hadir pada semua
delapan dimensi kualitas hidup (Bentuk Pendek-36), dan pada
lima dimensi pada mereka dengan gejala mingguan, tetapi
hanya pada satu dimensi di antara mereka yang kurang
daripada gejala mingguan, mendukung pendapat bahwa
frekuensi gejala refluks membedakan kesehatan dari penyakit
[10].
Meskipun gejala GERD dalam suatu kasus-studi kontrol dari
Swedia dikaitkan dengan hampir 8 kali lipat peningkatan risiko
adenokarsinoma esofagus (OR = 7,7, 95% CI 5,3-11.4) [11], di
masyarakat umum gejala refluks tidak terkait dengan
peningkatan mortalitas meskipun berdampak negatif pada
kualitas hidup, dan sebagian besar dengan gejala GERD pada
populasi memiliki endoskopi bagian atas yang normal [12-14].
Peran penghambat pompa proton
Pada pasien dengan gejala yang diduga karena GERD dan
tidak ada tanda-tanda alarm, terapi penghambat pompa
proton (PPI) empiris sekali sehari selama 4 sampai 8 minggu
telah menjadi andalan terapi awal, baik sebagai cara untuk
membantu menegakkan diagnosis dan mengobati. gejala
GERD [15, 16], meskipun respons gejala terhadap PPI tidak
sensitif atau spesifik dalam memprediksi refluks asam
patologis.
[16]. PPI secara ireversibel menghambat pompa proton
H+K+ATPase dalam sel parietal. Dosis harian diperlukan
karena pompa asam beregenerasi, dan onset kerjanya tidak
segera karena obat harus
berkonsentrasi di sel parietal sebelum pompa dihambat [17].
Kemanjuran dioptimalkan dengan mengambil PPI sebelum
makan. Khususnya, PPI mengubah refluks asam menjadi
refluksat asam lemah atau basa, dan tidak mencegah refluks
empedu ke kerongkongan.
[17].
Formulasi PPI yang berbeda (dengan asumsi dosis yang
setara) memberikan tingkat pengurangan gejala dan
penyembuhan esofagitis yang serupa [18]. Sebuah meta-
analisis dari uji coba acak dari kemanjuran jangka pendek
untuk mulas PPI, antagonis reseptor histamin 2 (H2RA) dan
prokinetik termasuk 19 uji coba pada GERD tanpa esofagitis
(penyakit refluks nonerosif) dan PPI yang diamati lebih unggul
daripada H2RA dan prokinetik (risiko rasio untuk remisi mulas
pada PPI dibandingkan dengan plasebo adalah 0,71 (95% CI
0,65 0,78) dan 0,84 (95% CI 0,74-0,95) untuk H2RA) [18]. Dalam
praktik klinis, jika dosis standar gagal, dokter dapat
menawarkan PPI dosis ganda atau terpisah (biasanya pagi dan
sore hari sebelum makan), tetapi meskipun secara empiris hal
ini terkadang membantu, hal ini kurang berdasarkan bukti
karena uji coba secara acak telah gagal mengidentifikasi
terapi yang jelas. keuntungan dengan PPI dosis ganda
(Gambar 1) [19]. Di sisi lain, ada bukti yang bergerak dari dosis
maksimum PPI sekali sehari yang menekan asam lambung 24
jam untuk periode terlama (antara 10 dan 15,6 jam) menjadi
PPI dua kali sehari yang secara linier meningkatkan waktu
penekanan asam lambung (menjadi 21 jam), dan karena itu
mendukung penggunaan PPI dosis terbagi [20].
PPI dosis ganda biasanya diresepkan sebelum menyimpulkan
gejala GERD yang refrakter (juga disebut GERD yang resistan
terhadap PPI). Beralih merek PPI memiliki bukti yang sangat
terbatas, tetapi dalam percobaan nonresponders lansoprazole
30mg, beralih ke dosis ganda versus esomeprazole 40 mg
memberikan peningkatan hari bebas mulas yang serupa,
meskipun pada kedua kelompok lebih dari 40% adalah
nonresponders [21].
Meningkatnya kekhawatiran publik tentang potensi efek
samping PPI berarti bahwa banyak pasien sekarang enggan
untuk melanjutkan pengobatan ini, bahkan ketika dianggap
efektif, menciptakan tantangan baru dalam mengelola gejala
refluks. Namun, data yang mendukung toksisitas PPI serius
sebagian besar didasarkan pada studi observasional [22].
Dalam uji coba terkontrol secara acak besar dengan 53.152
pasien-tahun masa tindak lanjut, infeksi enterik meningkat
dengan penggunaan PPI (1,4% vs 1,0% pada kelompok
plasebo; rasio odds,
1.33; Interval kepercayaan 95%, 1,01-1,75), tetapi tidak ada
peningkatan terkait dalam kejadian pneumonia, patah tulang,
penyakit ginjal kronis,
ª 2020 Asosiasi Publikasi Jurnal Penyakit Dalam 163
Jurnal Penyakit Dalam, 2021, 289; 162–178
 Penatalaksanaan optimal gerd parah / NJ Talley & M. Zand Irani
diabetes mellitus, penyakit paru obstruktif kronik, demensia
atau penyakit kardiovaskular, menunjukkan risiko PPI dalam
jangka menengah kemungkinan kecil [23].
Apapun, jika gejala memuaskan setelah kursus awal, terapi
PPI harus dikurangi ke dosis serendah mungkin yang
mengontrol gejala. Jika ada esofagitis berat (LA grade C atau
D) yang mendasarinya (Gambar 2), PPI dosis penuh (atau
operasi antirefluks) umumnya akan diperlukan untuk menjaga
kerongkongan tetap sembuh dan pasien bebas dari gejala,
tetapi jika tidak ada esofagitis atau hanya penyakit esofagus
ringan (LA grade A dan mungkin esofagitis B), pasien mungkin
tidak memerlukan terapi PPI setiap hari setelah gejala
terkontrol setelah kursus awal 4 sampai 8 minggu, dan uji
coba secara acak telah menunjukkan terapi sesuai permintaan
berkhasiat meskipun onset aksi tertunda. PPI [24-26].
Sakit maag tahan api
Terapi standar untuk GERD adalah kursus PPI 4 sampai 8
minggu yang akan menyembuhkan refluks esofagitis pada
164 ª 2020 Asosiasi Publikasi Jurnal Penyakit Dalam Jurnal Penyakit Dalam,
2021, 289; 162–178
Gambar 1 Efektivitas inhibitor pompa proton
yang berbeda, pada dosis yang berbeda,
dalam menghasilkan pengurangan gejala
pada pasien dengan GERD, dalam
dibandingkan dengan plasebo. Rasio
Odds (OR) dan 95% CI [19].
kebanyakan pasien dan memperbaiki gejala pada sebagian
besar dengan penyakit refluks nonerosif (NERD). Namun,
hingga 40% pasien yang meresepkan PPI sekali sehari untuk
dugaan gejala GERD gagal merespons atau hanya memiliki
respons parsial; dalam uji coba terkontrol secara acak dari PPI
sekali sehari, 32% mengalami nyeri ulu hati yang
mengganggu dan 28% mengalami regurgitasi persisten [27].
Mulas refrakter dapat lebih ketat didefinisikan sebagai
kegagalan gejala untuk merespon secara memadai dosis
ganda PPI yang stabil untuk jangka panjang, hingga 12
minggu [17], meskipun yang lain mendefinisikannya sebagai
dosis standar yang gagal sekali terapi PPI sehari.
[28]. Dalam sebuah penelitian VA dari Amerika Serikat, pasien
yang menjalani terapi PPI dengan gejala mulas refrakter
terhadap terapi PPI standar diberi resep omeprazol 20 mg dua
kali sehari selama 2 minggu sebelum makan, dan hampir satu
dari lima merespons dengan penurunan gejala lebih dari 50%
[29] . Alasan penggunaan PPI dosis ganda dalam praktik
didorong oleh perbaikan gejala yang dilaporkan pasien dan
pendapat ahli; namun, dalam banyak kasus ini mungkin hanya
mencerminkan kepatuhan yang lebih baik.
 Penatalaksanaan optimal gerd parah / NJ Talley & M. Zand Irani
Gambar 2. Esofagitis derajat C LA.
Pasien dengan mulas refrakter mungkin memiliki esofagitis
yang didokumentasikan oleh endoskopi, atau lebih sering
tidak ada esofagitis tetapi bukti refluks asam patologis atau
kepekaan terhadap refluks asam (hipersensitivitas refluks)
pada pengujian fungsi esofagus meskipun pengobatan PPI
dilanjutkan (disebut GERD refraktori, karena pasien ini
memiliki didokumentasikan gangguan acidrelated pada
pengujian) [26, 30]. Namun banyak yang tidak memiliki bukti
dari temuan ini, yang kadang-kadang mencerminkan
pengujian yang tidak sempurna [31-33], atau fakta bahwa
gejala tidak mungkin timbul dari isi lambung yang mengalir
kembali ke kerongkongan, yang disebut mulas fungsional
[34]. Sekitar satu dari tiga pasien dengan gejala GERD yang
refrakter terhadap PPI jatuh ke dalam hipersensitivitas refluks,
dan jumlah yang sama jatuh ke dalam kelompok mulas
fungsional setelah pengujian lengkap [35, 36]. Namun,
Pada regurgitasi yang dikaitkan dengan GERD, PPI juga
memberikan manfaat yang tidak memadai dalam banyak
kasus. Dalam review dari tujuh uji coba terkontrol plasebo PPI,
keuntungan terapeutik untuk respon regurgitasi rata-rata 17%
dibandingkan dengan plasebo dan lebih rendah dari respon
mulas [39]. Sementara regurgitasi refrakter dapat menyertai
mulas, hal itu juga dapat terjadi tanpa adanya mulas terutama
pada pasien dengan PPI, yang disebut volume refluks [40].
Dalam ulasan ini, kami bertujuan untuk mengevaluasi secara
kritis pengelolaan saat ini dari refrakter atau nyeri ulu hati
yang parah dan regurgitasi asam, dan bukti yang tersedia
yang mendukung rekomendasi. Di grup ini, kami sarankan
untuk mengecualikan alternatif
diagnosis dan mengkonfirmasi kemungkinan diagnosis adalah
GERD. Jika pengobatan standar masih tidak berhasil, kami
selanjutnya mengusulkan fenotip pasien ke dalam kelompok
patofisiologis untuk memberikan pendekatan manajemen
yang lebih bertarget dan logis, meskipun dalam praktiknya uji
coba terapi terapi medis alternatif sering kali merupakan
tindakan. Kami juga secara kritis meninjau bukti kemanjuran
terapi yang tersedia pada mereka yang gagal PPI.
Strategi tinjauan literatur
Kami melakukan pencarian literatur yang ditargetkan dari
artikel yang diterbitkan dalam bahasa Inggris dari 2010
hingga 2020 di PubMed, register pusat Cochrane dari uji coba
terkontrol dan Database Cochrane of Systematic Review. Judul
dan abstrak dari 3035 artikel disaring untuk studi dan uji klinis
yang relevan. Tinjauan manual terhadap kutipan dilakukan
untuk mengidentifikasi studi yang relevan pada mulas
fungsional dan hipersensitivitas refluks.
Manajemen mulas refrakter dan regurgitasi
Penilaian klinis
Pada mereka yang gagal menanggapi PPI meskipun mulas
dan regurgitasi khas, pertimbangkan diagnosis klinis
alternatif. Kebanyakan pasien yang refrakter terhadap PPI
tidak memiliki esofagitis saat ini atau sebelumnya pada
endoskopi [41].
Mulas adalah gejala umum yang menyertai dispepsia fungsional
(FD), sindrom gastroduodenal yang ditandai dengan rasa penuh
setelah makan (sering disebut kembung setelah makan oleh
pasien), rasa cepat kenyang (ketidakmampuan untuk
menyelesaikan makanan berukuran normal) atau nyeri
epigastrium. Pasien dengan FD sering disalahartikan sebagai
menderita GERD, dan jika PPI gagal, mungkin
ª 2020 Asosiasi Publikasi Jurnal Penyakit Dalam 165
Jurnal Penyakit Dalam, 2021, 289; 162–178
 Penatalaksanaan optimal gerd parah / NJ Talley & M. Zand Irani
bingung dengan PPI nonresponsive GERD [42]. Khususnya,
studi pH esofagus 24 jam tidak normal pada sekitar 20%
dengan gejala klasik FD
[43]. Lebih lanjut, subkelompok utama dengan FD dan rasa
penuh atau cepat kenyang (postprandial distress syndrome)
memiliki bukti histologis duodenum peningkatan eosinofil
duodenum, dikonfirmasi secara global [44] dan studi
prospektif dari Swedia mengamati eosinofilia duodenum pada
FD merupakan faktor risiko utama untuk onset baru GERD
simtomatik
[5]. Oleh karena itu, GERD dan FD tumpang tindih lebih dari
yang diharapkan secara kebetulan dan mungkin memiliki
mekanisme patofisiologis yang sama. Pilihan untuk mengobati
FD termasuk antidepresan trisiklik dosis rendah atau
prokinetik, tetapi PPI juga berkhasiat [45].
Jika terdapat regurgitasi yang dominan, pertimbangkan
kemungkinan ruminasi, yang ditandai dengan regurgitasi isi
lambung yang mudah. Isinya mungkin asam atau tidak, dan
bahannya bisa dimuntahkan atau ditelan kembali [46]. Studi
terbaru menunjukkan ruminasi tumpang tindih dengan GERD
dan FD [47], dan satu studi mengidentifikasi peningkatan
eosinofil duodenum dan limfosit intraepitel di duodenum
dalam ruminasi [48], Kadang-kadang gastroparesis idiopatik
atau diabetes mungkin bingung dengan GERD. Hingga 20%
pasien dengan GERD memiliki pengosongan lambung yang
lambat [49], seperti halnya pasien dengan FD
[50]; petunjuk klinis gastroparesis adalah adanya muntah dan
penurunan berat badan, keduanya jarang terjadi pada GERD
atau FD.
Peran endoskopi atas dan biopsi
Pada pasien yang tidak menanggapi terapi PPI atau yang
memiliki gejala refluks atipikal atau memiliki fitur alarm
(seperti disfagia, penurunan berat badan, muntah,
perdarahan GI atau defisiensi besi), endoskopi atas dianjurkan
untuk membantu menyingkirkan penyakit lain yang mungkin
meniru GERD. (seperti esofagitis eosinofilik (EoE), esofagitis
limfositik, esofagitis infeksiosa atau penyakit ulkus peptikum)
dan catat apakah ada esofagitis atau komplikasinya (esofagus
Barrett atau striktur peptikum) ada (Gambar 2). Sebelum
mulas fungsional didiagnosis, histologi esofagus harus
diperoleh
[36].
EoE dapat hadir dengan gejala GERD yang khas, meskipun
petunjuk klinis pada orang dewasa adalah riwayat disfagia
intermiten atau impaksi makanan; eso-
biopsi phageal diperlukan untuk benar-benar mengesampingkan
kemungkinan ini (Gambar 3) [51]. Limfositik
166 ª 2020 Asosiasi Penerbitan Jurnal Penyakit Dalam
Jurnal Penyakit Dalam, 2021, 289; 162–178
esofagitis adalah penyakit yang jarang terjadi tetapi pada
sekitar 28% pasien terdapat gejala GERD [52] (Gambar 3).
Perubahan histopatologi baik
dijelaskan dalam GERD (Gambar 3), tetapi kurangnya akurasi
(spesifisitas 78%, sensitivitas 30%) dan biaya membatasi
penggunaannya sebagai alat diagnostik pada GERD [53].
Sementara hernia hiatus dapat diidentifikasi pada endoskopi
dan dapat mengganggu zona tekanan tinggi di sekitar sfingter
esofagus bagian bawah yang membentuk katup flap
gastroesofageal yang ketat, penilaian dalam praktiknya
bersifat subjektif dan bantuan diagnostik tambahan terbatas;
hernia hiatus harus besar agar relevan, setidaknya 2 cm
panjangnya [54].
Refluks esofagitis mudah dikenali pada endoskopi dan dinilai
menurut sistem penilaian Los Angeles (LA) [55]. Esofagitis
berat (LA grade C atau D) adalah bukti pasti GERD, dan indikasi
untuk terapi PPI seumur hidup (atau operasi antirefluks)
karena relaps tanpa terapi hampir universal [17]. Konsensus
Lyon menyimpulkan di sisi lain bahwa esofagitis LA grade A
atau B kurang spesifik untuk diagnosis GERD [26]. Meta-
analisis menunjukkan lebih dari 80% dengan esofagitis
sembuh pada PPI, meskipun respon gejala kurang, sehingga
percobaan lebih lanjut dari PPI untuk esofagitis endoskopi
didokumentasikan diindikasikan.
[56].
Saran gaya hidup
Sementara perubahan gaya hidup sering direkomendasikan
untuk GERD, bukti konklusif tidak tersedia untuk sebagian
besar intervensi karena ada beberapa uji coba terkontrol
secara acak (dan yang dilakukan kecil), dan studi
observasional bukan bukti kemanjuran. Selanjutnya, setiap
manfaat dalam PPI refrakter mulas tidak diketahui tetapi tidak
mungkin [57].
Berhenti merokok tampaknya secara substansial mengurangi
gejala refluks dalam studi observasional, tetapi data uji coba
terkontrol secara acak masih kurang.
[58]. Kelebihan berat badan atau obesitas dikaitkan dengan
peningkatan risiko gejala refluks dan esofagitis [59], dan
penurunan berat badan mungkin mengurangi gejala dan
waktu paparan asam esofagus, tetapi sulit dicapai tanpa
operasi anti-refluks [60]. Peninggian kepala tempat tidur
hanya sedikit mengurangi gejala refluks malam hari dan
paparan asam esofagus terlentang [61]. Makan larut malam
mungkin perlu dihindari untuk mengurangi paparan asam
terlentang tetapi sekali lagi manfaat apa pun cenderung
minimal [62].
 Penatalaksanaan optimal gerd parah / NJ Talley & M. Zand Irani

(A) (B)

Gambar 3 Perubahan histologis esofagus

(C) (D)
pada kasus dengan gejala mulas. (a)
Ruang antar sel yang melebar dengan
peningkatan
limfosit intraepitel, sugestif GERD. (b)
Peradangan permukaan pada GERD. (c)
Esofagitis eosinofilik≥ 15 eosinofil/1
medan daya tinggi. (d) Esofagitis limfositik,

Histologi, >20 limfosit intraepitel per

bidang daya tinggi (HPF) dalam
kombinasi dengan sedikit jika ada,
granulosit intraepitel.

uji klinis hanya didasarkan pada gejala dan temuan pada

Optimalisasi terapi PPI
Ada bukti terbatas tentang cara terbaik untuk memastikan
terapi PPI dioptimalkan. Kegagalan untuk mengambil PPI
sebelum makan dan ketidakpatuhan merupakan faktor yang
berpotensi penting, jadi percobaan terapeutik dosis ganda
PPI sebelum makan masuk akal telah (Gambar 4). Di sana
menjadi rekomendasi untuk menilai
CYP2C19 genotipe metabolizer dan mempertimbangkan
beralih merek PPI berdasarkan hasil, atau
beralih ke PPI CYP-independen jika belum diuji coba (misalnya
esomeprazole, rabeprazole), tetapi manfaatnya jika ada
kemungkinan kecil dengan pendekatan ini [63].
Pendekatan pengobatan presisi untuk PPI refrakter mulas dan
regurgitasi
Dengan asumsi klinis diagnosis adalah GERD, dan endoskopi
atas (dan biopsi) belum memberikan
definitif penjelasan untuk gejala, diperlukan untuk
mendekati menentukan kemungkinan yang mendasarinya
patofisiologi untuk memungkinkan penerapan 'pengobatan
presisi' [64]. Namun, sementara fenotipe GERD yang lebih
tepat dikenali dan diterima, implikasi pengobatannya kurang
endoskopi, dan uji GERD refrakter PPI sangat terbatas.
Menawarkan terapi yang ditargetkan terhalang oleh
kurangnya bukti kemanjuran ketika diterapkan dalam
pendekatan yang disesuaikan, daripada kurangnya alat
diagnostik.
Diagnosis GERD refrakter versus mulas fungsional
GERD refrakter mungkin disebabkan oleh refluks asam yang
berkelanjutan, atau hipersensitivitas refluks (dari refluks asam
atau asam lemah) meskipun dengan terapi PPI, tetapi gejala
serupa muncul dari gangguan fungsional esofagus dan
gastroduodenal. Dalam praktiknya, banyak pasien tidak
menginginkan pemeriksaan fungsi esofagus lebih lanjut dan
lebih memilih terapi empiris. Namun, ada bukti yang muncul
bahwa mengidentifikasi apakah pasien memiliki GERD sejati
atau gangguan GI fungsional dapat membantu
mengoptimalkan pengobatan.
pH esofagus
Baik kateter pH konvensional ditempatkan selama 24 jam atau
penempatan endoskopi kapsul pemantauan pH 48 jam (Bravo
R) memberikan informasi objektif tentang paparan asam

pasti, karena pemilihan pasien di sebagian besar esofagus dan hubungan antara kejadian dan gejala refluks
(didefinisikan oleh

ª 2020 Asosiasi Publikasi Jurnal Penyakit Dalam 167

Jurnal Penyakit Dalam, 2021, 289; 162–178
 Penatalaksanaan optimal gerd parah / NJ Talley & M. Zand Irani
Gambar 4 Hasil pengobatan medis versus bedah untuk pasien dengan
ment
hipersensitivitas refluks dalam uji coba terkontrol secara acak [29].
PPI = penghambat pompa proton. SAP = Probabilitas Asosiasi Gejala.
Pemantauan MII-pH = Gabungan pemantauan pH dan impedansi.
EoE: Esofagitis eosinofilik. GERD-HRQL: Kuesioner kualitas
hidup terkait kesehatan.
timbulnya gejala dalam jendela 2 menit di sekitar peristiwa
refluks), untuk menghitung kemungkinan asosiasi gejala (SAP)
yang lebih unggul dari indeks lain untuk menilai apakah
refluks menginduksi mulas atau tidak [65]. Pengujian ini dapat
dilakukan di dalam atau di luar PPI, tetapi pada mulas
refrakter paling berguna pada PPI untuk mendokumentasikan
jika refluks asam patologis (pH <4) atau gejala yang
berhubungan dengan refluks asam (hipersensitivitas refluks)
masih terjadi meskipun terapi. Ada bukti terbatas yang
meningkatkan waktu pengukuran (dari 48 menjadi 96 jam
dengan Bravo) dapat meningkatkan hasil deteksi paparan
asam yang abnormal dan kejadian refluks simtomatik [66].
168 ª 2020 Asosiasi Publikasi Jurnal Penyakit Dalam Jurnal Penyakit Dalam,
2021, 289; 162–178
Pemantauan impedansi pH gabungan
Karena refluks asam atau nonasam yang lemah juga dapat
menjadi penyebab gejala, pengujian pH-impedansi gabungan
lebih unggul daripada pengujian pH esofagus standar karena
memungkinkan pengukuran refluks nonasam, dapat
menentukan apakah refluks berupa cairan, udara atau
keduanya, dan mengidentifikasi apakah ada hubungan antara
refluksat nonacid dan gejala [67]. Mulas fungsional
seharusnya hanya benar-benar didiagnosis setelah pengujian
esofagus gagal mengidentifikasi hubungan apa pun dengan
refluks, tetapi sindrom ini dapat tumpang tindih dengan GERD
sejati yang diketahui ketika mulas refrakter berlanjut
(misalnya meskipun penyembuhan esofagitis dan tes
impedansi pH negatif berikutnya pada PPI lanjutan). Penting
untuk diperhatikan bahwa tidak ada tes yang sempurna, dan
tes negatif mungkin hanya mencerminkan hasil negatif palsu.
Manometri esofagus resolusi tinggi
Akalasia jarang terjadi dan sering terlewatkan sejak dini tetapi
dapat muncul dengan rasa panas di perut akibat fermentasi
makanan di kerongkongan [68]. Setiap petunjuk disfagia
harus mengarah pada pertimbangan manometri esofagus
pada mulas refrakter, yang juga harus wajib sebelum merujuk
pasien mana pun untuk operasi anti-refluks untuk
menghindari salah urus gangguan motorik esofagus utama.
Sebelum mendiagnosis mulas fungsional, manometri
diindikasikan untuk menyingkirkan gangguan motorik;
operasi anti-refluks dikontraindikasikan pada mulas
fungsional [36].
Manometri esofagus resolusi tinggi postprandial mungkin
berguna jika ada regurgitasi untuk menentukan apakah ada
peningkatan relaksasi sfingter esofagus sementara atau
sfingter esofagus bagian bawah hipotensi yang dapat
membantu terapi langsung [69]. Metrik baru seperti indeks
GERD
gelombang peristaltik yang diinduksi menelan postreflux
dapat memberikan bukti lebih lanjut dari GERD yang
mendasarinya. Teknik baru termasuk pemeriksaan pencitraan
lumen fungsional (FLIP) yang dapat menilai fungsi sambungan
esofagus-lambung, tetapi saat ini belum menemukan tempat
dalam praktik klinis rutin [26].
Pilihan pengobatan untuk GERD refrakter dan mulas fungsional
Ikhtisar manajemen
Mengoptimalkan terapi PPI tetap menjadi manajemen lini pertama
seperti yang dibahas di atas tetapi akan gagal dalam semua kasus
dengan mulas fungsional yang benar menurut definisi. Untuk
pasien yang telah mendokumentasikan GERD pada pengujian
fungsi esofagus dan telah gagal semua terapi PPI
 Penatalaksanaan optimal gerd parah / NJ Talley & M. Zand Irani
pendekatan, alternatif terbatas, dan bukti kemanjuran sedikit
dalam hal terapi tambahan atau penggantian. Pilihan jika ada
bukti objektif dari refluks asam yang berlanjut atau
hipersensitivitas refluks pada PPI termasuk menambahkan H2
blocker atau alginat terutama untuk refluks terobosan malam
hari, menambahkan baclofen, menambahkan prokinetik,
mencoba antidepresan atau mempertimbangkan prosedur
anti-refluks, dan bukti dipertimbangkan di bawah ini. Jika
mulas fungsional adalah diagnosis, trisiklik atau SSRI paling
sering dipertimbangkan, tetapi pilihan lain masih termasuk
antagonis reseptor H2 karena dapat mengurangi sensitivitas
esofagus terhadap refluks asam fisiologis yang tersisa, atau
percobaan prokinetik.
Terapi penekan asam baru: Penghambat asam kompetitif kalium
Penghambat asam kompetitif kalium (P-CABs) termasuk
vonoprazan dan tegoprazan, tersedia di Jepang dan Korea,
yang tidak terdegradasi oleh asam lambung dan merupakan
penghambat asam yang kuat. Namun, meta-analisis
melaporkan vonoprazan tidak
lebih unggul dari rasio PPI dalam mengobati GERD dengan risiko
lainnya untuk kemanjuran 1,06 (95% CI 0,99-1.13), esofagitis
meskipun dalam hasilnya
vonoprazan yang disukai [70]. Sebuah meta-analisis jaringan
dievaluasi jika vonoprazan 10 mg atau 20 mg lebih unggul dari
PPI untuk pemeliharaan GERD, dan dosis yang lebih tinggi
lebih manjur daripada omeprazole, esomeprazole,
lansoprazole dan
rabeprazol [71]. Namun, data ini tidak menetapkan apakah
kelas obat ini memberikan manfaat tambahan pada GERD
refrakter, dan secara keseluruhan, ini tampaknya tidak
mungkin.
Antasid-alginat
Salah satu mekanisme yang terlibat dalam GERD adalah
kantong asam lambung, kumpulan asam yang terbentuk di
atas makanan yang mendorong refluks setelah makan pada
mereka yang memiliki kecenderungan. Salah satu metode
potensial untuk menetralkan kantong asam adalah melalui
penggunaan alginat, polimer polisakarida yang bila
dikontakkan oleh asam mengendap menjadi gel kental,
membentuk rakit di atas kantong, membantu mencegah
refluks asam kembali ke kerongkongan setelah makan [72] .
Dalam metaanalisis dari 14 percobaan, ada lebih dari empat
kali lipat peningkatan kemungkinan alginat menyelesaikan
gejala GERD dibandingkan dengan antasida atau plasebo (OR
4,42 95% CI 2,45-7.97), meskipun ada heterogenitas moderat
yang membatasi interpretasi data yang dikumpulkan [73].
Karena pendekatan ini aman, maka perlu dipertimbangkan
sebagai terapi tambahan pada refraktori refrakter.
Antagonis reseptor H2
Pada pasien dengan GERD pada PPI, gejala malam hari
terobosan dikenal dengan baik; pompa proton beregenerasi
pada malam hari dan blokade PPI mungkin kurang efektif
pada waktu itu [17]. Terobosan asam nokturnal pada PPI
mengacu pada pH intragastrik <4 selama lebih dari satu jam
terus menerus pada malam hari, dan H2 blocker kadang-
kadang diresepkan sebagai terapi tambahan untuk gejala
GERD malam hari meskipun PPI, untuk mengurangi terobosan
asam nokturnal. Sebuah meta-analisis dari delapan percobaan
acak menunjukkan penambahan H2RA menurunkan
terobosan asam nokturnal dan menurunkan waktu pH
lambung di bawah 4,0 [74]. Namun, ini semua adalah studi
kecil, hanya dua pada pasien dengan GERD, titik akhir klinis
tidak dinilai, dan kemanjuran jangka panjang tidak dinilai.
Lebih jauh, takifilaksis diketahui terjadi dengan H2RA jadi jika
diresepkan liburan obat biasa harus disertakan [75]. Secara
keseluruhan, setiap manfaat H2RA tidak pasti untuk gejala
terobosan malam hari, dan konsep terobosan asam nokturnal
memiliki nilai terbatas jika ada [74].
Dalam mulas fungsional yang terdokumentasi, sebuah
penelitian kecil mendaftarkan 18 pasien dan mengacak
mereka baik ranitidine (150 mg dua kali sehari) atau plasebo
selama seminggu [76]. Semua subjek menjalani studi infus
asam (tes Bernstein) dan studi distensi balon (menggunakan
barostat) setelah dosis pertama dan pada akhir studi. Dosis
tunggal H2RA meningkatkan waktu untuk mengalami rasa
sakit dengan infus asam hampir 30% (dibandingkan plasebo),
dan ini juga diamati seminggu kemudian, meskipun distensi
tidak terpengaruh. Data menunjukkan H2RA mungkin
memiliki tindakan neuromodulator tetapi tidak memberikan
bukti kemanjuran dalam mulas refrakter [76]. Untuk
regurgitasi, bukti juga menunjukkan blokade H2 tidak lebih
baik daripada plasebo
[39]. Dengan tidak adanya lebih banyak data, tidak masuk akal
untuk menambahkan H2RA ke terapi PPI di malam hari, tetapi
manfaat apa pun kemungkinan akan sangat terbatas. Ada juga
kekhawatiran sekarang dengan ranitidine yang disimpan secara
tidak sempurna yang mengandung kontaminan yang berpotensi
karsinogenik, nitrosodimethylamine (NDMA) yang menyebabkan
penarikannya di seluruh dunia [77].
prokinetik
Terapi prokinetik tambahan untuk GERD mengecewakan, atau
datanya terbatas atau sulit untuk ditafsirkan karena kelompok
plasebo tidak disertakan. Sebuah meta-analisis menilai nilai
tambah
ª 2020 Asosiasi Publikasi Jurnal Penyakit Dalam 169
Jurnal Penyakit Dalam, 2021, 289; 162–178
 Penatalaksanaan optimal gerd parah / NJ Talley & M. Zand Irani
mosapride (a serotonin (5HT) reseptor tipe 4 agonis) untuk PPI
versus PPI saja; dari 7 percobaan yang diidentifikasi,
penambahan mosapride tidak memberikan gejala tambahan
atau manfaat lain [78]. Hasil serupa dilaporkan dalam meta-
analisis mosapride dan cisapride dalam hal perbaikan gejala
GERD [79]. Tidak ada data yang meyakinkan bahwa add-on
domperidone memberikan manfaat [80].
Tegaserod adalah agonis 5HT4 parsial yang disetujui untuk
konstipasi kronis dan baru-baru ini diperkenalkan kembali ke
AS. Dalam sebuah penelitian terhadap 42 pasien dengan
mulas fungsional yang terdokumentasi, baik infus asam
esofagus dan pengujian barostat diselesaikan setelah setiap
pengobatan dalam studi crossover double-blind tegaserod (6
mg dua kali sehari) atau plasebo [81]. Nyeri dengan infus
asam tidak berubah dengan tegaserod tetapi sensitivitas
esofagus terhadap distensi berkurang pada terapi aktif, dan
mulas dan regurgitasi membaik.
[81]. Sementara data kemanjuran tersedia untuk FD (di mana
keuntungan terapeutik yang dikumpulkan atas plasebo dalam
dua uji coba acak sangat sederhana pada 4,6%), tidak ada data
uji klinis lain dengan tegaserod yang tersedia untuk mulas
refrakter [82]. Untuk regurgitasi, prokinetik tampaknya tidak
lebih unggul dari plasebo [39].
Antidepresan
Antidepresan diresepkan untuk pasien dengan gangguan GI
fungsional termasuk IBS dan FD karena dugaan sifat analgesik
visceral [83, 84]. Kemanjuran antidepresan pada GERD atau
mulas fungsional bervariasi menurut kelas obat, dan data
terbatas [85-90] (Tabel 1). Selanjutnya, dalam uji coba
terkontrol secara acak medis (termasuk desipramine) versus
terapi bedah pada GERD refrakter (hipersensitivitas refluks
atau refluks asam patologis meskipun PPI), manfaat terapi
medis aktif pada 12 bulan diamati dalam waktu kurang dari
satu dari tiga kasus dengan terapi, meskipun percobaan ini
tidak dirancang untuk secara langsung menguji kemanjuran
antidepresan saja (Gambar 4) [29].
Kecuali ada kontraindikasi, memulai dengan antidepresan
trisiklik dosis rendah pada malam hari sebelum tidur dan
meningkatkan dosis secara perlahan adalah tindakan yang
wajar untuk meminimalkan efek samping dan
memaksimalkan tolerabilitas pada GERD refrakter atau mulas
fungsional. Kemanjuran mungkin membutuhkan waktu
berminggu-minggu untuk muncul dalam praktik jika itu benar-
benar terjadi. Jika SSRI akan diresepkan, dosis antidepresan
penuh biasanya direkomendasikan bahkan tanpa adanya:
170 ª 2020 Asosiasi Publikasi Jurnal Penyakit Dalam Jurnal Penyakit Dalam,
2021, 289; 162–178
bukti klinis depresi. Tidak ada data tentang kelas antidepresan
lain (misalnya inhibitor reuptake noradrenalin selektif) pada
mulas refrakter. Mirtazapine (obat penghambat histamin-1
yang kuat serta antagonisA2 reseptor adrenergik, dan
reseptor serotonin 5HT2C dan 5-HT-3) mungkin berkhasiat
dalam FD [91] dan mungkin layak dipertimbangkan dalam
kasus sulit mulas refrakter.
Agonis reseptor GABA
Peran kelas obat ini kontroversial dengan sejumlah agen baru
yang gagal mencapai praktik klinis. Baclofen adalah agonis
reseptor asam gamma-aminobutyric tipe-B (GABA-B) [92].
Sebuah meta-analisis 2014 dari sembilan percobaan menilai
baclofen (dan arbaclofen), baik sebagai monoterapi, atau
dalam kombinasi dengan PPI, melaporkan pengurangan
refluks (perbedaan rata-rata standar [SMD]: 0,65; 95% CI: 0,94,
0,36;P = 0,00001), waktu refluks asam (SMD: 1,14; 95% CI: 1,72,
0,56; P = 0,00001), dan penurunan tingkat relaksasi sfingter
esofagus bagian bawah sementara (SMD: 3,65; 95% CI:
4.30, 3.00; P < 0,00001), tetapi dengan efek samping yang
signifikan, (OR = 1,62; 95% CI: 1,03-2.54;
P = 0,04) [93]. AC-agonis reseptor tipe B asam aminobutirat,
lesogaberan (AZD3355), diuji dalam uji coba terkontrol secara
acak pasien dengan GERD yang sebagian responsif terhadap
terapi PPI, tetapi manfaat dari dosis tertinggi hanya sedikit
dibandingkan plasebo [94]. Demikian pula, pro-obat dari
agonis gamma-aminobutyric acid-B R-baclofen, arbaclofen
placarbil, gagal memenuhi titik akhir primer dalam dua uji
coba terkontrol secara acak dari GERD [95, 96]. Percobaan
acak VA yang secara berurutan mengalokasikan pasien
refrakter refraktori dalam kelompok terapi medis aktif ke
baclofen terlebih dahulu kemudian trisiklik jika baclofen tidak
efektif atau ditoleransi (ditambah PPI) (Gambar 4) melaporkan
28% pada 12 bulan membaik pada terapi medis (dibandingkan
dengan 12% yang tetap menggunakan PPI saja, perbedaan
yang tidak signifikan), semakin memperkuat kemanjuran dan
tolerabilitas baclofen yang terbatas [29].
Sekuestran asam empedu
Refluks asam empedu ke kerongkongan adalah salah satu
mekanisme di mana isi lambung yang lemah atau tidak asam
dapat menyebabkan kerusakan esofagus meskipun
penggunaan PPI terus berlanjut. Sekuestran asam empedu
baru IW3718 dievaluasi dalam uji coba terkontrol plasebo
double-blind acak mulai dari 280 pasien dengan GERD
refrakter [97]. Ada
 Penatalaksanaan optimal gerd parah / NJ Talley & M. Zand Irani

Tabel 1. Respon terhadap neuromodulator dalam uji klinis pada GERD (penyakit refluks nonerosif (NERD) atau hipersensitivitas refluks
(RH)) dan mulas fungsional (FH)

Rincian studi [referensi] Nomor

Kekacauan Perlakuan Parameter Tingkat respons
FH RCT [85]. 43 pasien Citalopram 20 mg vs. Gejala Citalopram 35,7%
Amitriptyline 50 mg vs. resolusi Amitriptilin 42,8%
observasi P = 0,033 (kelompok
pengobatan vs. plasebo)
RH RCT [86]. 24 pasien dengan Citalopram 20 mg vs Menyelesaikan 61,5%, P = 0,021
PPI refrakter plasebo maag
gejala GERD resolusi
RH/FH RCT [87]. 84 pasien Fluoxetine 20 mg vs. Bebas mulas Fluoxetine lebih unggul daripada

Omeprazole 20 mg vs. hari Omeprazol, P < 0,001.

plasebo.
RH/FH RCT [88]. 83 pasien dengan Imipramine 25 mg vs. gejala GERD Tidak signifikan
PPI refrakter plasebo peningkatan, P = 0,98
gejala GERD.
NERD/RH/FH Crossover RCT [89]. 20 pasien Nortriptilin 10-25 mg Diinduksi asam Penurunan yang signifikan

vs. plasebo respon otak secara statistik dalam asam

pada fungsional otak yang diinduksi

MRI. tanggapan.
Gejala Tidak signifikan
(GERD-Q) perbaikan dalam
gejala P = 0,52 Tidak ada
NERD/RH/FH RCT [90]. 140 pasien dengan Rabeprazol Perbedaan dalam perbedaan yang signifikan
PPI refrakter 20 mg + Nortriptyline 50 mg bebas mulas antara kelompok. P = NS
gejala GERD vs Rabeprazole 20 mg + hari
plasebo vs Rabeprazole 20
mg BD

GERD, refluks gastroesofageal; RH, Hipersensitivitas Refluks; FH, Mulas Fungsional; NERD, refluks nonerosif
penyakit; VAS, Skala analog visual; NS, tidak signifikan; Kuesioner refluks Permintaan, kuesioner refluks penilaian diri; GERD-Q,
gastroesofageal.

penurunan ringan dalam skor mulas pada terapi
dibandingkan plasebo, tetapi hanya dengan perbedaan 12%
antara dosis aktif tertinggi dan plasebo; regurgitasi juga
membaik pada terapi aktif. Sementara obat ditoleransi
dengan baik, peran penyerapan asam empedu untuk GERD
refrakter PPI tidak jelas [97].
Operasi anti-refluks
Sementara operasi anti-refluks tidak boleh ditawarkan untuk
mulas fungsional, percobaan acak telah memberikan
wawasan baru dalam mengoptimalkan hasil pada kelompok
pasien lain yang gagal terapi PPI [29].
Pasien dengan mulas refrakter terhadap PPI yang pada
pengujian fungsi esofagus memiliki hipersensitivitas refluks
atau refluks asam patologis (meskipun PPI, didefinisikan
sebagai kemungkinan asosiasi gejala positif (SAP> 95%)
hubungan antara mulas dan episode refluks asam atau
nonasam, atau asam abnormal refluks dengan pH esofagus
<4 untuk ≥ 4,2% dari periode pemantauan 24 jam) diacak
untuk fundoplikasi Nissen laparoskopi atau terapi medis.
Operasi refluks lebih unggul daripada terapi medis (Gambar
4); keberhasilan pengobatan dengan pembedahan terjadi
pada 71% dengan hipersensitivitas refluks dibandingkan 62%
pada mereka dengan refluks asam yang abnormal [29]. Ini
adalah studi pertama yang menunjukkan

ª 2020 Asosiasi Publikasi Jurnal Penyakit Dalam 171

Jurnal Penyakit Dalam, 2021, 289; 162–178
 Penatalaksanaan optimal gerd parah / NJ Talley & M. Zand Irani
bahwa hipersensitivitas refluks, yang sampai sekarang
dianggap sebagai gangguan fungsional esofagus, merespons
fundoplikasi dan menyarankan kondisi ini sebenarnya harus
diklasifikasikan sebagai bagian dari spektrum GERD. Namun,
terutama sepertiga pasien dalam kelompok bedah tidak
merespon, dan risiko serius dari fundoplikasi versus manfaat
perlu dipertimbangkan dengan sangat hati-hati untuk setiap
pasien.
Operasi anti-refluks juga memiliki tempat dalam volume
refluks yang dipastikan disebabkan oleh GERD dan bukan
ruminasi, dan telah gagal dalam terapi medis. Dalam uji coba
kelompok terbuka paralel acak 5 tahun dari operasi antirefluks
versus esomeprazole (20-40 mg/hari), regurgitasi secara
signifikan lebih baik dikontrol dengan pembedahan (2%)
daripada PPI (13%), tetapi terutama pada kohort pasien yang
semuanya pada awalnya merupakan responden PPI dan tidak
resisten volume refluks terhadap dosis PPI standar [98 ].
Pernapasan diafragma
Pendekatan baru untuk GERD refrakter adalah penerapan
pernapasan diafragma, teknik perilaku sederhana [99]. Dalam
uji klinis dari 36 pasien dari Singapura, gejala GERD refrakter
dan sendawa membaik dengan pernapasan diafragma
dibandingkan dengan kelompok kontrol daftar tunggu, dan
perbaikan dipertahankan pada 4 bulan; Namun, tidak
mungkin untuk membutakan dalam penelitian ini
[100]. Sebuah penelitian acak serupa dari 19 pasien dengan
GERD juga melaporkan tidak ada perubahan pada kelompok
kontrol, tetapi penurunan yang signifikan pada pH esofagus
<4,0 kali pada kelompok aktif (9,1% vs 4,7%) pada 4 minggu,
dan ini bertahan pada mereka yang melanjutkan latihan
pernapasan pada 9 bulan [101]. Mekanisme kerjanya tidak
jelas tetapi mungkin berhubungan dengan penguatan krura
diafragma. Pendekatan ini mungkin juga menguntungkan
perenungan [102].
Terapi psikologis
Sebuah studi terapi perilaku kognitif pada pasien dengan
sendawa supragastrik mengamati manfaat dari intervensi,
dan di antara pasien dengan peningkatan waktu paparan
asam esofagus pada awal, ini menurun dari 9,0% menjadi
6,1%. Namun, itu adalah studi yang tidak terkontrol, dan
mekanisme untuk menjelaskan manfaat spekulatif yang jelas
[103]. Hipnoterapi mungkin layak dipertimbangkan untuk
mulas fungsional tetapi bukti terkontrol acak yang memadai
masih kurang [36]. Uji coba akupunktur (dan PPI) secara acak
versus menggandakan
172 ª 2020 Asosiasi Publikasi Jurnal Penyakit Dalam Jurnal Penyakit Dalam,
2021, 289; 162–178
Dosis PPI pada mulas refrakter menunjukkan mulas siang dan
malam hari, dan regurgitasi meningkat ke tingkat yang lebih
besar pada kelompok akupunktur [104]. Replikasi data ini
diperlukan.
Memblokir mediator pro-inflamasi
Souza dkk. telah menunjukkan bahwa refluks asam pada
model hewan merangsang sel epitel esofagus untuk
mengeluarkan sitokin yang menginduksi proliferasi dan
menghasilkan peningkatan limfosit T [105]. Dalam sebuah
penelitian di mana PPI dihentikan pada pasien dengan
esofagitis, inflamasi dominan limfosit T juga diamati [7].
Pekerjaan lebih lanjut menunjukkan asam dan empedu dapat
mempromosikan perekrutan sel T melalui sel epitel
merangsang untuk menghasilkan spesies oksigen reaktif yang
mengarah ke akumulasi faktor yang diinduksi hipoksia (HIFs)
[105]. Sebagai HIF-2 selektifA inhibitor sedang dalam uji klinis
yang sedang berlangsung pada penyakit lain, ini mungkin
merupakan jalan terapi baru di masa depan [105, 106].
FD tumpang tindih dengan GERD simtomatik, dan subtipe
sindrom tekanan postprandial dari FD (terkait dengan
kegagalan fundus lambung untuk berelaksasi dan
peningkatan TLOSR) dikaitkan dengan aktivasi imun dan
peningkatan eosinofil duodenum
[107]. Sebuah studi prospektif tindak lanjut dari FD dan eosinofilia
duodenum mengidentifikasi subkelompok ini memiliki risiko lebih
dari empat kali lipat peningkatan GERD onset baru (OR 4,2; 95% CI
1,2-4.77), meskipun tidak mungkin untuk memisahkan mereka
yang mengalami heartburn fungsional dari mereka yang benar-
benar GERD [5]. PPI telah diamati untuk mengurangi eosinofilia
duodenum pada FD [108], dan kombinasi penghambat H1 dan H2
lebih mungkin untuk memperbaiki gejala FD pada mereka yang
memiliki skor eosinofil duodenum yang lebih tinggi [109]. Secara
keseluruhan, data yang muncul ini menunjukkan bahwa terapi
yang menargetkan peradangan usus tingkat rendah dan aktivasi
kekebalan pada GERD mungkin juga memiliki peran di masa depan
dalam beberapa kasus yang gagal dengan pengobatan standar,
sebuah hipotesis yang memerlukan evaluasi lebih lanjut.
Neurostimulasi esofagus
Stimulator listrik yang dimasukkan secara laparoskopi
(EndoStimR) dengan dua elektroda ditempatkan pada
kerongkongan distal telah dikembangkan dan disetujui di
Eropa dan Amerika Selatan. Perangkat tersebut terbukti
mengurangi skor gejala dan waktu paparan asam pada pasien
yang merupakan responden parsial terhadap PPI, meskipun
ini hanya penelitian sebelum-sesudah yang tidak terkontrol
[110]; perforasi usus, erosi timbal dan disfagia telah dilaporkan
 Penatalaksanaan optimal gerd parah / NJ Talley & M. Zand Irani
Gambar 5 Algoritma manajemen untuk
pasien dengan gejala GERD yang
parah. GERD:
Penyakit refluks gastroesofageal. PPI =
penghambat pompa proton. Pemantauan
MIIpH = Gabungan pemantauan pH dan
impedansi. EoE: Eoesofagitis sinofilik.
pascaprosedur. Sebuah perangkat miniatur telah
dikembangkan yang dapat ditanamkan dengan endoskopi ke
dalam saku submukosa dekat sfingter esofagus bagian bawah
yang invasif minimal [111]. Secara keseluruhan, kemanjuran
neurostimulasi yang tepat pada GERD refrakter tidak pasti
tetapi dapat mewakili alternatif masa depan dalam praktik
klinis.
Terapi yang diberikan melalui endoskopi
Prosedur endoskopi anti-refluks sebagian besar tetap
eksperimental tetapi mungkin menemukan tempat dalam rutinitas
praktek di masa depan untuk mulas refrakter dan terutama
regurgitasi sebagai alternatif untuk operasi. Augmentasi
sfingter magnetik (LINXR)
mengencangkan persimpangan gastroesophageal dan
mungkin sama efektifnya dengan operasi anti-refluks tetapi
lebih banyak data diperlukan [112]. Pendekatan prosedur
endoskopi lain yang menjanjikan adalah transoral insisional
fundoplication (TIF). Dalam tindak lanjut 5 tahun dari 63
pasien dengan GERD refrakter PPI yang diacak ke prosedur
TIF atau PPI dan semuanya beralih ke TIF pada 6 bulan setelah
prosedur, 82% mengalami gejala yang mengganggu
berkurang pada satu tahun dan
ª 2020 Asosiasi Publikasi Jurnal Penyakit Dalam 173
Jurnal Penyakit Dalam, 2021, 289; 162–178
 Penatalaksanaan optimal gerd parah / NJ Talley & M. Zand Irani

80% pada 5 tahun, termasuk regurgitasi. Pada lima tahun,

Ucapan Terima Kasih
sepertiga hanya tetap menggunakan PPI. Ini bisa menjadi
alternatif untuk fundoplikasi laparoskopi untuk GERD refrakter Kami berterima kasih kepada Dr. Alkesh Zala dan Dr. Stephen
jika hasilnya tetap Bollipo, dan Profesor Marjorie Walker karena masing-masing
[113]. memberikan Gambar 2 dan 3.

Terapi frekuensi radio anti-refluks (StrettaR) disetujui FDA dan

di pasar, tetapi metaanalisis dari empat percobaan Kontribusi penulis
menyarankan itu hanya sebagus terapi palsu [114]. Membuat Nicholas Talley: Penulisan-draf asli (sama); Penulisan-review &
reseksi mukosa di kardia lambung melalui endoskopi dapat editing (sama). Mudar Zand Irani: Tulisan-draf asli (sama);
menyebabkan jaringan parut dan pengencangan sfingter Penulisan-review & editing (sama).
esofagus bagian bawah, yang disebut mucosectomy anti-
refluks. Dalam laporan dari 109 pasien dari Jepang dengan
GERD refrakter PPI, prosedur memperbaiki gejala dan sekitar
setengah menghentikan PPI, tetapi tidak ada data terkontrol Pernyataan konflik kepentingan

yang tersedia [115]. Dr Zand Irani tidak memiliki pengungkapan. Talley melaporkan hibah
dari Abbott Pharmaceuticals, Commonwealth Diagnostics, Viscera USA,
dukungan nonfinansial dari HVN National Science Challenge NZ, hibah

Kesimpulan dan biaya pribadi dari terapi GI, biaya pribadi dari nilai-nilai Adelphi,
Allergens PLC, Takeda, Ampligent, Progenity Inc, Sanofi- aventis,
Pendekatan PPI refrakter mulas dan regurgitasi asam memerlukan penilaian yang cermat dari pasien dan tes yang telah dilakukan untuk mencoba dan
IMHealth Sciences, Napo Pharmaceutical, Outpost Medicine, Samsung
memastikan apakah diagnosis kemungkinan GERD [8]. Mulas tidak sama dengan GERD dalam semua kasus dan kegagalan PPI seharusnya tidak secara
Bioepis, Synergy, Theravance, Yuhan, di luar karya yang dikirimkan;
otomatis mengarah ke label GERD yang resistan terhadap PPI. Mulas dapat terjadi secara sekunder akibat hiperalgesia viseral, dan penilaian klinis dapat
Selain itu, Dr. Talley memiliki paten Biomarker berlisensi IBS, Kuesioner
membantu dalam menentukan apakah gejala refrakter sebenarnya disebabkan oleh gangguan GI fungsional lain seperti dispepsia fungsional atau sindrom
Lisensi Paten Kuesioner Penyakit Usus Talley berlisensi untuk Mayo/
ruminasi, atau IBS. Sementara iritasi esofagus karena akalasia atau esofagitis eosinofilik dapat menyebabkan nyeri ulu hati, jangan lupa bahwa penyakit
Talley, paten Nestec European Patent berlisensi, dan paten Paten
ekstra-esofagus seperti penyakit jantung iskemik dapat muncul secara atipikal dengan nyeri retrosternal yang membakar dan menyebabkan kebingungan.
Sementara Singapura 'Microbiota Modulation Of BDNF Tissue Repair
Meskipun terapi PPI maksimal, refluks asam abnormal dapat bertahan, atau mungkin ada hipersensitivitas refluks yang mendasari (GERD refrakter). Terapi
Pathway' diterbitkan. Komite: Dewan Medis Australia (AMC) [Anggota
pada GERD refrakter PPI paling baik disesuaikan sejauh mungkin dengan patofisiologi gangguan yang mendasarinya; jika terapi medis berulang gagal,
Dewan]; Program Integrasi Telehealth Australia; Gugus Tugas
operasi setelah evaluasi penuh (termasuk manometri esofagus resolusi tinggi) adalah pilihan pada subset kecil yang ditandai dengan hipersensitivitas
Peninjauan MBS; Komite Utama NHMRC (Komite Riset) Asosiasi Editor
refluks yang pasti atau refluks asam yang berlanjut (dan tidak ada penyakit lain), tetapi sepertiga akan terus bergejala dan ada risiko kecil komplikasi. Mulas
Jurnal Medis Asia Pasifik. Dewan: Anggota Dewan GESA, Institut Sax,
fungsional harus mewakili kontraindikasi untuk operasi anti-refluks berdasarkan pengetahuan saat ini, dan di sini, pendekatan neuromodulator adalah
Komite Presiden Sekolah Tinggi Kedokteran. Kelompok masyarakat:
manajemen awal pilihan. atau mungkin ada hipersensitivitas refluks yang mendasari (GERD refrakter). Terapi pada GERD refrakter PPI paling baik
Dewan Penasihat, IFFGD (Yayasan Internasional untuk Gangguan GI
disesuaikan sejauh mungkin dengan patofisiologi gangguan yang mendasarinya; jika terapi medis berulang gagal, operasi setelah evaluasi penuh (termasuk
Fungsional). Lain-lain: Avant Foundation (dinilai dari hibah penelitian).
manometri esofagus resolusi tinggi) adalah pilihan pada subset kecil yang ditandai dengan hipersensitivitas refluks yang pasti atau refluks asam yang
Talley mengakui pendanaan dari National Health and Medical Research
berlanjut (dan tidak ada penyakit lain), tetapi sepertiga akan terus bergejala dan ada risiko kecil komplikasi. Mulas fungsional harus mewakili kontraindikasi
Council (NHMRC) untuk Center for Research Excellence in Digestive
untuk operasi anti-refluks berdasarkan pengetahuan saat ini, dan di sini, pendekatan neuromodulator adalah manajemen awal pilihan. atau mungkin ada
Health. Dr Talley memegang hibah Investigator NHMRC. Dewan
hipersensitivitas refluks yang mendasari (GERD refrakter). Terapi pada GERD refrakter PPI paling baik disesuaikan sejauh mungkin dengan patofisiologi
Penasihat, IFFGD (Yayasan Internasional untuk Gangguan GI
gangguan yang mendasarinya; jika terapi medis berulang gagal, operasi setelah evaluasi penuh (termasuk manometri esofagus resolusi tinggi) adalah
Fungsional). Lain-lain: Avant Foundation (dinilai dari hibah penelitian).
pilihan pada subset kecil yang ditandai dengan hipersensitivitas refluks yang pasti atau refluks asam yang berlanjut (dan tidak ada penyakit lain), tetapi
Talley mengakui pendanaan dari National Health and Medical Research
sepertiga akan terus bergejala dan ada risiko kecil komplikasi. Mulas fungsional harus mewakili kontraindikasi untuk operasi anti-refluks berdasarkan
Council (NHMRC) untuk Center for Research Excellence in Digestive
pengetahuan saat ini, dan di sini, pendekatan neuromodulator adalah manajemen awal pilihan. jika terapi medis berulang gagal, pembedahan setelah
Health. Dr Talley memegang hibah Investigator NHMRC. Dewan
evaluasi penuh (termasuk manometri esofagus resolusi tinggi) adalah pilihan pada subset kecil yang ditandai dengan hipersensitivitas refluks yang pasti
Penasihat, IFFGD (Yayasan Internasional untuk Gangguan GI
atau refluks asam yang berlanjut (dan tidak ada penyakit lain), tetapi sepertiga akan terus bergejala dan ada risiko kecil komplikasi. Mulas fungsional harus
Fungsional). Lain-lain: Avant Foundation (dinilai dari hibah penelitian).
mewakili kontraindikasi untuk operasi anti-refluks berdasarkan pengetahuan saat ini, dan di sini, pendekatan neuromodulator adalah manajemen awal
Talley mengakui pendanaan dari National Health and Medical Research
pilihan. jika terapi medis berulang gagal, operasi setelah evaluasi penuh (termasuk manometri esofagus resolusi tinggi) adalah pilihan pada subset kecil
Council (NHMRC) untuk Center for Research Excellence in Digestive
yang ditandai dengan hipersensitivitas refluks yang pasti atau refluks asam yang berlanjut (dan tidak ada penyakit lain), tetapi sepertiga akan terus
Health. Dr Talley memegang hibah Investigator NHMRC.
bergejala dan ada risiko kecil komplikasi. Mulas fungsional harus mewakili kontraindikasi untuk operasi anti-refluks berdasarkan pengetahuan saat ini, dan

di sini, pendekatan neuromodulator adalah manajemen awal pilihan. tetapi sepertiga akan terus menjadi gejala dan ada risiko kecil komplikasi. Mulas

fungsional harus mewakili kontraindikasi untuk operasi anti-refluks berdasarkan pengetahuan saat ini, dan di sini, pendekatan neuromodulator adalah

manajemen awal pilihan. tetapi sepertiga akan terus menjadi gejala dan ada risiko kecil komplikasi. Mulas fungsional harus mewakili kontraindikasi untuk
Referensi
operasi anti-refluks berdasarkan pengetahuan saat ini, dan di sini, pendekatan neuromodulator adalah manajemen awal pilihan.
1 Vakil N, van Zanten SV, Kahrilas P, Dent J, Jones R. The
Definisi Montreal dan klasifikasi penyakit refluks gastroesofageal: konsensus
berbasis bukti global. Am J Gastroenterol? 2006; 101: 1900-20; kuis 43.

174 ª 2020 Asosiasi Publikasi Jurnal Penyakit Dalam Jurnal Penyakit Dalam,
2021, 289; 162–178
 Penatalaksanaan optimal gerd parah / NJ Talley & M. Zand Irani
2 Locke GR 3rd, Talley NJ, Fett SL, Zinsmeister AR, Melton LJ
ke-3. Prevalensi dan spektrum klinis refluks gastroesofageal: studi berbasis
populasi di Olmsted County, Minnesota.Gastroenterologi 1997; 112: 1448-56.
3 Jung HK, Halder S, McNally M dkk. Tumpang tindih gastro-
penyakit refluks esofagus dan sindrom iritasi usus besar: prevalensi dan faktor
risiko pada populasi umum.
Aliment Pharmacol Ada 2007; 26: 453-61.
4 Katzka DA, Pandolfino JE, Kahrilas PJ. Fenotipe dari
penyakit refluks gastroesofageal: tempat pertemuan roma, lyon, dan montreal.
Clin Gastroenterol Hepatol 2020; 18: 767-76.
5 Ronkainen J, Aro P, Walker MM dkk. Eosinofilia duodenum
dikaitkan dengan dispepsia fungsional dan penyakit refluks gastroesofageal
onset baru. Aliment Pharmacol Ada
2019; 50: 24-32.
6 Piche T, des Varannes SB, Sacher-Huvelin S, Holst JJ, Cuber
JC, Galmiche JP. Fermentasi kolon mempengaruhi fungsi sfingter esofagus
bagian bawah pada penyakit refluks gastroesofageal.Gastroenterologi 2003;
124: 894-902.
7 Dunbar KB, Agoston AT, Odze RD dkk. Asosiasi akut
penyakit refluks gastroesofagus dengan perubahan histologis esofagus. JAMA
2016; 315: 2104-12.
8 Talley NJ. Pikirkan dulu, potong terakhir - pelajaran dari uji klinis
mulas refrakter. N Engl J Med 2019; 381: 1580-2.
9 Richter JE, Rubenstein JH. Presentasi dan epidemiologi
penyakit refluks gastroesofageal. Gastroenterologi 2018;
154: 267-76.
10 Ronkainen J, Aro P, Storskrubb T dkk. Gastro-esofagus
gejala refluks dan kualitas hidup terkait kesehatan pada populasi umum
dewasa-studi Kalixanda. Aliment Pharmacol Ada 2006; 23: 1725-33.
11 Lagergren J, Bergstro €m R, Lindgren A, Nyren O. Gejala
refluks gastroesofagus tomatik sebagai faktor risiko adenokarsinoma
esofagus. N Engl J Med 1999; 340: 825-31.
12 Nandurkar S, Locke GR 3rd, Murray JA dkk. Tarif
endoskopi dan temuan endoskopi di antara orang-orang dengan gejala refluks
gastroesofageal yang sering terjadi di masyarakat. Am J Gastroenterol? 2005;
100: 1459-65.
13 Talley NJ, Locke GR 3rd, McNally M, Schleck CD, Zinsmeis-
ter AR, Melton LJ 3rd. Dampak refluks gastroesofagus pada kelangsungan
hidup di masyarakat.Am J Gastroenterol? 2008; 103:
12-9.
14 Ford AC, Forman D, Bailey AG, Axon AT, Moayyedi P. The
sejarah alami gejala refluks gastro-esofagus di masyarakat dan pengaruhnya
terhadap kelangsungan hidup: studi tindak lanjut 10 tahun longitudinal.
Aliment Pharmacol Ada 2013; 37:
323-31.
15 Patti MG. Pendekatan berbasis bukti untuk pengobatan
penyakit refluks gastroesofageal. Bedah JAMA 2016; 151:
73-8.
16 Zhang M, Pandolfino JE, Zhou X dkk. menilai berbeda
tes diagnostik untuk penyakit refluks gastroesofagus: tinjauan sistematis dan
meta-analisis jaringan. Terapi Adv Gastroenterol 2019; 12: 1756284819890537-.
17 Gyawali CP, Fass R. Penatalaksanaan refluks gastroesofageal
penyakit. Gastroenterologi 2018; 154: 302-18.
18 Sigterman KE, van Pinxteren B, Bonis PA, Lau J, Numans
AKU. Pengobatan jangka pendek dengan penghambat pompa proton,
antagonis reseptor H2 dan prokinetik untuk gejala seperti penyakit refluks
gastroesofagus dan penyakit refluks negatif endoskopi.Pembaruan Sistem
Basis Data Cochrane 2013; 2013:
Cd002095.
19 Zhang C, Kwong JS, Yuan RX dkk. Efektivitas dan
tolerabilitas dosis yang direkomendasikan berbeda dari PPI dan H(2) RAs di
GERD: meta-analisis jaringan dan sistem GRADE.
Rep Sci 2017; 7: 41021.
20 Graham DY, Tansel A. Penggunaan pompa proton yang dapat dipertukarkan
inhibitor berdasarkan potensi relatif. Clin Gastroenterol Hepatol 2018; 16: 800-
808.e7.
21 Fass R, Sontag SJ, Traxler B, Sostek M. Perawatan
pasien dengan gejala mulas persisten: uji coba doubleblind, acak. Clin
Gastroenterol Hepatol 2006; 4:
50-6.
22 Vaezi MF, Yang YX, Howden CW. Komplikasi proton
terapi penghambat pompa. Gastroenterol 2017; 153: 35-48.
23 Moayyedi P, Eikelboom JW, Bosch J dkk. Keamanan proton
inhibitor pompa berdasarkan uji coba besar, multi-tahun, acak dari pasien
yang menerima rivaroxaban atau aspirin. Gastroenterologi 2019; 157:
682-91.e2.
24 Talley NJ, Lauritsen K, Tunturi-Hihnala H dkk. esomepra-
zole 20 mg mempertahankan kontrol gejala pada penyakit refluks gastro-
esofagus endoskopi-negatif: uji coba terkontrol terapi 'sesuai permintaan'
selama 6 bulan. Aliment Pharmacol Ada
2001; 15: 347-54.
25 Talley NJ, Venables TL, Green JR dkk. Esomeprazol 40 mg
dan 20 mg manjur dalam pengelolaan jangka panjang pasien dengan penyakit
refluks gastro-esofagus endoskopi-negatif: uji coba terkontrol plasebo dari
terapi sesuai permintaan selama 6 bulan. Euro J Gastroenterol Hepatol 2002;
14: 857-63.
26 Gyawali CP, Kahrilas PJ, Savarino E dkk. Diagnosa modern
GERD: Konsensus Lyon. Usus 2018; 67: 1351-62.
27 El-Serag H, Becher A, Jones R. Tinjauan sistematis: gigih
gejala refluks pada terapi penghambat pompa proton dalam perawatan
primer dan studi komunitas. Aliment Pharmacol Ada 2010; 32: 720-37.
28 Sifrim D, Zerbib F. Diagnosis dan Penatalaksanaan Pasien
dengan gejala refluks refrakter terhadap inhibitor pompa proton.
Usus 2012; 61: 1340-54.
29 Spechler SJ, Hunter JG, Jones KM dkk. Percobaan acak dari
medis versus perawatan bedah untuk mulas refrakter.
N Engl J Med 2019; 381: 1513-23.
30 Yadlapati R, Pandolfino JE. Pendekatan yang dipersonalisasi dalam
kerja dan manajemen penyakit refluks gastroesofageal. Gastrointestinal
Endosc Clin Amerika Utara 2020; 30:
227-38.
31 Vaezi MF, Sifrim D. Menilai tes diagnostik lama dan baru
untuk penyakit refluks gastroesofageal. Gastroenterol 2018;
154: 289-301.
32 Roman S, Gyawali CP, Savarino E dkk. Refluks rawat jalan
pemantauan untuk diagnosis penyakit refluks gastro-esofagus: Pembaruan
konsensus Porto dan rekomendasi dari kelompok konsensus internasional.
Neurogastroenterol Mot
2017; 29: e13067.
33 Slaughter JC, Goutte M, Rymer JA dkk. hati-hati tentang
interpretasi yang berlebihan dari indeks gejala dalam pemantauan refluks
untuk penyakit refluks gastroesofageal refrakter. Klinik Gastroenterol Hepatol.
2011; 9: 868-74.
34 Aziz Q, Fass R, Gyawali CP, Miwa H, Pandolfino JE, Zerbib F.
Gangguan kerongkongan. Gastroenterol 2016; 150: 1368-79.
35 Savarino E, Marabotto E, Zentilin P dkk. Nilai tambah dari
pemantauan impedansi-pH dengan kriteria Roma III dalam membedakan
mulas fungsional dari penyakit refluks non-erosif.
Digesti Hati Dis 2011; 43: 542-7.
ª 2020 Asosiasi Publikasi Jurnal Penyakit Dalam 175
Jurnal Penyakit Dalam, 2021, 289; 162–178
 Penatalaksanaan optimal gerd parah / NJ Talley & M. Zand Irani
36 Fass R, Zerbib F, Gyawali CP. Pembaruan praktik klinis AGA tentang mulas
fungsional: tinjauan ahli.Gastroenterologi
2020; 158: 2286-93.
37 de Bortoli N, Frazzoni L, Savarino EV dkk. Mulas fungsional tumpang tindih
dengan sindrom iritasi usus Lebih sering daripada GERD. Am J Gastroenterol?
2016; 111: 1711-7. Savarino E, Pohl D, Zentilin P dkk. Mulas fungsional memiliki
38 lebih banyak kesamaan dengan dispepsia fungsional dibandingkan dengan
penyakit refluks non-erosif. Usus 2009; 58: 1185-91. Kahrilas PJ, Howden CW,
Hughes N. Respon regurgitasi terhadap terapi penghambat pompa proton
39 dalam uji klinis penyakit refluks gastroesofagus. Am J Gastroenterol? 2011;
106: 1419-25; kuis 26.
40 Vela MF, Camacho-Lobato L, Srinivasan R, Tutuian R, Katz PO, Castell DO.
Impedansi intraesofageal simultan dan pengukuran pH refluks
gastroesofageal asam dan nonasam: Pengaruh omeprazole.Gastroenterologi
2001; 120:
1599-606.
41 Roman S, Keefer L, Imam H dkk. Mayoritas gejala pada refluks esofagus PPI
non-responden tidak berhubungan dengan refluks. Neurogastroenterol Mot
2015; 27: 1667-74. Pleyer C, Bittner H, Locke GR 3rd dkk. Overdiagnosis
42 penyakit refluks gastro-esofagus dan underdiagnosis dispepsia fungsional
dalam komunitas AS. Neurogastroenterol Mot 2014; 26: 1163-71.
43 Tack J, Caenepeel P, Seni J, Lee KJ, Sifrim D, Janssens J. Prevalensi refluks asam
di dispepsia fungsional dan hubungannya dengan profil gejala. Usus 2005; 54:
1370-6.
44 Walker MM, Aggarwal KR, Shim LS dkk. Eosinofilia duodenum dan rasa
kenyang awal pada dispepsia fungsional: Konfirmasi hubungan positif dalam
kohort Australia.
J Gastroenterol Hepatol 2014; 29: 474-9.
45 Masuy I, Van Oudenhove L, Tack J. Artikel ulasan: pilihan pengobatan untuk
dispepsia fungsional. Aliment Pharmacol Ada
2019; 49: 1134-72.
46 Absah I, Rishi A, Talley NJ, Katzka D, Halland M. Sindrom perenungan:
patofisiologi, diagnosis, dan pengobatan.
Neurogastroenterol Mot 2017; 29: e12954.
47 Halland M, Ravi K, Nelson HA, Katzka DA, Talley NJ, Crowell
dokter. Impedansi dasar yang diukur selama manometri impedansi esofagus
resolusi tinggi pada pasien dengan sindrom ruminasi sama abnormalnya
dengan pasien dengan GERD.
J Clin Gastroenterol 2020; 54: 28-34.
48 Halland M, Talley NJ, Jones M, Murray JA, Cameron R, Walker MM. Patologi
duodenum pada pasien dengan sindrom ruminasi: eosinofilia duodenum dan
peningkatan limfosit intraepitel.Digest Dis Science 2019; 64: 832-7.
49 Buckles DC, Sarosiek I, McMillin C, McCallum RW. Pengosongan lambung yang
tertunda pada penyakit refluks gastroesofagus: penilaian ulang dengan
metode baru dan korelasi gejala.Am J Med Sci 2004; 327: 1-4. Vanheel H,
Carbone F, Valvekens L dkk. Kelainan patofisiologi pada subkelompok
50 dispepsia fungsional menurut kriteria Roma III. Am J Gastroenterol? 2017; 112:
132-40.
51 Dellon ES, Liacouras CA, Molina-Infante J dkk. Kriteria diagnostik konsensus
internasional yang diperbarui untuk esofagitis eosinofilik: prosiding konferensi
AGREE. Gastroenterologi 2018;155:1022-33.e10. Habbal M, Scaffidi MA,
Rumman Adkk. Karakteristik klinis, endoskopi, dan histologis limfosit
52
176 ª 2020 Asosiasi Publikasi Jurnal Penyakit Dalam Jurnal Penyakit Dalam,
2021, 289; 162–178
esofagitis: tinjauan sistematis. Kerongkongan 2019; 16:
123-32.
53 Nandurkar S, Talley NJ, Martin CJ, Ng T, Adams S.
Histologi esofagus tidak memberikan informasi tambahan yang berguna atas
penilaian klinis dalam mengidentifikasi pasien refluks yang datang untuk
esophagogastroduodenoscopy.
Digest Dis Sci. 2000; 45: 217-24.
54 Wallner B, Bjo €r O, Andreasson A dkk. Mengidentifikasi secara klinis
hernia hiatus geser yang relevan: studi endoskopi berbasis populasi. Scan J
Gastroenterol 2018; 53: 657-60.
55 Armstrong D, Bennett JR, Blum AL dkk. Endoskopi
penilaian esofagitis: laporan kemajuan persetujuan pengamat.
Gastroenterologi 1996; 111: 85-92.
56 Khan M, Santana J, Donnellan C, Preston C, Moayyedi P.
Perawatan medis dalam manajemen jangka pendek refluks esofagitis.
Pembaruan Sistem Basis Data Cochrane 2007; CD003244. https://doi.org/
10.1002/14651858.CD003244.pub2
57 Ness-Jensen E, Hveem K, El-Serag H, Lagergren J. Gaya Hidup
intervensi pada penyakit refluks gastroesofageal. Clin Gastroenterol Hepatol
2016; 14: 175-182.e3.
58 Ness-Jensen E, Lindam A, Lagergren J, Hveem K. Tembakau
berhenti merokok dan peningkatan refluks gastroesofageal: studi kohort
prospektif berbasis populasi: studi HUNT.
Am J Gastroenterol? 2014; 109: 171-7.
59 Aro P, Ronkainen J, Talley NJ, Storskrubb T, Bolling-
Sternevald E, Agreus L. Indeks massa tubuh dan gejala gastrointestinal kronis
yang tidak dapat dijelaskan: studi berbasis populasi endoskopi dewasa. Usus
2005; 54: 1377-83.
60 Singh M, Lee J, Gupta N dkk. Penurunan berat badan dapat menyebabkan
resolusi gejala penyakit refluks gastroesofagus: percobaan intervensi
prospektif. Obesitas (Silver Spring, Md).
2013; 21: 284-90.
61 Hamilton JW, Boisen RJ, Yamamoto DT, Wagner JL,
Reihelderfer M. Tidur di atas baji mengurangi paparan esofagus terhadap
asam refluks. Digest Dis Science 1988; 33:
518-22.
62 Piesman M, Hwang I, Maydonovitch C, Wong RK. nokturnal
episode refluks setelah pemberian makanan standar. Apakah waktu penting?
Am J Gastroenterol? 2007;
102: 2128-34.
63 Saitoh T, Otsuka H, Kawasaki T dkk. Pengaruh CYP2C19
polimorfisme pada kekambuhan refluks esofagitis selama terapi pemeliharaan
penghambat pompa proton. Hepato-gastroenterol 2009; 56: 703-6.
64 Katzka DA, Pandolfino JE, Kahrilas PJ. Fenotipe dari
penyakit refluks gastroesofageal: Tempat pertemuan roma, lyon, dan
montreal. Clin Gastroenterol Hepatol 2020; 18: 767-76.
65 Abdul-Hussein M, Zhang C, Castell D. Indeks gejala atau
kemungkinan asosiasi gejala?: Sebuah melihat lebih dekat pada asosiasi gejala
pada pasien yang dicurigai GERD. J Clin Gastroenterol 2018; 52: e7-e10.
66 Scarpulla G, Camilleri S, Galante P, Manganaro M, Fox M.
Dampak pengukuran pH berkepanjangan pada diagnosis penyakit refluks
gastroesofageal: studi pH nirkabel 4 hari. Am J Gastroenterol? 2007; 102: 2642-
7.
67 Sifrim D, Holloway R, Silny J dkk. Asam, bukan asam, dan gas
refluks pada pasien dengan penyakit refluks gastroesofageal selama
perekaman impedansi pH 24 jam rawat jalan. Gastroenterologi 2001; 120: 1588
-98.
68 Chan WW, Haroian LR, Gyawali CP. Nilai pra operasi
studi fungsi esofagus sebelum operasi antirefluks laparoskopi. Surg Endosc
2011; 25: 2943-9.
 Penatalaksanaan optimal gerd parah / NJ Talley & M. Zand Irani
69 Gyawali CP, Roman S, Bredenoord AJ dkk. Klasifikasi dari
temuan motorik esofagus pada penyakit refluks gastro-esofagus: kesimpulan
dari kelompok konsensus internasional.
Neurogastroenterol Mot 2017; 29: e13104. 70 Cheng Y, Liu J, Tan Xdkk.
Perbandingan langsung khasiatnya
dan keamanan vonoprazan versus penghambat pompa proton untuk penyakit
refluks gastroesofageal: tinjauan sistematis dan meta-analisis. Digest Dis
Science 2020. [Epub sebelum dicetak].
71 Miwa H, Igarashi A, Teng L, Uda A, Deguchi H, Tango T.
Tinjauan sistematis dengan meta-analisis jaringan: perbandingan tidak
langsung dari kemanjuran vonoprazan dan penghambat pompa proton untuk
pengobatan pemeliharaan penyakit refluks gastroesofageal. J Gastroenterol
2019; 54: 718-29.
72 Rohof WO, Bennink RJ, Smout AJ, Thomas E, Boeckxstaens
GE. Formulasi alginat-antasida melokalisasi ke kantong asam untuk
mengurangi refluks asam pada pasien dengan penyakit refluks
gastroesofageal.Clin Gastroenterol Hepatol 2013;
11 (12): 1585-91; kuis e90.
73 Leiman DA, Riff BP, Morgan S dkk. Terapi alginat adalah
pengobatan yang efektif untuk gejala GERD: tinjauan sistematis dan meta-
analisis. Dis Esophagus 2017; 30: 1-9.
74 Wang Y, Pan T, Wang Q, Guo Z. Tambahan waktu tidur H2-
antagonis reseptor untuk kontrol terobosan asam lambung nokturnal.
Pembaruan Sistem Basis Data Cochrane 2004; CD004275. https://
10.1002/14651858.CD004275.pub2 75 McRorie JW, Kirby JA, Miner PB. Reseptor
histamin2
antagonis: Perkembangan takifilaksis yang cepat dengan dosis berulang.
Terapi Farmakol Gastroint Dunia J 2014;
5: 57-62.
76 Rodriguez-Stanley S, Ciociola AA, Zubaidi S, Proskin HM,
Miner PB Jr. Dosis tunggal ranitidine 150 mg memodulasi sensitivitas asam
esofagus pada pasien dengan mulas fungsional. Aliment Pharmacol Ada 2004;
20: 975-82.
77 Zeng T, Mitch WA. Asupan oral ranitidine meningkatkan urin
ekskresi N-nitrosodimethylamine. Karsinogenesis 2016;
37: 625-34.
78 Liu Q, Feng CC, Wang EM, Yan XJ, Chen SL. Khasiat dari
mosapride plus penghambat pompa proton untuk pengobatan penyakit
refluks gastroesofageal: tinjauan sistematis. Gastroenterol Dunia J. 2013; 19:
9111-8.
79 Ren LH, Chen WX, Qian LJ, Li S, Gu M, Shi RH. tambahan dari
prokinetik untuk terapi PPI pada penyakit refluks gastroesofagus: meta-
analisis. Gastroenterol Dunia J. 2014; 20:
2412-9.
80 Marakhouski KY, Karaseva GA, Ulasivich DN, Marakhouski
YK. Kombinasi dosis tetap omeprazole-domperidone vs monoterapi
omeprazole: studi terkontrol acak fase 4, label terbuka, komparatif, paralel
pada penyakit refluks gastroesofageal ringan hingga sedang.Clin Med Insights
Gastroenterol 2017; 10: 1179552217709456.
81 Rodriguez-Stanley S, Zubaidi S, Proskin HM, Kralstein JR,
Shetzline MA, Miner PB Jr. Pengaruh tegaserod pada ambang nyeri esofagus,
regurgitasi, dan pengurangan gejala pada pasien dengan mulas fungsional
dan sensitivitas mekanik. Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4: 442-50.
82 Vakil N, Laine L, Talley NJ dkk. Pengobatan Tegaserod untuk
dispepsia fungsional seperti dismotilitas: hasil dari dua uji coba terkontrol
secara acak. Am J Gastroenterol? 2008; 103:
1906-19.
83 Ford AC, Lacy BE, Harris LA, Quigley EMM, Moayyedi P.
Pengaruh antidepresan dan terapi psikologis pada sindrom iritasi usus besar:
tinjauan sistematis yang diperbarui
dan meta-analisis. Am J Gastroenterol? 2019; 114:
21-39.
84 Talley NJ, Locke GR, Saito YA dkk. Pengaruh dispepsia fungsional
dan escitalopram aktif amitriptyline: multicenter,
studi terkontrol secara acak. Gastroenterologi 2015; 149:
340-349.e2.
85 Karamanolis G, Kamberoglou KD, Ladas SD, Papatheodor-
idis G. editor. Presentasi Poster: Mulas Fungsional: Percobaan acak
percontohan membandingkan citalopram Vs. amitriptyline dan tanpa
pengobatan. Pekan Gastroenterologi Eropa Bersatu; 2016; Wina, Austria.
86 Viazis N, Keyoglou A, Kanellopoulos AK dkk. Selektif
serotonin reuptake inhibitor untuk pengobatan esofagus hipersensitif: studi
acak, double-blind, terkontrol plasebo. Am J Gastroenterol? 2012; 107: 1662-7.
87 Ostovaneh MR, Saeidi B, Hajifathalian K dkk. Perbandingan
omeprazole dengan fluoxetine untuk pengobatan pasien dengan mulas dan
endoskopi normal yang gagal inhibitor pompa proton sekali sehari: uji coba
terkontrol plasebo double-blind. Neurogastroenterol Mot 2014; 26: 670-8.
88 Limsrivilai J, Charatcharoenwitthaya P, Pausawasdi N, Lee-
lakusolvong S. Imipramine untuk pengobatan hipersensitivitas esofagus dan
mulas fungsional: uji coba terkontrol plasebo secara acak. Am J Gastroenterol?
2016; 111: 217-24.
89 Forcelini CM, Tomiozzo JC Jr, Farre R dkk. Efek dari
nortriptyline pada respons otak terhadap infus asam esofagus yang
menyakitkan pada pasien dengan penyakit refluks non-erosif.
Neurogastroenterol Mot 2014; 26: 187-95.
90 Hershcovici T, Jha LK, Gadam R dkk. Perbandingan dari
strategi terapi untuk pasien dengan penyakit refluks gastroesofageal refrakter
(GERD) & #x2013; Percobaan acak, double blind, terkontrol plasebo.
Gastroenterologi
2011; 140: S-579.
91 Tack J, Ly HG, Carbone F dkk. Khasiat mirtazapine dalam
pasien dengan dispepsia fungsional dan penurunan berat badan. Clin
Gastroenterol Hepatol 2016; 14: 385-392.e4.
92 Curcic J, Schwizer A, Kaufman E dkk. Efek baclofen pada
anatomi fungsional dari sambungan esofagus-lambung dan perut proksimal
pada sukarelawan sehat dan pasien dengan GERD dinilai dengan pencitraan
resonansi magnetik dan manometri resolusi tinggi: studi double-blind
terkontrol secara acak. Aliment Pharmacol Ada 2014; 40: 1230-40.
93 Li S, Shi S, Chen F, Lin J. Efek baclofen untuk
pengobatan penyakit refluks gastroesofageal: meta-analisis dari uji coba
terkontrol secara acak. Praktik Res Gastroenterol
2014; 2014: 307805.
94 Shaheen NJ, Denison H, Bjo €rck K, Karlsson M, Silberg DG.
Khasiat dan keamanan lesogaberan pada penyakit refluks gastro-esofagus: uji
coba terkontrol secara acak. Usus 2013; 62:
1248-55.
95 Vakil NB, Huff FJ, Cundy KC. Uji klinis acak:
arbaclofen placarbil pada penyakit refluks gastro-esofagus-
wawasan tentang desain studi untuk inhibitor relaksasi sfingter bawah
sementara. Aliment Pharmacol Ada 2013; 38:
107-17.
96 Vakil NB, Huff FJ, Bian A, Jones DS, Stamler D. Arbaclofen
placarbil di GERD: studi acak, double-blind, terkontrol plasebo. Am J
Gastroenterol? 2011; 106: 1427-38.
97 Vaezi MF, Fass R, Vakil N dkk. IW-3718 mengurangi mulas
keparahan pada pasien dengan penyakit refluks gastroesofageal refrakter
dalam uji coba secara acak. Gastroenterologi 2020; 158:
2093-103.
ª 2020 Asosiasi Publikasi Jurnal Penyakit Dalam 177
Jurnal Penyakit Dalam, 2021, 289; 162–178
 Penatalaksanaan optimal gerd parah / NJ Talley & M. Zand Irani

98 Galmiche JP, Hatlebakk J, Attwood S dkk. Operasi antirefluks laparoskopi vs 108 Potter MDE, Wood NK, Walker MM, Jones MP, Talley NJ.
pengobatan esomeprazole untuk GERD kronis: uji klinis acak LOTUS. JAMA Inhibitor pompa proton dan supresi eosinofilia duodenum pada dispepsia
2011; fungsional. Usus 2019; 68:
305: 1969-77. 1339-40.
99 Chitkara DK, Van Tilburg M, Whitehead WE, Talley NJ. Mengajarkan pernapasan 109 Potter MDE, Goodsall TM, Walker MM, Talley NJ. Ganda
diafragma untuk sindrom ruminasi.Am J Gastroenterol? 2006; 101: 2449-52. blokade histamin untuk pengobatan dispepsia fungsional dewasa:
pengalaman pusat tunggal. Usus 2020; 69:
100 Ong AM, Chua LT, Khor CJ, Asokkumar R, Namasivayam V, Wang YT. 966.
Pernapasan diafragma mengurangi sendawa dan penghambat pompa proton 110 Kappelle WF, Bredenoord AJ, Conchillo JM dkk. Listrik
gejala refluks gastroesofageal refrakter.Clin Gastroenterol Hepatol 2018; 16: terapi stimulasi sfingter esofagus bagian bawah untuk penyakit refluks
407- gastroesofagus refrakter - hasil sementara dari percobaan multisenter
416.e2. internasional. Aliment Pharmacol Ada 2015; 42: 614-25.
101 Eherer AJ, Netolitzky F, Ho €genauer C dkk. Efek positif dari
latihan pernapasan perut pada penyakit refluks gastroesofageal: studi 111 Hajer J, Novak M, Rosina J. Endoskopi bertenaga nirkabel
terkontrol secara acak. Am J Gastroenterol? perangkat yang dapat diimplantasikan ke dalam submukosa sebagai
2012; 107: 372-8. pengobatan yang mungkin untuk penyakit refluks gastroesofageal.
102 Halland M, Parthasarathy G, Bharucha AE, Katzka DA. Pernapasan diafragma Praktik Res Gastroenterol 2019; 2019: 7459457.
untuk sindrom perenungan: kemanjuran dan mekanisme aksi. 112 Skubleny D, Switzer NJ, Dang J dkk. LINX ( ) magnetik
Neurogastroenterol Mot 2016; augmentasi sfingter esofagus versus fundoplikasi Nissen untuk penyakit
28: 384-91. refluks gastroesofagus: tinjauan sistematis dan meta-analisis. Surg Endosc
103 Glasinovic E, Wynter E, Arguero J dkk. Pengobatan sendawa supragastrik 2017; 31: 3078-84.
dengan terapi perilaku kognitif meningkatkan kualitas hidup dan mengurangi 113 Trad KS, Barnes WE, Sebelumnya ER dkk. Sidang TEMPO pukul 17.00
refluks asam lambung. Am J Gastroenterol? 2018; 113: 539-47. Dickman R, tahun: transoral fundoplication (TIF 2.0) Aman, tahan lama, dan hemat biaya.
Schiff E, Holland A dkk. Uji klinis: akupunktur vs menggandakan dosis Surg Inovasi 2018; 25: 149-57.
104 penghambat pompa proton pada mulas refrakter. Terapi Aliment Pharmacol 114 Lipka S, Kumar A, Richter JE. Tidak ada bukti kemanjuran
2007; ablasi frekuensi radio untuk pengobatan penyakit refluks gastroesofagus:
tinjauan sistematis dan meta-analisis. Clin Gastroenterol Hepatol 2015; 13:
26: 1333-44. 1058-1067.e1.
105 Souza RF, Bayeh L, Spechler SJ, Tambar UK. Bruick RK. Paradigma baru untuk 115 Sumi K, Inoue H, Kobayashi Y dkk. Perawatan endoskopik
patogenesis GERD. Bukan cedera asam, tetapi inflamasi yang dimediasi sitokin penyakit refluks gastroesofagus refrakter penghambat pompa proton dengan
yang didorong oleh HIF-2A: peran potensial untuk menargetkan HIF-2A untuk mucosectomy anti-refluks: Pengalaman 109 kasus. Pencernaan Endoskopi
mencegah dan mengobati refluks esofagitis. Curr Opin Pharmacol 2017; 37: 93 2020. [Epub sebelum dicetak].
-9. Huo X, Agoston AT, Dunbar KB dkk. Faktor-2 yang diinduksi hipoksiaA
106 berperan dalam memediasi esofagitis pada GERD. Korespondensi: Nicholas J. Talley, Fakultas Kesehatan dan Kedokteran, University of
Newcastle, Hunter Medical Research Institute, Lot 1, Kookaburra Cct, New Lambton
Usus 2017; 66: 1542-54. Heights, NSW
107 Talley NJ, Ford AC. Dispepsia fungsional.N Engl J Med 2305, Australia.
2015; 373: 1853-63. (email: nicholas.talley@newcastle.edu.au ).

178 ª 2020 Asosiasi Publikasi Jurnal Penyakit Dalam Jurnal Penyakit Dalam,
2021, 289; 162–178