Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Jurnal Gastroenterologi Skandinavia. 2015; 50: 1331–1338

ARTIKEL ASLI

Konstipasi akibat opioid

BISHAL GYAWALI, NAOMI HAYASHI, HIROAKI TSUKUURA, KAZUNORI HONDA, TOMOYA

SHIMOKATA & YUICHI ANDO

Departemen Onkologi Klinis dan Kemoterapi, Rumah Sakit Universitas Nagoya, Nagoya, Jepang
Scand J Gastroenterol Diunduh dari informahealthcare.com oleh University of Pittsburgh pada 08/10/15

Abstrak
Konstipasi yang diinduksi opioid (OIC) adalah komplikasi yang sangat menyusahkan, sulit dikelola, dan hampir universal
dari penggunaan opioid kronis untuk mengontrol rasa sakit yang terkait dengan penyakit lanjut. Beberapa penelitian
telah melaporkan bahwa OKI sangat tidak dapat ditoleransi pada beberapa pasien sehingga mereka melewatkan
pengobatan opioid mereka dan menanggung rasa sakit alih-alih OKI. Obat pencahar umumnya digunakan sebagai
profilaksis dan pengobatan OKI tetapi sering tidak efektif karena obat pencahar yang umum tersedia tidak menargetkan
mekanisme yang mendasari OKI, yang merupakan blokade reseptor mu perifer. Baru-baru ini, ada sejumlah kemajuan
dalam pengobatan OKI, yang harus diperhatikan oleh setiap dokter yang terlibat dengan disiplin peresepan opioid.
Untuk penggunaan pribadi saja.

Ulasan ini akan memperbarui opsi dan strategi baru yang tersedia untuk mengobati OKI bersama dengan uji klinis yang
relevan. Akhirnya,

Kata Kunci: Komunikasi dokter-pasien, pencahar, linaclotide, lubiprostone, konstipasi yang diinduksi opioid, kombinasi opioid-
nalokson, opioid, antagonis reseptor mu-opioid yang bekerja perifer, tapentadol

pengantar perifer di organ lain. Blokade sentral reseptor opioid

Menghilangkan rasa sakit mungkin adalah tugas pertama
dan terpenting seorang dokter. Mengobati penyakit atau
memperpanjang kelangsungan hidup datang hanya setelah
penghilang rasa sakit dalam pengelolaan penyakit lanjut.
Dalam pertempuran melawan rasa sakit ini, senjata terbesar
yang dimiliki seorang dokter adalah opioid. Opioid
membentuk landasan manajemen nyeri, membangun
tangga 2 dan 3 WHO untuk pengobatan nyeri [1]. Pentingnya
opioid dalam manajemen nyeri disorot oleh data bahwa
jumlah resep opioid per 100 orang meningkat 35,2%, dari
61,9 menjadi 83,7, selama periode 2000-2009 di Amerika
Serikat [2].
Tetapi penggunaan opioid secara bebas dalam mengobati
rasa sakit rumit dengan banyak efek samping yang terkait
dengan penggunaannya. Beberapa dari efek samping ini
kadang-kadang bisa lebih menyusahkan daripada rasa sakit
yang awalnya diresepkan opioid [3,4]. Opioid memblokir
reseptor opioid baik secara sentral di otak dan
memberikan sifat analgesik opioid, tetapi blokade perifer
yang tidak berkontribusi banyak terhadap analgesia
malah menyebabkan berbagai efek samping [3,5,6].
Dengan peningkatan dramatis dalam penggunaan opioid
dalam beberapa tahun terakhir, kejadian efek samping
yang diinduksi opioid juga mengalami peningkatan yang
signifikan [7,8].
Efek samping umum yang terkait dengan penggunaan
opioid adalah masalah usus yang diinduksi opioid, mual dan
muntah, pruritus, delirium, depresi pernapasan, gangguan
motorik dan kognitif, dan sedasi. Yang paling sering adalah
gangguan usus yang diinduksi opioid, di mana konstipasi
yang diinduksi opioid (OIC) adalah yang paling umum [9].
Ulasan ini akan mencoba melihat secara detail tentang
sembelit yang terkait dengan penggunaan opioid dan cara
mengatasinya.
Namun, sebelum kita masuk ke rincian OKI, efek samping
gastrointestinal (GI) lain yang berbeda dari opioid yang
disebut sindrom usus narkotik (NBS) bermanfaat

Korespondensi: Bishal Gyawali, MD, Departemen Onkologi Klinis dan Kemoterapi, Rumah Sakit Universitas Nagoya, 65 Tsurumai-cho, Showa-ku, Nagoya
466-8550, Jepang. Telp: +81 52 744 1903. Faks: +81 52 744 1903. Email: bg.bishalgyawali@gmail.com

(Diterima 2 April 2015; direvisi 13 Mei 2015; diterima 14 Mei 2015)

ISSN 0036-5521 cetak/ISSN 1502-7708 online - 2015 Informa Healthcare
DOI: 10.3109/00365521.2015.1054423
 1332 B.Gyawali dkk.
beberapa pertimbangan. NBS ditandai terutama oleh
nyeri perut kronis atau periodik yang memburuk dengan
dosis narkotika yang terus menerus atau meningkat. Jika
tidak sadar, opioid biasanya dimulai atau ditingkatkan
dengan tujuan untuk mengobati sakit perut ini, yang
selanjutnya memperburuk masalah dalam lingkaran
setan [10]. Kesadaran dokter tentang sifat hiperalgesik
dari penggunaan opioid kronis sangat penting.
Pengobatan NBS melibatkan ambang kecurigaan yang
lebih rendah untuk deteksi dini sindrom, penghentian
narkotika yang didukung oleh institusi obat-obatan untuk
mengurangi efek penarikan [11].
Konstipasi akibat opioid
Scand J Gastroenterol Diunduh dari informahealthcare.com oleh University of Pittsburgh pada 08/10/15
Konstipasi hampir selalu berkembang pada seseorang yang
menggunakan opioid, dengan penelitian menunjukkan
bahwa hingga 90% pasien terpengaruh [8,12]. Tidak seperti
efek samping opioid lainnya seperti mual dan sedasi, pasien
tidak mengembangkan toleransi terhadap konstipasi. Hal ini
juga tidak tergantung dosis [9]. Konstipasi yang hampir
universal pada pasien yang menggunakan opioid ini adalah
dasar dari pepatah terkenal: 'Tangan yang meresepkan
opioid juga harus meresepkan obat pencahar.' Jadi,
Untuk penggunaan pribadi saja.
profilaksis aktif terhadap konstipasi sangat penting saat
meresepkan opioid.
Konstipasi adalah efek samping yang paling sering dilaporkan
dan mengganggu pada pasien yang menggunakan opioid [9].
Hal ini tidak hanya dapat berdampak negatif terhadap kepatuhan
terhadap pengobatan dan dengan demikian, kontrol rasa sakit
yang tidak memadai tetapi juga menyebabkan kualitas hidup
yang buruk, termasuk tekanan psikologis dari rasa malu dan
depresi [9]. Telah ditunjukkan bahwa distres akibat OKI bisa
sama atau lebih dari distres akibat nyeri pada penyakit lanjut,
mendorong pasien untuk menghentikan pengobatan dan
menahan nyeri daripada menderita konstipasi [3,4,13,14].
Dengan demikian, OKI mengkompromikan manajemen nyeri.
Meskipun konstipasi berkembang pada sebagian besar
pasien yang menggunakan opioid jangka panjang, beberapa
faktor risiko mempengaruhi pasien untuk mengembangkan
OKI lebih mudah daripada yang lain. Faktor-faktor ini
termasuk, namun tidak terbatas pada, usia lanjut, jenis
kelamin perempuan, kekuatan/tipe opioid, penurunan
mobilitas, dehidrasi, hiperkalsemia, perubahan asupan
nutrisi, fisura anus, dan obstruksi mekanis usus [15-19].
Patofisiologi OKI
Reseptor opioid hadir secara luas di seluruh sistem
saraf pusat dan perifer. Pengikatan agonis opioid
dengan reseptor mu opioid di pleksus mienterikus
usus menyebabkan penurunan peristaltik,
peningkatan kontraksi non-propulsif,
penghambatan sekresi air dan elektrolit,
stimulasi penyerapan cairan, peningkatan tonus
sfingter anal dan pilorus dan penurunan sensitivitas
rektal [5,14,20]. Peristiwa ini mengarah ke OKI [14,21].
Perlakuan
Tindakan non-farmakologis (hidrasi yang memadai,
serat, stimulan alami seperti plum dan rhubarb) dan
pencahar konvensional adalah tindakan yang paling
sering digunakan untuk pengelolaan OKI [8,22].
Namun, pencahar konvensional hanya sebagian
efektif dalam OKI karena mereka tidak menargetkan
mekanisme yang mendasari OKI yang merupakan
aktivasi mu-reseptor dari saluran GI (GIT). Bukti
penggunaannya lemah dengan tidak banyak uji klinis
untuk menunjukkan kemanjurannya di OKI [23].
Dengan demikian, pencahar konvensional
memberikan bantuan hanya untuk <50% pasien 50%
dari waktu [8]. Sebaliknya, penggunaan obat pencahar
yang sering atau berlebihan dikaitkan dengan
berbagai efek samping, termasuk ketidakseimbangan
elektrolit, pengembangan toleransi atau
ketergantungan pada pencahar, batu atau gagal
ginjal,
Berbagai obat pencahar konvensional diberikan dalam
Tabel I dan dibahas sedikit di bawah ini. Dalam
praktiknya, biasanya menggabungkan agen dari dua
kelas yang berbeda untuk sinergisme.
Pencahar pembentuk massal (seperti dedak, psyllium,
polietilen glikol dan selulosa) menyebabkan retensi air di usus
besar dan meningkatkan jumlah tinja. Pasien harus mengambil
air yang cukup untuk meminimalkan risiko obstruksi. Pencahar
ini tidak boleh digunakan untuk OKI karena opiat menghambat
peristaltik kolon dan tinja yang besar dapat menyebabkan gejala
yang menyakitkan dan kemungkinan obstruksi.
Pencahar berbasis serat dapat mengakibatkan impaksi tanpa
asupan air yang cukup dan dapat berbahaya pada mereka yang
mengalami impaksi tinja. Pasien mungkin datang dengan rasa
sakit, mual dan muntah tinja yang nyata.
Pencahar osmotik (seperti laktulosa, sorbitol dan
magnesium sitrat) memiliki kandungan garam yang tinggi
yang menyebabkan retensi cairan dan peningkatan sekresi
usus. Efek sampingnya termasuk ketidakseimbangan
elektrolit, peningkatan gas, mual dan dehidrasi.
Pelunak feses (seperti natrium dokusat, kalsium
sulfosuksinat) menurunkan tegangan permukaan untuk
melumasi dan melunakkan kotoran. Kerugiannya termasuk
kebutuhan asupan cairan yang memadai dan tidak berguna
pada pasien dengan motilitas usus yang terganggu.
Obat pencahar stimulan (seperti senna, cascara,
bisacodyl) meningkatkan motilitas kolon dan transport
elektrolit serta merangsang sekresi cairan. Efek samping
termasuk ketidakseimbangan elektrolit, sakit perut, mual
dan dismotilitas kolon.
 Konstipasi akibat opioid 1333

Tabel I. Pencahar konvensional yang digunakan untuk konstipasi yang diinduksi opioid.

Dosis Efek samping

Dalam jumlah besar

Psilium Satu dosis dalam 8 ons cairan Sakit perut, perut kembung, kembung
Hingga 3 kali sehari
Bubuk boran 3,5g, 2-3 kali sehari dengan makanan
Perangsang
Jus Parune 120-140 ml sehari atau dua kali
enna sehari 2-4 tab sebelum tidur PO Melanosis coli
B̂isacodyl (dulcolax) 10-15 mg pada waktu tidur PO atau 10mg PR 5-10 mg Iritasi lambung atau dubur
natrium picosulfat pada malam hari
Osmotik
Laktulosa 15–30 ml setiap 12 jam PO Perut kembung, perut kembung Perut
orbitol 70% 15–30 ml 1-4 kali/hari PO atau setengah kembung, perut kembung, diare
kekuatan PR
P̂olyethylene glycol 17g (satu sendok teh penuh) setiap hari Mual, kembung, kram, diare
Scand J Gastroenterol Diunduh dari informahealthcare.com oleh University of Pittsburgh pada 08/10/15

Pencahar garam
mg sulfat 1-2 sendok teh dalam 8 ons air sekali Diare berair, risiko gagal ginjal dan ketidakseimbangan
sehari elektrolit dengan garam magnesium
mg sitrat 120–300 ml sekali sehari
Enema na fosfat/bifosfomat Satu enema 135 ml 20-30 Enema natrium fosfat harus dihindari pada pasien
M̂ono + dibasic Na phosphate (soda ml dosis tunggal lanjut usia karena risiko dehidrasi berat,
fosfo armada) ketidakseimbangan elektrolit, gagal ginjal dan
jantung, termasuk kematian
Pelunak feses
Fokus 100 mg 1-2 kali sehari, biasanya digunakan dalam Ditoleransi dengan baik. Rasa pahit dan
kombinasi dengan pencahar lainnya kram ringan.
Untuk penggunaan pribadi saja.

Antagonis opioid peningkatan rata-rata dari baseline sebesar kan1

Adalah logis untuk mengasumsikan bahwa obat-obatan
seperti nalokson atau naltrekson yang memusuhi
reseptor opioid akan memiliki kemanjuran dalam
pengobatan OKI. Tetapi, agen-agen ini melewati sawar
darah-otak dan dengan demikian memblok reseptor
opioid sentral maupun perifer. Jadi penggunaan obat ini
bisa membalikkan efek analgesia dan memicu penarikan
opioid juga [25,26]. Oleh karena itu, fokus baru-baru ini
adalah untuk mengembangkan antagonis reseptor mu-
opioid yang bekerja terutama secara perifer tanpa
tindakan sentral. Ini akan membalikkan efek konstipasi
opioid sambil mempertahankan aksi analgesik sentralnya
[27]. Agen ini disebut antagonis reseptor mu-opioid
perifer (PAMORA).
(2) Methylnaltrexone: Methylnaltrexone adalah PAMORA
PAMORA
(1) Alvimopan: Ini adalah PAMORA oral yang disetujui di
AS untuk manajemen ileus pascaoperasi jangka
pendek di rumah sakit pada pasien yang menjalani
reseksi usus [28]. Dalam uji coba double-blind,
terkontrol plasebo pada 518 pasien yang
menggunakan opioid untuk nyeri non-kanker
dengan titik akhir primer dari proporsi pasien yang
mengalamikan3 buang air besar spontan (SBM) per
minggu selama masa pengobatan dan
SBM per minggu, jumlah pasien yang menerima
alvimopan 0,5 mg dua kali sehari secara signifikan
lebih besar mencapai titik akhir primer
dibandingkan dengan mereka yang menerima
plasebo (72% vs 48%, p < 0,001) [29]. Pasien-pasien
ini juga menunjukkan peningkatan yang cukup
besar pada gejala lain dengan 40,4% tingkat
respons skala peningkatan gejala disfungsi usus
yang diinduksi opioid dibandingkan dengan 18,6%
pada kelompok plasebo (p < 0,001). Semua manfaat
ini di OKI diamati tanpa dampak merugikan pada
analgesia atau kebutuhan opioid. Namun, risiko
infark miokard tampaknya meningkat dengan
penggunaan alvimopan jangka panjang [30]. Perlu
diingatkan di sini bahwa alvimopan belum disetujui
untuk OKI.
pertama [31]. Ini diberikan secara subkutan. Ini
adalah sebuahN-termetilasi, turunan bermuatan
dari antagonis opioid sistemik naltrexone, dengan
kemampuan terbatas untuk melintasi sawar darah-
otak (BBB) karena polaritasnya yang lebih tinggi
dan kelarutan lipid yang rendah [32]. Ini telah
disetujui hanya pada pasien dengan penyakit lanjut
yang menerima perawatan paliatif ketika respon
terhadap terapi pencahar tidak mencukupi, untuk
maksimal 4 bulan [33,34]. Bukti penggunaan
methylnaltrexone di OKI berasal dari fase III
 1334 B.Gyawali dkk.
uji coba terkontrol plasebo dilakukan di antara 133 pasien
dengan OKI [13]. Titik akhir co-primer adalah proporsi pasien
dengan pencahar bebas penyelamatan dalam waktu 4 jam
setelah dosis pertama obat studi dan proporsi pasien dengan
pencaharan bebas penyelamatan dalam waktu 4 jam setelah
dua atau lebih dari empat dosis pertama. Pada kelompok
methylnaltrexone, 48% pasien mencapai titik akhir primer
pertama dan 52% pasien mencapai titik akhir primer kedua
dibandingkan 15% dan 8% pada kelompok plasebo.(p < 0,001
untuk kedua perbandingan). Manfaat ini berlanjut selama 3
bulan percobaan ekstensi label terbuka. Methylnaltrexone
secara signifikan mempersingkat waktu rata-rata untuk
pencahar dibandingkan dengan plasebo. Meskipun nyeri perut
dan perut kembung lebih banyak diamati pada kelompok
Scand J Gastroenterol Diunduh dari informahealthcare.com oleh University of Pittsburgh pada 08/10/15
pengobatan, perubahan skor nyeri atau bukti penghentian
opioid tidak diamati untuk mengkonfirmasi tindakan
perifernya. Tidak seperti penelitian PAMORA lainnya, penelitian
ini tidak memasukkan nyeri kanker sebagai kriteria eksklusi.
Pasien yang termasuk dalam penelitian ini menerima rata-rata
sekitar 100 mg morfin oral yang setara dan mengalami
konstipasi pada awal meskipun menerima rata-rata dua kelas
obat pencahar. Manfaat lain yang diperhatikan adalah onset
kerja yang cepat di antara pasien yang mengalami laksasi
dalam 4 jam pertama, setengahnya mengalaminya dalam
Untuk penggunaan pribadi saja.
waktu 30 menit setelah pemberian obat [13]. Pada pasien
dengan bersihan kreatinin <30ml/menit, pengurangan dosis
50% telah direkomendasikan [30]. Beberapa kasus perforasi
usus telah diamati, terutama pada pasien dengan penyakit
usus yang mendasarinya [35]. Oleh karena itu, meresepkan
obat ini pada pasien dengan risiko perforasi GI, termasuk
mereka yang menggunakan steroid bersamaan, NSAID atau
obat antiangiogensis seperti bevacizumab dikontraindikasikan
[30]. Dosis yang dianjurkan adalah 0,15 mg/kg subkutan setiap
hari, tidak lebih dari sekali sehari. NSAID atau obat
antiangiogensis seperti bevacizumab merupakan
kontraindikasi [30]. Dosis yang dianjurkan adalah 0,15 mg/kg
subkutan setiap hari, tidak lebih dari sekali sehari. NSAID atau
obat antiangiogensis seperti bevacizumab dikontraindikasikan
[30]. Dosis yang dianjurkan adalah 0,15 mg/kg subkutan setiap
hari, tidak lebih dari sekali sehari.
(3) Naloxegol: Naloxegol adalah turunan pegilasi oral dari
nalokson, antagonis reseptor mu-opioid. Pegilasi ini
membatasi kemampuan untuk melintasi BBB
sehingga membuat naloksegol menjadi PAMORA
[36]. Kemanjuran naloksegol dalam pengobatan
OKI dipelajari dalam dua studi fase 3 identik yang
besar, studi KODIAC-04 dan KODIAC-05 dengan
pendaftaran masing-masing 652 dan 700 pasien
nyeri non-kanker dengan OIC [36].
Titik akhir utama adalah tingkat respons 12 minggu,
tingkat respons didefinisikan sebagaikan3 MBS per
minggu dan meningkat dari baseline sebesar kan1
MBS untuk kan9 dari 12 minggu dan untuk kan3 dari 4
minggu terakhir. Studi-studi ini mengkonfirmasi
manfaat naloksegol oral 25 mg sekali sehari dengan
tingkat respons terhadap plasebo 44,4%
versus 29,4% (p = 0,001) di KODIAC-04 dan
48,7% versus 28,8% (p = 0,02) dalam studi
KODIAC-05. Perawatan ini juga secara signifikan
mempersingkat waktu untuk MBS pasca-dosis
pertama dan meningkatkan jumlah rata-rata hari
per minggu dengan satu atau lebih MBS
dibandingkan dengan plasebo di kedua studi (p <
0,001). Meskipun efek samping GI (nyeri perut,
diare, mual dan muntah) lebih sering dengan
naloksegol, tidak ada efek merugikan pada
kebutuhan analgesia atau opioid. Tidak seperti
alvimopan, naloksegol tidak memiliki kekhawatiran
tentang profil keamanan kardiovaskular [36].
Tapentadol
Tapentadol adalah agonis mu-opioid yang juga
menghambat reuptake norepinefrin [37].
Penghambatan reuptake norepinefrin menambah
efek analgesik agonis mu-opioid [38]. Dengan
demikian, analgesia dengan tapentadol dapat
dicapai dengan tingkat agonis mu-opioid yang
relatif lebih rendah sehingga mengurangi efek
samping GI dari opioid dosis tinggi. Tapentadol
telah terbukti memiliki profil efek samping GI yang
jauh lebih baik dibandingkan dengan oxycodone,
dengan efikasi kontrol nyeri yang serupa [3941].
Dalam studi fase 3 yang dilakukan di antara 343
pasien nyeri kanker Asia, pelepasan tapentadol
yang diperpanjang ditemukan memberikan
pelepasan yang dikendalikan oleh oxycodone
dengan profil tolerabilitas GI yang lebih baik.
Insiden konstipasi adalah 30,4% pada kelompok
oksikodon dibandingkan 37,2% pada kelompok
oksikodon, meskipun tidak ada data yang diberikan
apakah perbedaan ini signifikan atau tidak [42].
Kombinasi oksikodon-nalokson
Nalokson oral meningkatkan OIC pada pasien dengan nyeri
kronis [44] tetapi seperti yang disebutkan di atas, karena
kemampuannya untuk melewati BBB, indeks terapeutik untuk
membalikkan gejala usus sendiri tanpa pembalikan analgesia
sangat rendah [45]. Tetapi ketika dikombinasikan dengan
oksikodon oral dalam rasio nalokson terhadap oksikodon 1:2,
oksikodon-nalokson (OXN) meningkatkan fungsi usus dengan
kemanjuran yang sama dibandingkan dengan oksikodon
pelepasan berkepanjangan untuk nyeri kronis sedang hingga
berat [46,47]. Formulasi pelepasan berkelanjutan OXN ini
disediakan dalam kombinasi oksikodon/nalokson berikut: 5/2.5,
10/5, 20/10, 40/20 mg. 10/5 mg setiap 12 jam adalah dosis awal
yang biasa dengan batas dosis harian maksimum 80/ 40mg [48].

linaclotide
Linaclotide adalah peptida sintetis 14-asam amino yang
secara struktural terkait dengan keluarga peptida
guanylin endogen. Ini mengaktifkan reseptor guanylate
cyclase C di epitel usus yang mengarah ke generasi
guanosin monofosfat siklik. Peningkatan siklik guanosin
monofosfat dalam sel epitel usus memicu kaskade
transduksi sinyal yang mengaktifkan regulator
konduktansi transmembran fibrosis kistik yang
menyebabkan sekresi klorida dan bikarbonat ke dalam
lumen usus, meningkatkan sekresi cairan luminal dan
mempercepat transit usus [49]. Dalam dua uji coba
terkontrol plasebo acak besar dengan titik akhir primer
kan3 MBS per minggu dan meningkat dari baseline
Scand J Gastroenterol Diunduh dari informahealthcare.com oleh University of Pittsburgh pada 08/10/15
sebesar kan1 MBS untuk kan9 dari 12 minggu, secara
signifikan lebih banyak persentase pasien mencapai titik
akhir primer dibandingkan plasebo (21,2% dalam
percobaan 303, 16,0% dalam percobaan 01 dengan 145
mcg linaclotide dibandingkan 3,3% dengan plasebo,
19,4% dalam percobaan 303, 21,3% dalam percobaan 01
dengan 290 mcg Linaclotide versus 6,0% dengan plasebo,
dengan p < 0,01 untuk semua perbandingan) [49]. Efek
samping diare menyebabkan penghentian pengobatan
Untuk penggunaan pribadi saja.
pada 4,2% pasien di kedua kelompok linaclotide. Namun,
harus diingat bahwa uji coba ini dilakukan di antara
pasien konstipasi kronis, tidak seperti penelitian lain yang
dilakukan secara khusus pada pasien dengan OIC.
Lubiprostone
Lubiprostone secara lokal mengaktifkan saluran klorida-2
(ClC-2) di sel epitel GIT yang mempromosikan sekresi
klorida usus, dan akibatnya cairan melunakkan tinja dan
memfasilitasi pergerakan usus, tanpa mempengaruhi
konsentrasi elektrolit serum [50]. Lubiprostone, agen
oral, telah disetujui oleh FDA untuk pengobatan OIC pada
orang dewasa dengan nyeri nonkanker kronis pada 24
mcg bd, orang dewasa dengan konstipasi idiopatik kronis
pada dosis yang sama dan wanita dewasa dengan
sindrom iritasi usus besar dengan konstipasi dengan
dosis 8 mcg bd. Dalam studi fase III acak, tersamar
ganda, terkontrol plasebo tentang kemanjuran dan
keamanan lubiprostone pada 418 pasien nyeri non-
kanker kronis dengan OIC, titik akhir primer adalah
perubahan dari baseline (2 minggu terakhir skrining)
dalam frekuensi MBS pada minggu ke-8, dihitung
berdasarkan catatan harian pasien tentang BM dan
penggunaan obat penyelamat [34]. Dalam penelitian ini,
lubiprostone 24 mcg bd secara signifikan meningkatkan
frekuensi SBM pada minggu ke-8 (p = 0,005) dan
keseluruhan (p = 0,004) dibandingkan dengan plasebo.
Peningkatannya cepat dengan MBS pertama terjadi
dalam waktu 48 jam pada lebih dari 60% pasien. Ada juga
peningkatan yang signifikan dalam tinja
Konstipasi akibat opioid 1335
konsistensi, keparahan sembelit, mengejan dan
ketidaknyamanan perut. Mual, diare dan distensi
abdomen adalah efek samping terkait pengobatan
yang umum [34].
Menyatukan semuanya
Langkah pertama dalam mengelola OKI tentu saja menurunkan
dosis opioid, tanpa mengorbankan kontrol nyeri. Hal ini dapat
dicapai dengan berbagai cara. Salah satu cara sederhana, seperti
yang direkomendasikan oleh pedoman NCCN untuk nyeri kanker
dewasa adalah dengan menurunkan dosis opioid sebesar 25%
jika analgesia memadai [51]. Cara penting lain yang sering
diabaikan adalah penambahan analgesik adjuvan (misalnya
gabapentin atau pregabalin untuk nyeri neuropatik, ibuprofen
untuk nyeri muskuloskeletal). Penambahan analgesik adjuvan
memungkinkan pengurangan dosis opioid tanpa mempengaruhi
analgesia.
Pencahar konvensional masih menjadi tulang punggung
manajemen karena keamanannya, biaya rendah dan
ketersediaannya yang mudah. Penggunaan pencahar
stimulan dengan atau tanpa pelunak tinja atau sebotol
polietilen glikol dengan 8oz air dua kali sehari dengan
asupan cairan yang memadai telah direkomendasikan
sebagai langkah awal oleh NCCN untuk pasien kanker yang
menggunakan opioid [51]. Jika ini tidak menghasilkan laksasi
yang memuaskan (targetnya adalah satu BM setidaknya per
2 hari), pelunak feses atau pencahar harus ditingkatkan. Jika
pengurangan konstipasi yang memuaskan masih belum
tercapai, kemungkinan untuk menurunkan dosis opioid
menggunakan analgesik adjuvan atau OXN harus
dieksplorasi. Pilihan lain adalah mengganti opioid (dikenal
sebagai rotasi opioid) karena beberapa pasien telah
mengurangi konstipasi saat opioid diubah, dari morfin oral
ke fentanil transdermal misalnya [52,53]. Satu pilihan lagi
adalah penggunaan agen prokinetik seperti metoklopramid.
Tetapi harus hati-hati karena penggunaan kronisnya
menyebabkan komplikasi neurologis (tardive dyskinesia).
Jika masih tidak terkontrol dan penyebabnya jelas karena
opioid, penggunaan opsi yang lebih baru (lihat Tabel II)
harus dipertimbangkan. Untuk pasien kanker, hanya
methylnaltrexone (Relistor) yang telah disetujui tetapi untuk
Tabel II. Opsi baru untuk OKI.
Antagonis opioid nonspesifik: nalokson, naltrekson. Tetapi karena
mereka melintasi BBB dan memusuhi reseptor pusat dan perifer,
mereka membalikkan analgesia juga dan dapat memicu penarikan.
Antagonis opioid spesifik yang tidak melewati BBB:
methylnaltrexone
Antagonis reseptor mu-opioid yang bekerja secara perifer: menargetkan
penyebab yang mendasari OKI. Bertindak secara spesifik dan lokal di dalam
saluran pencernaan
Modulator saluran ion: saluran natrium, klorida
Singkatan: OKI = konstipasi akibat opioid; BBB = sawar darah
otak.
 1336 B.Gyawali dkk.
pasien nonkanker berbagai agen baru termasuk
PAMORA dibahas di atas harus dipertimbangkan
tergantung pada indikasi. Pilihan lain untuk pasien
nyeri kanker adalah analgesik yang lebih baru
seperti tapentadol atau kombinasi OXN.
Jika pencahar yang memadai masih belum tercapai
meskipun semua tindakan di atas, intervensi rektal
seperti enema saline harus dipertimbangkan diikuti
dengan upaya terakhir disimpaksi manual.
Pentingnya komunikasi dokter-pasien
Keterampilan komunikasi adalah bagian yang terlalu penting
dari pelatihan medis untuk dianggap enteng. Komunikasi
Scand J Gastroenterol Diunduh dari informahealthcare.com oleh University of Pittsburgh pada 08/10/15
dokter-pasien yang baik membentuk tulang punggung
keberhasilan pengelolaan OKI dan efek samping lainnya.
Oleh karena itu, baru-baru ini ada kebangkitan minat dalam
pelatihan keterampilan komunikasi untuk dokter, tetapi
tingkat partisipasi masih sangat rendah dengan kurangnya
hasil nyata yang segera mungkin menjadi penyebab utama
[54].
Tidak diragukan lagi, berbicara dengan pasien adalah
cara yang paling efisien dan hemat biaya untuk
mendiagnosis keberadaan OKI. Tetapi sekedar
Untuk penggunaan pribadi saja.
anamnesis saja tidak cukup dalam pengakuan OKI. OIC
biasanya tidak dilaporkan karena konsep konstipasi
bervariasi pada setiap individu dan ukuran klinis
konstipasi (jumlah BM per minggu) tidak berkorelasi
dengan persepsi pasien tentang apa yang normal [9,12].
Rasa malu pada bagian pasien untuk membahas masalah
sembelit harus sepatutnya diakui dan dokter harus
secara proaktif menanyakan gejala pasien pada setiap
kunjungan. Diskusi yang melibatkan efek samping dan
manajemennya harus dimulai sebelum memulai opioid
sehingga pasien tahu apa yang diharapkan dan langsung
dengan gejala mereka pada kunjungan tindak lanjut.
Anamnesis sebelum meresepkan opioid harus melibatkan
penilaian yang cermat dan menyeluruh dari kebiasaan buang air
besar saat ini, tindakan saat ini untuk memastikan keteraturan, nyeri
atau perdarahan saat buang air besar, skrining penyakit peri-anal,
kondisi penyakit sebelumnya atau bersamaan yang mempengaruhi
perut atau buang air besar dan penggunaan obat lain saat ini. obat
untuk memastikan tidak ada interaksi obat-obat yang menghambat
kemanjuran obat pencahar atau opioid.
Kesimpulan
Kesimpulannya, OKI adalah efek samping utama dari
opioid dan semua dokter yang meresepkan opioid
harus mengetahui cara untuk mengelolanya.
Profilaksis untuk konstipasi harus menjadi komponen
tak terpisahkan dari resep opioid. Berbagai strategi
dan pilihan baru sekarang tersedia untuk mengelola
OKI, tetapi batasan indikasinya harus diperhatikan.
Membangun dokter-pasien yang kuat
Hubungan ini sama pentingnya dengan manajemen OKI
sebagai pengetahuan mendalam tentang mekanisme
dan berbagai modalitas pengobatan OKI.
Pernyataan minat: Yuichi Ando telah menerima hibah
dari Sanofi, Torii Pharmaceutical, Nippon Kayaku,
Mitsubishi Tanabe Pharma, dan Mochida Pharmaceutical;
hibah dan biaya pribadi dari Chugai Pharmaceutical,
Takeda Pharmaceutical, Daiichi Sankyo, Kyowa Hakko
Kirin, Eisai, Taiho Pharmaceutical, Yakult Honsya, dan
Merck Serono; dan biaya pribadi dari Ono
Pharmaceutical, Eli Lilly Japan, Pfizer, Novartis Pharma,
Janssen Pharmaceutical, Hisamitsu Pharmaceutical,
Mochida Pharmaceutical, AstraZenaca, GlaxoSmithKline,
ASKA Pharmaceutical, Terumo, dan Bayel Holdings.
Semua penulis lain menyatakan tidak ada kepentingan
bersaing.
Referensi
[1] Tangga nyeri kanker WHO untuk orang dewasa. SIAPA. Tersedia di
http://www.who.int/cancer/palliative/painladder/en/.
[2] Kenan K, Mack K, Paulozzi L. Tren resep oksikodon dan
opioid lain yang umum digunakan di Amerika Serikat,
2000-2010. Open Med 2012;6:e41–7.
[3] Kurz A, Sessler DI. Disfungsi usus yang diinduksi opioid:
patofisiologi dan terapi baru yang potensial. Narkoba 2003;
63:649–71.
[4] Holmes S. Penggunaan skala gangguan gejala yang dimodifikasi
dalam penilaian pasien kanker. Int J Nurs Stud 1989;26: 69–79.
[5] Wood JD, Galligan JJ. Fungsi opioid dalam sistem saraf
enterik. Neurogastroenterol Motil2004; 16:17-28.
[6] Stefano GB, Goumon Y, Casares F, Kadet P, Fricchione GL,
Rialas C, dkk. Morfin endogen. Tren Neurosci 2000;23:436–
42.
[7] Kalso E, Edwards JE, Moore RA, McQuay HJ. Opioid pada nyeri
non-kanker kronis: tinjauan sistematis kemanjuran dan
keamanan. Sakit 2004;112:372–80.
[8] Pappagallo M. Insiden, prevalensi, dan pengelolaan
disfungsi usus opioid. Am J Surg 2001;182:11S–8S.
[9] Bell TJ, Panchal SJ, Miaskowski C, Bolge SC, Milanova T,
Williamson R. Prevalensi, keparahan, dan dampak disfungsi
usus yang diinduksi opioid: hasil Survei Pasien AS dan
Eropa (PROBE 1). Obat Sakit 2009;10: 35–42.
[10] Rogers M, Cerda JJ. Sindrom usus narkotik. J Clin
Gastroenterol 1989;11:132–5.
[11] Grunkemeier DM, Cassara JE, Dalton CB, Drossman DA.
Sindrom usus narkotik: gambaran klinis, patofisiologi, dan
manajemen. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5:1126–39;
kuis 1121-1122.
[12] Droney J, Ross J, Gretton S, Welsh K, Sato H, Riley J. Sembelit
pada pasien kanker pada morfin. Dukungan Perawatan
Kanker 2008;16:453–9.
[13] Thomas J, Karver S, Cooney GA, Chamberlain BH, Watt CK,
Slatkin NE, dkk. Methylnaltrexone untuk sembelit yang
diinduksi opioid pada penyakit lanjut. N Engl J Med
2008;358:2332–43.

[14] Sembelit yang diinduksi Camilleri M. Opioid: tantangan dan
peluang terapeutik. Am J Gastroenterol 2011;106: 835–42;
kuis 843.
[15] Tamayo AC, Diaz-Zuluaga PA. Manajemen disfungsi usus
yang diinduksi opioid pada pasien kanker. Dukungan
Perawatan Kanker 2004;12:613–18.
[16] Ahmedzai SH, Boland J. Sembelit pada orang yang
diresepkan opioid. BMJ Clin Evid 2010;4:2407.
[17] Ishihara M, Ikesue H, Matsunaga H, Suemaru K, Kitaichi K,
Suetsugu K, dkk. Sebuah studi multi-institusi yang
menganalisis efek obat profilaksis untuk pencegahan
disfungsi gastrointestinal yang diinduksi opioid. Clin J Pain
2012;28:373–81.
[18] Villars P, Dodd M, West C, Koetters T, Paul SM, Schumacher
K, dkk. Perbedaan prevalensi dan keparahan efek samping
berdasarkan jenis resep analgesik pada pasien dengan
nyeri kanker kronis. J Pengelolaan Gejala Nyeri 2007;33:67–
Scand J Gastroenterol Diunduh dari informahealthcare.com oleh University of Pittsburgh pada 08/10/15
77.
[19] Rosti G, Gatti A, Costantini A, Sabato AF, Zucco F. Opioid
terkait disfungsi usus: prevalensi dan identifikasi faktor
prediktif dalam sampel besar pasien Italia pada
pengobatan kronis. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2010;14:
1045–50.
[20] De Schepper HU, Cremonini F, Park MI, Camilleri M. Opioid
dan usus: farmakologi dan pengalaman klinis saat ini.
Neurogastroenterol Motil 2004; 16:383–94.
[21] Manara L, Bianchetti A. Pengaruh sentral dan perifer dari
opioid pada propulsi gastrointestinal. Annu Rev Pharmacol
Toxicol 1985;25:249–73.
Untuk penggunaan pribadi saja.
[22] Reimer K, Hopp M, Zenz M, Maier C, Holzer P, Mikus G, dkk.
Memenuhi tantangan sembelit yang diinduksi opioid dalam
manajemen nyeri kronis - pendekatan baru. Farmakologi
2009;83:10–17.
[23] Candy B, Jones L, Goodman ML, Drake R, Tookman A. Obat
pencahar atau methylnaltrexone untuk pengelolaan sembelit
pada pasien perawatan paliatif. Sistem Basis Data Cochrane
Wahyu 2011: CD003448.
[24] Tack J. Terapi saat ini dan masa depan untuk sembelit kronis.
Praktik Terbaik Res Clinl Gastroenterol 2011;25:151–8.
[25] Latasch L, Zimmermann M, Eberhardt B, Jurna I. Treament
konstipasi yang diinduksi morfin dengan nalokson oral.
Anestesi 1997; 46:191–4.
[26] Culpepper-Morgan JA, Inturrisi CE, Portenoy RK, Foley K, Houde
RW, Marsh F, dkk. Pengobatan sembelit yang diinduksi opioid
dengan nalokson oral: studi percontohan. Clin Pharmacol
There 1992;52:90–5.
[27] Holzer P. Pendekatan baru untuk pengobatan sembelit yang
diinduksi opioid. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2008; 12:119–
27.
[28] Bream-Rouwenhorst HR, Cantrell MA. Alvimopan untuk ileus
pasca operasi. Am J Health Syst Pharm 2009;66: 1267–77.
[29] Jansen JP, Lorch D, Langan J, Lasko B, Hermanns K, Kleoudis
CS, dkk. Sebuah uji coba fase 3 acak terkontrol plasebo
(Studi SB-767905/012) dari alvimopan untuk disfungsi usus
yang diinduksi opioid pada pasien dengan nyeri
nonkanker. J Sakit 2011;12:185–93.
[30] Bader S, Jaroslawski K, BlumHE, Becker G. konstipasi yang diinduksi
opioid pada penyakit lanjut: keamanan dan kemanjuran
methylnaltrexone bromide. Clin Med Insight Oncol 2011;5:201–11.
[31] Yuan CS, Foss JF, O'Connor M, Karrison T, Osinski J, Roizen MF, dkk.
Efek methylnaltrexone berlapis enterik dalam mencegah
penundaan yang diinduksi opioid dalam waktu transit oral-cecal.
Clin Pharmacol There 2000;67:398–404.
Konstipasi akibat opioid 1337
[32] Yuan CS, Foss JF, O'Connor M, Toledano A, Roizen MF, Moss J.
Methylnaltrexone mencegah penundaan yang diinduksi morfin
dalam waktu transit oral-cecal tanpa mempengaruhi analgesia:
uji coba terkontrol plasebo acak double-blind. Clin
Pharmacol There 1996;59:469–75.
[33] Diego L, Atayee R, Helmons P, von Gunten CF. Methylnaltrexone:
pendekatan baru untuk pengelolaan sembelit yang diinduksi
opioid pada pasien dengan penyakit lanjut. Pakar Rev
Gastroenterol Hepatol 2009; 3:473–85.
[34] Cryer B, Katz S, Vallejo R, Popescu A, Ueno R. Sebuah studi
acak lubiprostone untuk sembelit yang diinduksi opioid
pada pasien dengan nyeri nonkanker kronis. Sakit Med
2014;15:1825–34.
[35] Mackey AC, Green L, Greene P, Avigan M. Methylnaltrexone
dan perforasi gastrointestinal. J Gejala Nyeri Kelola
2010;40:e1–3.
[36] Chey WD, Webster L, Sostek M, Lappalainen J, Barker PN,
Tack J. Naloxegol untuk sembelit yang diinduksi opioid
pada pasien dengan nyeri nonkanker. N Engl J Med 2014;
370:2387–96.
[37] Kress HG. Tapentadol dan dua mekanisme kerjanya: apakah
ada kelas farmakologis baru dari analgesik kerja sentral di
cakrawala? Eur J Pain 2010;14:781–3.
[38] Bee LA, Bannister K, Rahman W, Dickenson AH. Mu-opioid
dan noradrenergik alfa (2) -adrenoseptor kontribusi efek
tapentadol pada langkah-langkah elektrofisiologi tulang
belakang nosisepsi pada tikus yang cedera saraf. Sakit
2011;152:131–9.
[39] Afilalo M, Etropolski MS, Kuperwasser B, Kelly K, Okamoto A, Van
Hove I, dkk. Kemanjuran dan keamanan pelepasan Tapentadol
yang diperpanjang dibandingkan dengan pelepasan terkontrol
oksikodon untuk pengelolaan nyeri kronis sedang hingga berat
terkait dengan osteoartritis lutut: studi fase III acak, tersamar
ganda, plasebo, dan terkontrol aktif.
Clin Drug Invest 2010;30:489–505.
[40] Buynak R, Shapiro DY, Okamoto A, Van Hove I, Rauschkolb C,
Steup A, dkk. Kemanjuran dan keamanan pelepasan
tapentadol diperpanjang untuk pengelolaan nyeri
punggung bawah kronis: hasil dari studi Fase III prospektif,
acak, double-blind, plasebo dan terkontrol aktif. Expert
Opin Pharmacother 2010;11:1787–804.
[41] Candiotti KA, Gitlin MC. Tinjauan efek samping opioid terkait
pada undertreatment nyeri non-kanker kronis sedang
sampai berat: tapentadol, langkah menuju solusi? Curr
Med Res Opin 2010;26:1677–84.
[42] Imanaka K, Tominaga Y, Etropolski M, van Hove I, Ohsaka M,
Wanibe M, dkk. Kemanjuran dan keamanan pelepasan
tapentadol oral yang diperpanjang pada pasien Jepang
dan Korea dengan nyeri terkait tumor ganas kronis sedang
hingga parah. Curr Med Res Opin 2013;29: 1399–409.
[43] Kress HG, Koch ED, Kosturski H, Steup A, Karcher K, Lange B, dkk.
Tapentadol pelepasan berkepanjangan untuk mengelola
sedang sampai parah, nyeri kronis terkait tumor ganas.
Dokter Sakit 2014;17:329–43.
[44] Meissner W, Schmidt U, Hartmann M, Kath R, Reinhart K.
Nalokson oral membalikkan sembelit terkait opioid. Sakit
2000;84:105–9.
[45] Sykes NP. Penyelidikan kemampuan nalokson oral untuk memperbaiki
konstipasi terkait opioid pada pasien dengan kanker stadium lanjut.
Palliat Med 1996;10:135–44.
[46] Vondrackova D, Leyendecker P, Meissner W, Hopp M, Szombati I,
Hermanns K, dkk. Kemanjuran analgesik dan keamanan oxycodone
dalam kombinasi dengan nalokson dalam jangka waktu lama
 1338 B.Gyawali dkk.
melepaskan tablet pada pasien dengan nyeri kronis sedang sampai
berat. J Sakit 2008;9:1144–54.
[47] Meissner W, Leyendecker P, Mueller-Lissner S, Nadstawek J, Hopp
M, Ruckes C, dkk. Uji coba terkontrol secara acak dengan
oksikodon oral dan nalokson pelepasan berkepanjangan untuk
mencegah dan membalikkan sembelit yang diinduksi opioid.
Eur J Pain 2009;13:56–64.
[48] DePriest AZ, Miller K. Oxycodone/Naloxone: peran dalam manajemen
nyeri kronis, konstipasi yang diinduksi opioid, dan pencegahan
penyalahgunaan. Pain There 2014;3:1–15.
[49] Lembo AJ, Schneier HA, Shiff SJ, Kurtz CB, MacDougall JE, Jia
XD, dkk. Dua percobaan acak linaclotide untuk sembelit
kronis. N Engl J Med 2011;365:527–36.
[50] Lacy BE, Retribusi LC. Lubiprostone: aktivator saluran klorida.
J Clin Gastroenterol 2007;41:345–51.
Scand J Gastroenterol Diunduh dari informahealthcare.com oleh University of Pittsburgh pada 08/10/15
Untuk penggunaan pribadi saja.
[51] Pedoman NCCN Nyeri Kanker Dewasa (Versi 2.2013).
Tersedia di http://www.nccn.org/professionals/physi-
cian_gls/PDF/pain.pdf.
[52] Donner B, Zenz M, Tryba M, Strumpf M. Konversi langsung
dari morfin oral menjadi fentanil transdermal:
sebuah studi multicenter pada pasien dengan nyeri kanker. Sakit
1996;64:527–34.
[53] Mystakidou K, Tsilika E, Parpa E, Kouloulias V, Kouvaris I,
Georgaki S, dkk. Manajemen nyeri kanker jangka panjang
pada pasien pra-perawatan morfin dan naif opioid dengan
fentanil transdermal. Int J Kanker J 2003;107:486–92.
[54] Gyawali B, Tsukuura H, Honda K, Shimokata T, Ando Y. Beberapa
pertanyaan tentang uji coba terkontrol secara acak dari
pelatihan keterampilan komunikasi untuk ahli onkologi. J Clin
Oncol 2015;33:222.