2.

1 Anatomi dan Fisiologi

Late-onset hypogonadism (LOH) atau andropause secara klinis dan

biokimia dijelaskan sebagai penyakit pada pria lansia dengan level serum
testosterone (T) di bawah parameter normal dari pria yang lebih muda dan sehat,
hal ini terjadi oleh karena penurunan fungsi testis yang bertugas memproduksi
hormon testosteron tersebut (Huhtaniemi et al., 2014).

2.1.1 Anatomi Testis dan Skrotum

Testis (testis) merupakan kelenjar reproduksi laki-laki yang ditemukan

pada perpanjangan sakular dari dinding perut anterior yang disebut skrotum.
Testis berbentuk bulat telur, berukuran panjang empat hingga enam sentimeter.
Testis berkembang secara retroperitoneal pada dinding posterior abdomen dan
turun ke skrotum sebelum lahir. Skrotum sering asimetris, dengan satu testis
memanjang lebih jauh ke bawah daripada yang lain. Setelah turun, testis tetap
terhubung dengan perut oleh korda spermatika, dan melekat pada skrotum oleh
ligamen testis. Testis pada pria analog dengan ovarium wanita. Testis
menghasilkan hormon seks yang disebut androgen (terutama testosteron) dalam
proses steroidogenesis dan merupakan tempat spermatogenesis, produksi
sperma. Fungsi testis dikendalikan oleh adenohipofisis (kelenjar hipofisis
anterior), di mana hormon luteinizing (LH) merangsang produksi testosteron, dan
hormon perangsang folikel (Follicle Stimulating Hormon - FSH) merangsang
produksi sperma (Netter et al., 2014).

Perkembangan intrauterin testis terjadi secara retroperitoneal pada

dinding posterior abdomen. Biasanya, pada minggu ke-26 kehamilan, mereka
turun ke skrotum melalui kanalis inguinalis. Selama penurunan, testis membawa
struktur neurovaskular dan saluran drainase utama. Kesemuanya tetap
ditempatkan di dalam korda spermatika. Korda spermatika berisi duktus
deferens, tiga arteri (testikuler, duktus deferens, dan kremasterik), pleksus vena
pampiniformis, cabang saraf genitofemoral, cabang saraf simpatik, dan juga
pembuluh limfatik (Netter et al., 2014).

Saat proses desendens, testis mendorong lapisan dinding anterior

abdomen (otot oblikus interna dan eksterna serta fasia transversalis) sekaligus
memanjang ke dalam skrotum. Perpanjangan dinding perut anterior ini
menciptakan kantong muskulofascial yang melindungi testis di dalam skrotum.
Penurunan testis di luar rongga tubuh diperlukan karena spermatogenesis yang
efektif membutuhkan suhu 2 – 3°C lebih rendah dari suhu tubuh. Jika testis
gagal turun, produksi testosteron tetap ada, tetapi spermatozoa tidak dapat
diproduksi (Huhtaniemi et al., 2014; Netter et al., 2014).

Skrotum berbentuk menyerupai lapisan-lapisan kantung yang melindungi

testis. Lapisan ini terdiri dari dua lapisan: paling dangkal adalah kulit, dan lebih
dalam adalah fasia dartos. Fasia dartos mengandung serat otot yang
berkontraksi saat dingin, yang mengakibatkan kerutan pada kulit skrotum dan
membawa testis lebih dekat ke tubuh. Hasilnya adalah pengurangan kehilangan
panas ketika suhu luar terlalu rendah. Di dalam skrotum terdapat penutup testis.
Mereka terus menerus dengan dinding perut anterior, dan pergi dari superfisial
ke dalam, lapisan ini adalah (Netter et al., 2014):

 Fasia spermatika eksternal (dari otot eksternal oblik)

 Otot kremaster (dari otot internal oblik)
 Fasia spermatika internal (dari fasia transversalis)

Tunika vaginalis merupakan sebuah kantung peritoneum yang menutupi

sebagian testis. Tunika ini berasal dari proses vaginasi embrio. Proses ini
merupakan sebuah proses keluarnya peritoneum parietal yang mengikuti testis
selama penurunan dan kemudian membungkusnya. Tunika vahinalis Memiliki
lapisan parietal dan visceral. Lapisan visceral (internal) menutupi testis, caput
epididimis, dan bagian inferior ductus deferens. Lapisan parietal (eksternal) lebih
besar dan secara superior menutupi bagian distal korda spermatika, kemudian
berlanjut di atas lapisan viseral tunika vaginalis, dan menutupi duktus epididimis
sebelum menyatu dengan lapisan viseral. Di antara lapisan-lapisan itu terdapat
sejumlah kecil cairan serosa yang mencegah gesekan dan memungkinkan testis
bergerak di dalam skrotum (Netter et al., 2014).

Pada testis kita dapat mengamati dua sisi (medial dan lateral) yang
dipisahkan oleh dua sisi (anterior dan posterior). Kita juga dapat mengamati
kutub superior dan inferior karena merupakan organ berbentuk bulat telur. Pada
tepi posterior dan kutub superior testis terdapat struktur yang disebut epididimis.
Pada kutub inferior juga terdapat ligamentum skrotum (sisa dari gubernaculum
testis) dan berfungsi untuk memfiksasi testis ke dasar skrotum. Lapisan paling
superfisial dari testis adalah kapsul yang terbuat dari jaringan ikat fibrosa padat
yang disebut tunika albuginea, yang secara tegak lurus membentuk septa yang
membagi jaringan testis menjadi lobulus. Tunika albuginea menebal di sepanjang
permukaan posterior testis dan menonjol ke dalamnya sebagai mediastinum
testis, suatu kompartemen jaringan ikat yang melaluinya semua pembuluh dan
duktus testis masuk atau keluar. Septa fibrosa memanjang dari mediastinum
testis, membentuk batas lobulus yang berisi tubulus seminiferus. Secara
lengkap, susunan lapisan testis dari luar ke dalam sebagai berikut (Netter et al.,
2014):

 Kulit
 Lapisan Dartos
 Fasia spermatika eksternal
 otot kremaster
 Fasia spermatika interna
 Tunika vaginalis parietal
 Tunika vaginalis viseralis
 Tunika albuginea

Masing-masing dari 200-300 lobulus testis diisi dengan satu sampai

empat tubulus seminiferus yang sangat berbelit/berliku yang masing-masing
menuju mediastinum testis. Sebelum memasuki mediastinum, mereka berubah
menjadi jalur lurus, sehingga di segmen ini, setiap tubulus yang berbelit-belit
menjadi tubulus seminiferus yang lurus. Tubulus lurus memasuki mediastinum,
dan dengan interkoneksi mereka membentuk ruang pengumpul (collecting) yang
disebut rete testis (Huhtaniemi et al., 2014; Netter et al., 2014).
 Gambar 2.1 Anatomi Skrotum (Common license)

Testis disuplai oleh sepasang arteri testis (cabang dari aorta abdominalis
inferior dari arteri renalis) yang turun ke skrotum melalui kanalis inguinalis. Di sisi
lain, skrotum disuplai oleh arteri pudenda interna (cabang dari arteri iliaka
interna) seperti bagian genitalia eksterna lainnya. Selain arteri testis, testis juga
memiliki suplai darah kolateral yang dibentuk oleh arteri kremaster (cabang arteri
epigastrika inferior) dan arteri ke duktus deferens (cabang arteri vesikalis
inferior). Hal ini penting dalam kasus obstruksi arteri testis, karena aliran kolateral
ini akan memungkinkan testis untuk bertahan hidup (Huhtaniemi et al., 2014;
Netter et al., 2014).

Darah terdeoksigenasi dari testis mengalir ke vena spermatika kecil yang

saling berhubungan dan membentuk jaringan vena yang disebut pleksus
pampiniformis. Pleksus ini mengelilingi cabang-cabang arteri testis, yang sangat
penting untuk pengaturan suhu. Vena pleksus mendinginkan arteri yang
membawa darah arteri hangat sebelum memasuki testis, sehingga bertindak
sebagai penukar panas berlawanan arah. Vena pleksus naik melalui kanal
inguinalis, anterior duktus deferens, dan tepat di bawah cincin inguinalis
superfisial mereka bergabung menjadi tiga atau empat vena yang masuk ke
abdoemen. Vena-vena ini bersatu membentuk satu vena testis di setiap sisinya.
Vena testis kanan mengalirkan darah ke vena cava inferior dengan sudut lancip.
Vena testis kiri di sisi lain mengalir ke vena ginjal kiri di sudut kanan. Sudut-sudut
ini penting karena penyumbatan salah satu vena ini dapat terjadi (terutama di
sebelah kanan), yang kemudian menyebabkan penghentian atau perlambatan
aliran darah darah di dalam testis. Testis didrainease oleh kelenjar getah bening
aorta pra-aorta dan lateral. Skrotum juga didrainase oleh kelenjar getah bening
inguinalis (Huhtaniemi et al., 2014; Netter et al., 2014).

Testis dipersarafi oleh saraf otonom. Parasimpatis, serat aferen viseral,

dan serabut simpatis berasal dari pleksus testis (T10) yang ditemukan di dekat
arteri testikuler. Oleh karena itu, pleksus saraf otonom berjalan ke testis di dalam
korda spermatika. Duktus deferens, kelenjar seminal, duktus ejakulatorius, dan
prostat disuplai oleh cabang simpatis nervus splanknikus lumbalis dan pleksus
hipogastrikus superior dan inferior. Suplai parasimpatis berasal dari nervus
splanchnicus pelvis (S2-S3) (Huhtaniemi et al., 2014; Netter et al., 2014).

2.1.2 Fisiologi Hormon Testosteron

Testosteron merupakan hormon utama pria yang bertanggung jawab

untuk mengatur diferensiasi seks, menghasilkan karakteristik seks pria,
spermatogenesis, dan kesuburan. Efek testosteron pertama kali terlihat pada
janin. Selama 6 minggu pertama perkembangan, jaringan reproduksi jantan dan
betina terlihat identik. Barulah sekitar minggu ke 7 di dalam rahim, SRY (gen
terkait seks pada kromosom Y) memulai perkembangan testis. Sel sertoli dari
korda testis (testis janin) akhirnya berkembang menjadi tubulus seminiferus. Sel
Sertoli menghasilkan zat penghambat Mullerian (Mullerian-inhibiting substance –
MIS), yang menyebabkan regresi tuba Fallopi, rahim, dan segmen atas vagina
(struktur Mullerian biasanya ada pada wanita). Sel Leydig janin dan sel endotel
bermigrasi ke gonad dan menghasilkan testosteron, yang mendukung
diferensiasi struktur duktus Wolffii (duktus mesonefros) yang kemudian menjadi
traktus urogenital pria (Nassar et al., 2021).

Testosteron bertanggung jawab untuk pengembangan perkembangan

seksual primer, yang meliputi penurunan testis, spermatogenesis, pembesaran
penis dan testis, dan peningkatan libido. Testis biasanya mulai turun ke dalam
skrotum sekitar usia kehamilan 7 bulan, ketika testis mulai mensekresi
testosteron dalam jumlah yang wajar. Jika seorang anak laki-laki lahir dengan
testis yang tidak turun tetapi normal dan tidak turun pada usia 4 sampai 6 bulan,
pemberian testosteron dapat membantu testis turun melalui kanalis inguinalis
(Nassar et al., 2021).

Testosteron juga terlibat dalam mengatur karakteristik pria sekunder,

yang bertanggung jawab atas maskulinitas. Karakteristik seks sekunder ini
meliputi pola rambut pria, perubahan vokal, dan pendalaman suara, efek
anabolik, yang meliputi percepatan pertumbuhan pada masa pubertas
(testosteron meningkatkan pertumbuhan jaringan pada lempeng epifisis sejak
dini dan akhirnya penutupan lempeng pada masa pubertas) dan pertumbuhan
otot rangka. testosteron merangsang sintesis protein). Testosteron juga
merangsang eritropoiesis, yang menghasilkan hematokrit yang lebih tinggi pada
pria dibandingkan wanita. Tingkat testosteron cenderung turun seiring
bertambahnya usia; karena itu, pria cenderung mengalami penurunan ukuran
testis, penurunan libido, kepadatan tulang yang lebih rendah, penurunan massa
otot, peningkatan produksi lemak, dan penurunan eritropoiesis, yang mengarah
pada kemungkinan anemia (Nassar et al., 2021).

2.1.2.2 Mekanisme Hormon Testosteron

Pada masa pubertas, hipotalamus-hipofisis-gonad memainkan peran

utam dalam mengatur kadar testosteron dan fungsi gonad. Hipotalamus
mensekresi GnRH yang berjalan menuruni sistem portal hipotalamohipofisis ke
hipofisis anterior dan kemudian mensekresi LH serta FSH. LH dan FSH adalah
dua hormon gonadotropik yang berjalan melalui darah dan bekerja pada reseptor
di gonad. LH, khususnya, bekerja pada sel Leydig untuk meningkatkan produksi
testosteron. Testosteron membatasi sekresinya sendiri melalui umpan balik
negatif. Kadar testosteron yang tinggi dalam darah memberikan umpan balik ke
hipotalamus untuk menekan sekresi GnRH dan juga umpan balik ke hipofisis
anterior, sehingga kurang responsif terhadap rangsangan GnRH (Nassar et al.,
2021).

Sepanjang kehidupan reproduksi seorang lelaki, hipotalamus melepaskan

GnRH dalam bentuk pulse setiap 1 sampai 3 jam. Meskipun pelepasan pulsatil
ini bersifat intermiten namun dapat membuat kadar plasma rata-rata FSH dan LH
tetap cukup konstan dari awal pubertas, di mana kadarnya melonjak, hingga
dekade ketiga kehidupan, di mana kadarnya memuncak dan perlahan mulai
menurun. Sebelum pubertas, kadar testosteron rendah, mencerminkan
rendahnya sekresi GnRH dan gonadotropin. Perubahan input neuronal ke
hipotalamus dan aktivitas otak selama pubertas menyebabkan peningkatan
dramatis dalam sekresi GnRH (Nassar et al., 2021).

Sel Leydig di testis berfungsi mengubah kolesterol menjadi testosteron.

LH mengatur langkah awal dalam proses ini. Dua intermediet penting dalam
proses ini adalah dehydroepiandrosterone (DHEA) dan androstenedion.
Androstenedion diubah menjadi testosteron oleh enzim 17-beta-hidroksisteroid
dehidrogenase. Mayoritas testosteron terikat pada protein plasma seperti sex-
hormone-binding-globulin dan albumin. Pasokan mayoritas testosteron yang
terikat protein ini bertindak sebagai surplus hormon testosteron bagi tubuh.
Sejumlah kecil testosteron bebas dalam darah bekerja pada tingkat jaringan,
terutama vesikula seminalis, tulang, otot, dan kelenjar prostat. Pada tingkat sel,
testosteron diubah menjadi dihidrotestosteron oleh enzim 5-alfa-reduktase.
Testosteron dan dihidrotestosteron dapat mengikat reseptor sel dan mengatur
ekspresi protein. Baik pria maupun wanita juga memproduksi androgen yang
bekerja lemah di zona reticularis kelenjar adrenal. Androgen yang bekerja lemah
ini dikenal sebagai dehydroepiandrosterone dan androstenedion. Mereka
mengikat reseptor testosteron dengan afinitas yang lebih lemah tetapi juga dapat
diubah menjadi testosteron di jaringan perifer jika diproduksi dalam jumlah tinggi
(Nassar et al., 2021).
 Gambar 2.2 Aksis Hipotalamus-Hipofisis-Testis (Common license)

2.1.2.3 Relasi Klinis Hormon Testosteron

Ketika terdapat kelainan, semisal yang tersering saah satunya ialah

defisiensi testorsteron. Ciri-ciri defisiensi testosteron bisa sangat jelas, itulah
sebabnya langkah pertama dalam mendiagnosis hipogonadisme pria melibatkan
anamnesis dan pemeriksaan fisik yang adekuat. Ciri-ciri yang menunjukkan
hipogonadisme pria dapat dibagi menjadi pra dan pasca-pubertas. Fitur pra-
pubertas termasuk testis kecil (kurang dari 20 mL volume), phallus kecil,
penurunan karakteristik seks sekunder (misalnya, rambut wajah atau ketiak),
ginekomastia, kesulitan mendapatkan massa otot, proporsi eunuchoid, jumlah
sperma rendah, dan energi/ libido rendah. Fitur pasca-pubertas termasuk yang
disebutkan sebelumnya (kecuali ukuran lingga dan proporsi eunuchoid) serta
osteoporosis dan hot flashes pada hipogonadisme parah (Burdea et al., 2020).

Jika seorang dokter mencurigai hipogonadisme pada pasien berdasarkan

anamnesis dan pemfis, testosteron serum total antara jam 8 pagi – 10 pagi harus
diambil buat sampel. Tingkat normal dapat menunjukkan testosteron rendah
eugonadal. Jika kadarnya rendah, tingkat pengulangan harus diperoleh bersama
dengan kadar FSH dan LH. Testosteron rendah dalam pengaturan FSH/LH
normal menunjukkan hipogonadisme sekunder. Langkah selanjutnya adalah
mendapatkan kadar prolaktin, T4, kortisol, zat besi, dan feritin pukul 8 pagi serta
MRI brain. Testosteron rendah namun FSH/LH meningkat dapat menunjukkan
hipogonadisme primer. Dalam kasus hipogonadisme primer, kariotipe harus
dilakukan (Nassar et al., 2021).

Gambar 2.3 Produksi dan Metabolisme Testosteron (Nassar et al., 2021)

 Tabel 2.1 Ringkasan (Burdea et al., 2020)

Definitions Characteristics

Function Production of sperm and androgens (testosterone)

Scrotum Superficial layer: skin

Deep layer: dartos fascia (muscle fibers)

Protective External spermatic fascia (from the external oblique muscle)

layers of Cremaster muscle (from the internal oblique muscle)
testes Internal spermatic fascia (from the transversalis fascia)
(superficial to Tunica vaginalis with parietal and visceral layers (from the parietal and
deep) visceral peritoneum)

Structure of External layer: tunica albuginea 

the testes Internal structure: lobules with a tubular system (convoluted and straight
seminiferous tubules)

Histology Spermatogenic cells: cells in all phases of spermatogenesis (from stem

cell to mature spermatozoa)
Leydig cells: secrete testosterone
Sertoli cells: blood-testis barrier, support and nurture maturing
spermatogenic cells

Duct system Convoluted seminiferous tubules (within the lobules) → straight

seminiferous tubules (near mediastinum testis) → rete testis (within
mediastinum testis) → efferent ductules → epididymis → ductus deferens
→ ejaculatory duct → prostatic urethra

Arterial supply Testicular artery (branch of the abdominal aorta)

Venous Pampiniform plexus and testicular vein (drains to inferior vena cava)
drainage

Lymphatic Pre-aortic lymph nodes

drainage

Innervation Testicular plexus (T10)

Clinical Cryptorchidism, atrophy, torsion, hydrocele, hematocele, chylocele,

relations testicular tumors

2.2 Etiologi dan Patofisiologi

 LOH merupakan konsekuensi dari proses penuaan, penurunan fungsi
hipotalamus-hipofisis, dan fungsi sel Leydig di testis. Penuaan laki-laki
menyebabkan gangguan sekresi pulsasi GnRH oleh disregulasi generator pulsa
hipotalamus dan pengurangan frekuensi dan amplitudo pulsa LH. Jumlah dan
aktivitas sel Leydig menurun terutama oleh perkembangan aterosklerosis dan
perubahan degeneratif pada sel Leydig. Hanya testosteron bebas dan tidak
terikat yang aktif secara biologis. Kadar SHBG meningkat seiring bertambahnya
usia, sehingga proporsi testosteron bebas bioaktif menurun. Pada pria yang lebih
tua, sering menyebabkan peningkatan aktivitas aromatase, yang memetabolisme
testosteron menjadi estradiol. Fenomena ini diperparah dengan terjadinya
obesitas, diabetes mellitus, penyakit kardiovaskular, dan kanker (Swee dan Gan,
2019).

Hipogonadisme terkait usia penyakit yang didefinisikan secara klinis dan

biokimia pada pria yang lebih tua dengan kadar testosteron serum di bawah
parameter referensi pria sehat yang lebih muda dan dengan gejala defisiensi
testosteron, dimanifestasikan oleh gangguan kualitas hidup dan efek berbahaya
pada berbagai sistem organ (Swee dan Gan, 2019).

Fungsi testis diketahui menurun seiring bertambahnya usia. Perubahan

murni bergantung pada usia biasanya kecil prosentasenya dan mungkin sama
besarnya dengan organ tubuh lainnya. Hal ini sangat kontras dengan ovarium,
yang mengalami involusi fungsional yang cepat saat terjadi menopause.
Spermatogenesis, bagusnya, tetap terjadi pada proses penuaan cukup untuk
mempertahankan kesuburan pria sepanjang seluruh kehidupan
pascapubertasnya (Rolf et al., 2010). Volume testis mencerminkan kuantitas
produksi sperma, dan menurun sekitar 15% mulai usia 25 hingga 80-90 tahun.
Pada saat yang sama, produksi cairan mani menurun, sperma menjadi kurang
motil, strukturnya memburuk, meskipun konsentrasi sperma dalam air mani tetap
cukup konstan (Swee dan Gan, 2019).

Perubahan morfologi testis pada penuaan termasuk degenerasi epitel

germinal dan peningkatan proporsi jaringan ikat. Selain itu, jumlah total sel
Sertoli dan Leydig menurun menjadi sekitar setengah dari testis muda.
Peningkatan sekresi gonadotropin hipofisis menunjukkan sifat testis utama dari
perubahan ini, dan respons kompensasi ini mampu meminimalkan penurunan
fungsi testis pada kebanyakan pria yang menua. Konsentrasi serum T mencapai
maksimum sekitar 25 – 30 tahun dan mulai menurun perlahan-lahan setelah itu
pada tingkat sekitar 1% per tahun (Gambar 2.4) (Dudek et al., 2017). Sebuah
studi longitudinal baru-baru ini menunjukkan bahwa serum total T menurun
antara usia 55 dan 68 tahun sebesar 1,4% per tahun, T bebas sebesar 2,7%,
sementara sex-hormone binding globulin (SHBG) meningkat pada saat yang
sama sebesar 2,7%. Perlu ditekan bahwa penurunan terkait penuaan T
menunjukkan variabilitas antar individu yang besar, dengan sekitar 20% pada
pria di atas 60 tahun memiliki serum T dalam kisaran normal atas pria muda, dan
sekitar 20% berada di bawah kisaran referensi, dan bahkan sebagian besar pria
memiliki T bioavailable dalam kisaran subnormal. Sekitar setengah dari T yang
bersirkulasi terikat pada SHBG, dan setengahnya lagi dengan albumin, dan
hanya 0,5%-3% T tetap dalam bentuk bebas, tidak terikat protein, mewakili fraksi
yang aktif secara biologis (Beattie dan Adeloka, 2015). Konsentrasi SHBG
meningkat dengan bertambahnya usia, yang berarti bahwa proporsi dan
konsentrasi absolut dari T bebas menurun (Gambar 2.4). Oleh karena itu yang
terakhir menurun lebih dari total T, sekitar 2% -3% per tahun meskipun tingkat T
bebas rata-rata masih tetap dalam kisaran normal pada kebanyakan pria
(Gambar 2.4). Penurunan T murni karena penuaan biologis adalah primer, yaitu
disebabkan oleh kegagalan testis, dan karena itu disertai dengan peningkatan
sekresi hormon luteinizing (LH) secara timbal balik (Swee dan Gan, 2019).
 Gambar 2.4 Hubungan antara usia, BMI dan hormon reproduksi dari 3220 pria
berusia 40-79 tahun (Tajar et al., 2010)

Sebuah Penelitian Kohort dikelompokkan menurut BMI menjadi nonobese

(BMI <25 kg m-2), overweight (BMI 25-30 kg m-2) dan obesitas (BMI> 30 kg m -2).
Panel menyajikan rata-rata tingkat (a) total dan (b) testosteron bebas, (c) LH
dan (d) SHBG. Dibandingkan dengan pria yang tidak obesitas, testosteron total
dan bebas secara signifikan lebih rendah pada pria yang kelebihan berat badan
dan obesitas di segala usia. Total testosteron dan tren usia SHBG dalam tiga
kategori BMI serupa (menunjukkan tidak ada interaksi antara BMI dan usia). Tren
usia testosteron bebas pada kelompok obesitas kurang curam dibandingkan dua
kelompok lainnya (menunjukkan interaksi antara BMI dan usia). Rata-rata LH
tidak berbeda secara signifikan antara ketiga kelompok pada usia rata-rata 60
tahun. LH lebih tinggi pada pria nonobese yang berusia lebih dari 70 tahun,
dibandingkan dengan kelompok kelebian berat badan dan obesitas, karena
interaksi BMI/usia yang negatif (Tajar et al., 2010; Swee dan Gan, 2019).

Kompleksitas lain pada perubahan terkait usia dalam kadar T disebabkan

oleh penambahan berat badan yang terkait dan penurunan kesehatan umum
karena penyakit kronis seperti diabetes, hipertensi, gagal jantung, hati atau
ginjal, penyakit paru obstruktif kronis, dan radang sendi. Selain itu, obat-obatan
yang terkait dengan gangguan ini, seperti opiat dan glukokortikoid, sebagian
bertanggung jawab atas penurunan T melalui aksi pada dinamika sekresi LH
(Swee dan Gan, 2019). Produksi T dapat dianggap sebagai indikator yang baik
dari kesehatan umum pria, yang menurun sebagai respons terhadap berbagai
stresor. Indeks massa tubuh (BMI) yang tinggi dapat dianggap memberikan
indikator untuk stres metabolik, dan efek penekanannya pada tingkat T jauh lebih
besar daripada usia kronologis (Gambar 1). Serum T pada pria dengan BMI >30
kg m-2 rata-rata 30% lebih rendah dibandingkan pria dengan BMI <25 kg m -2,
pada usia berapa pun, yang lebih dari penurunan murni tergantung usia antara
40 dan 80 tahun. Mekanisme efek ini tidak diketahui, tetapi tampaknya terkait
dengan peningkatan penghambatan umpan balik negatif dari sekresi
gonadotropin oleh estrogen yang berasal dari jaringan adiposa, leptin dan
sitokon/adipokin (Abbara et al., 2018).

Supresi sekresi T yang serupa, meskipun lebih ringan, teramati pada pria
dengan penyakit kronis. Anehnya, penurunan sekresi T yang terkait dengan
obesitas dan penyakit kronis tidak terkait dengan peningkatan kompensasi kadar
gonadotropin, sehingga menunjukkan mekanisme sentral sekunder untuk
gangguan tersebut. Obesitas sebagai penyebab T rendah pada pria lanjut usia
lebih sering terjadi daripada usia kronologis; dalam studi kohort diatas, 73% pria
yang memenuhi kriteria Late-Onset Hipogonadism LOH mengalami obesitas atau
kelebihan berat badan (Swee dan Gan, 2019).

Gambar 2.5 Penjelasan mekanistik untuk serum testosteron yang rendah pada
pria paruh baya dan lebih tua (Swee dan Gan, 2019)
 Fungsi testis mengalami penurunan alami seiring bertambahnya usia.
Dibandingkan dengan pria yang lebih muda, pria tua yang sehat memiliki massa
sel Leydig 40% lebih sedikit dan peningkatan konsentrasi hormon luteinizing (LH)
yang sesuai. Penurunan produksi T testis juga diamati pada sel Leydig yang
menua, menyusul berkurangnya produksi cAMP yang dirangsang LH, dan
berkurangnya aktivitas enzimatik steroidogenik hilir. Di sisi lain, penuaan
dikaitkan dengan perubahan pola sekresi LH. Penurunan produksi T dan pulse
LH kecil yang tidak teratur diamati pada pria tua yang sehat, meskipun respons
gonadotrof hipofisis terhadap hormon pelepas gonadotropin (GnRH) eksogen
dipertahankan (Shi et al., 2013). Hal ini menunjukkan usia atau faktor yang
terkait dengan penuaan berkurang penghambatan umpan balik negatif oleh T.
Analisis berbasis ensemble juga memperkirakan penurunan >30% dalam output
GnRH pada pria tua yang sehat. Namun, sebuah penelitian baru-baru ini telah
menunjukkan bahwa pria tua yang sehat tanpa hipogonadisme onset lambat
(LOH) telah mempertahankan respons hipotalamus terhadap kisspeptin-54 dan
respons hipofisis terhadap GnRH, dengan gangguan respons testis dibandingkan
dengan pria yang lebih muda (Wu et al., 2010). Hal ini menunjukkan bahwa
kegagalan testis primer pada prinsipnya menyebabkan penurunan normal terkait
penuaan dalam produksi T. Pada sebagian besar pria tua yang sehat,
peningkatan kompensasi gonadotropin berfungsi untuk mempertahankan kadar T
dalam rentang eugonadal (Swee dan Gan, 2019).

Patofisiologi LOH diperumit oleh komorbiditas yang terkait dengan

penuaan. Perkembangan penyakit kronis, termasuk diabetes, penyakit
kardiovaskular dan gangguan inflamasi, dikaitkan dengan tingkat percepatan
penurunan T terkait penuaan, berkisar antara 1,5 dan 3,6 kali lipat dibandingkan
dengan pria yang tetap bebas penyakit (Gautier et al., 2013). Selanjutnya,
kelebihan adipositas memberikan efek supresif yang kuat pada sumbu
Hipotalamus-Pituitari-Testis (HPT). Individu dengan BMI 30 kg/m2 berada pada
13 kali lipat peningkatan risiko LOH dibandingkan dengan mereka dengan BMI
<25 kg/m2. Secara keseluruhan, pria dengan komorbiditas dan/atau obesitas
gagal menunjukkan kompensasi kenaikan kadar LH yang seharusnya diharapkan
pada pria sehat non-obesitas yang menunjukkan gangguan signifikan pada
tingkat hipotalamus-hipofisis yang mengganggu produksi T (Swee dan Gan,
2019).

Sejalan dengan itu, obesitas telah terbukti menjadi faktor paling umum
yang terkait dengan perkembangan T rendah pada pria paruh baya dan lebih tua
(Veldhuis et al., 2016). Peran patogen dari kelebihan adipositas telah
dipostulasikan terkait dengan beberapa faktor yang diturunkan dari jaringan
adiposa, termasuk sitokin pro-inflamasi dan leptin, dan perubahan pensinyalan
insulin, yang bertindak bersama untuk menghasilkan efek penghambatan sentral
pada sumbu HPT, yang mengarah ke hipogonadisme sekunder. Menariknya,
obesitas juga meningkatkan stres oksidatif/nitrosatif yang menyebabkan
ketidakseimbangan nitroso-redoks dan disfungsi seksual pria. Mekanisme
potensial yang mendasari perkembangan LOH digambarkan pada Gambar 2.5
(Kuchakulla et al., 2018).

2.3 Faktor Risiko

Pada pria paruh baya, kejadian hipogonadisme biokimia bervariasi dari

2,1% menjadi 12,8%. Insiden testosteron rendah dan gejala hipogonadisme pada
pria berusia 40-79 tahun bervariasi dari 2% hingga 6%. Hipogonadisme lebih
sering terjadi pada pria yang lebih tua, pada obesitas, pada mereka yang
memiliki penyakit penyerta, dan pada pria dengan status kesehatan yang buruk
(Swee dan Gan, 2019).

Penyakit akut seperti trauma kepala, stroke, infark miokard, operasi

kandung empedu, atau kolitis akut juga dapat mengurangi sintesis testosteron.
Efek ini dapat berlangsung selama beberapa hari hingga beberapa minggu. Luka
bakar parah yang akut dapat mengakibatkan penurunan kadar testosteron
selama delapan minggu atau lebih. Untuk alasan ini, kehatihatian diperlukan
dalam membuat diagnosis defisiensi testosteron dalam minggu-minggu segera
setelah episode penyakit akut (Swee dan Gan, 2019).

Beberapa obat dapat mengganggu testosteron. Hingga 70% pria yang

secara teratur menggunakan obat opioid, termasuk metadon dan tramadol, telah
menekan kadar testosteron. Terapi glukokortikoid jangka panjang juga dapat
menekan aksis hipotalamus-hipofisis-testis. Beberapa obat yang digunakan
untuk mengobati kecemasan dan depresi, baik secara langsung atau melalui
provokasi hiperprolaktinemia, dapat menyebabkan defisiensi testosteron.
Disfungsi seksual dapat dikaitkan dengan penggunaan inhibitor 5α-reduktase
(Swee dan Gan, 2019). Selain itu, penelitian kohort tahun 2018 juga
menyebutkan beberapa faktor risiko LOH diantaranya usia, lingkar pinggang,
Tekanan Darah Sistolik (SBP), glukosa, dan status kesehatan (Abbara et al.,
2018).

2.4 Klasifikasi

Sumbu hipotalamus-hipofisis/pituitari-testis (HPT) diatur secara ketat

dengan cara yang saling bergantung untuk mempertahankan homeostasis
hormonal. Pada hipogonadisme, gonadotropin dapat meningkat (hipogonadisme
primer) atau rendah/normal (hipogonadisme sekunder). Dalam konsensus
EMAS, subjek diklasifikasikan ke dalam hipogonadisme primer (LH>9,4 u/L,
T<10,5 nmol/L), hipogonadisme sekunder (LH 9,4 u/L, T<10,5 nmol/L) atau
hipogonadisme (primer) terkompensasi (LH>9,4 u/L, T 10,5 nmol/L) (Swee dan
Gan, 2019). Melalui pendekatan ini, karakteristik klinis yang unik dan faktor risiko
semakin mudah diidentifikasi di setiap subkelompok.

Hipogonadisme primer ditemukan jarang terjadi dalam penelitian ini.

Hipogonadisme primer hanya mempengaruhi 2% dari seluruh kohort dan
memiliki insiden tahunan yang rendah sebesar 0,2%. Pria berisiko memiliki
fungsi fisik dasar yang lebih buruk, dan menderita penurunan fungsi ereksi,
kekuatan dan hemoglobin saat mereka berkembang menjadi hipogonadisme.
Usia lanjut (>70 tahun) dan penyakit penyerta sangat terkait dengan peningkatan
risiko hipogonadisme primer, dengan rasio odds masing-masing 12,5 dan 4,24.
Konsentrasi serum T terus menurun seiring waktu dengan sedikit tanda
pemulihan. Untuk minoritas yang kadar T-nya kembali ke kisaran eugonadal,
kadar LH rata-rata tetap meningkat terus-menerus ke derajat yang sama,
menunjukkan kegagalan sel Leydig yang persisten (Tajar et al., 2010; Swee dan
Gan, 2019).
 Hipogonadisme sekunder menyumbang mayoritas (85,5%) dari pria yang
lebih tua dengan T rendah, dengan kejadian tahunan 1,6%. Tingkat LH rata-rata
tidak berbeda dari pria eugonadal, menunjukkan kegagalan pada sumbu
kompensasi hipotalamus-hipofisis. Tidak seperti hipogonadisme primer, tidak ada
hubungan yang signifikan antara prevalensi hipogonadisme sekunder dan
penuaan. Sebaliknya, obesitas muncul menjadi faktor risiko yang paling kuat,
dengan kontribusi yang lebih rendah oleh komorbiditas. Oleh karena itu,
hipogonadisme sekunder mewakili keadaan penekanan HPT fungsional yang
didorong terutama oleh obesitas dan kesehatan yang buruk, daripada penuaan
kronologis (Veldhuis et al., 2016).

Klasifikasi ketiga adalah hipogonadisme terkompensasi, terdapat pada

hampir 10% dari kelompok penelitian. Kelompok pria ini memiliki konsentrasi T
total yang bersirkulasi normal dan tingkat LH yang meningkat. Klasifikasi ini
menunjukkan beberapa gambaran klinis sesuai dengan hipogonadisme primer,
menjadikannya entitas yang relevan secara klinis. Meskipun relatif umum,
perkembangan ke kisaran hipogonadisme konsentrasi T sangat jarang,
menunjukkan bahwa kebanyakan pria dalam kelompok ini dapat
mempertahankan kapasitas untuk mempertahankan kadar T yang memadai
(Tajar et al., 2010; (Swee dan Gan, 2019).

2.5 Manifestasi Klinis

LOH tidak memiliki gejala patognomonik. Namun, gejala yang paling khas
yang sering ditemui ialah disfungsi ereksi, penurunan aktivitas seksual, hilangnya
libido, penurunan kekuatan/massa otot, penurunan energi, hot flashes,
ginekomastia, penurunan volume testis, dan mudah fraktur akibat osteoporosis.
Gejala non-spesifik meliputi: penurunan kepercayaan diri, motivasi, depresi dan
lekas marah. Juga ditemui gejala gangguan memori dan konsentrasi, gangguan
tidur atau insomnia, dan penurunan aktivitas psikomotor. Ada prevalensi yang
lebih tinggi dari diabetes tipe 2, obesitas, penyakit kardiovaskular, osteoporosis,
dan anemia pada pria dengan penurunan kadar testosteron. Konsekuensi klinis
hipogonadisme ditentukan oleh usia onset dan tingkat keparahan hipogonadisme
(Khera et al., 2016).
 Pada LOH, tingkat keparahan banyak gejala klinis jauh lebih rendah
daripada defisiensi androgen sebelum pubertas. Kematian pasien dengan
defisiensi testosteron secara signifikan lebih tinggi dibandingkan pria dengan
kadar testosteron serum normal. Pye dkk. memperkirakan bahwa LOH parah
dikaitkan dengan risiko yang jauh lebih tinggi dari semua penyebab dan kematian
kardiovaskular, di mana tingkat testosteron dan adanya gejala seksual
berkontribusi secara independen. Dibandingkan dengan pria eugonadal, risiko
kematian yang disesuaikan dengan multivariabel dua kali lipat lebih tinggi pada
mereka dengan kadar testosteron kurang dari 2,5 ng/ml (terlepas dari gejala
lainnya; HR 2,3; 95% CI: 1,2-4,2) dan tiga kali lipat lebih tinggi pada mereka yang
memiliki tiga jenis kelamin. Risiko serupa diamati untuk kasus kematian akibat
kardiovaskular pada pria degan hipotestosteron dan pria eugonadal (Khera et al.,
2016).

Hipogonadisme juga diketahui sebagai faktor risiko yang diakui secara

umum untuk osteoporosis, dan substitusi testosteron adalah tindakan terapeutik
yang dapat diterima untuk pencegahan osteoporosis serta untuk meningkatkan
massa tulang pada pasien dengan hipogonadisme. Menurut pedoman terbaru
tentang osteoporosis dari Endocrine Society, pengukuran testosteron total
disarankan pada semua pria yang dievaluasi untuk osteoporosis atau
dipertimbangkan untuk pengobatan farmakologis dengan agen aktif tulang
(Khera et al., 2016). Defisiensi testosteron dikaitkan dengan berkurangnya
massa tubuh tanpa lemak (LM; terutama massa otot), kepadatan mineral tulang
(BMD), dan peningkatan massa lemak (FM) dengan perubahan komposisi tubuh
secara bersamaan (Swan dan Gee, 2015).

Studi Male Ageing Massachusetts (Kohort selama 15 tahun) dari 950 pria
sehat dan lanjut usia mengungkapkan bahwa konsentrasi testosteron total dan
SHBG yang lebih rendah merupakan prediksi perkembangan sindrom metabolik
(Khera et al., 2016). Pada tahun 2009, definisi baru sindrom metabolik
ditetapkan, dengan setidaknya tiga atau lebih kriteria yang diperlukan untuk
diagnosis: obesitas sentral, hiperglikemia (termasuk T2DM), hipertensi,
hipertrigliseridemia, dan kolesterol HDL rendah (HDL-C) (Nguyen et al., 2015).
Akumulasi lemak visceral sebagai organ endokrin yang sangat aktif merupakan
masalah spesifik, yang memanifestasikan dirinya sebagai entitas patologis yang
 kompleks dengan peningkatan tekanan darah serta metabolisme lemak
terganggu dan toleransi glukosa, yang dikenal sebagai sindrom metabolik.
Lemak visceral mengeluarkan sitokin inflamasi (adipokin), zat pro-koagulasi, dan
zat yang mengaktifkan sistem angiotensin-aldosteron. Itulah sebabnya orang
dengan sindrom metabolik memiliki tiga kali lipat peningkatan risiko untuk
kejadian kardiovaskular dan stroke yang termanifestasi secara klinis. Risiko
terkena diabetes mellitus tipe- 2 meningkat lima kali lipat. Korelasi kuat antara
penurunan kadar testosteron dan peningkatan mortalitas kardiovaskular telah
dilaporkan dalam meta-analisis yang menunjukkan bahwa testosteron dalam
kisaran normal terkait dengan penurunan semua penyebab kematian (Khera et
al., 2016; Fode et al., 2019)

Tabel 2.2 Manifestasi Klinis LOH (Fode et al., 2019)

Most specific More general Conditions commonly associated

signs/symptoms
Reduced sexual desire &
activity
Decreased spontaneous
erections
Erectile dysfunction
Hot flushes/sweats
Decreased testicle size
Loss of pubic hair, reduced
shaving requirement
Increased body mass index,
visceral obesity
Height loss, low trauma
fractures, reduced bone
mineral density
signs/symptoms with low testosterone level and
adult-onset hypogonadism
Decreased energy, Type 2 diabetes
motivation, initiative
Delayed ejaculation Metabolic syndrome
Reduced muscle bulk & Chronic obstructive lung disease,
strength obstructive sleep apnea syndrome
Diminished physical or End-stage renal disease, hemodialysis
work performance
Mild anemia Osteoporosis
(normocytic,
normochromic)
Depressed mood, Human immunodeficiency virus–
irritability associated weight loss
Poor concentration & History of infertility, cryptorchidism,
memory pituitary disease, delayed puberty
Sleep disturbances, Treatment with opioids or
sleepiness glucocorticoids
 Daftar Pustaka

Abbara A, Narayanaswamy S, Izzi-Engbeaya C, Comninos AN, Clarke SA, Malik

Z, et al. 2018. Hypothalamic response to kisspeptin-54 and pituitary
response to gonadotropin-releasing hormone are preserved in healthy
older men. Neuroendocrinology. 106:401–10. doi: 10.1159/000488452

Basaria S. 2013. Reproductive aging in men. Endocrinol Metab Clin North

Am. 42(2):255-70

Beattie MC, Adekola L, Papadopoulos V, Chen H, Zirkin BR. 2015. Leydig cell
aging and hypogonadism. Exp Gerontol. 68:87–91. doi:
10.1016/j.exger.2015.02.014

Belchetz PE, Barth JH, Kaufman JM. 2010. Biochemical endocrinology of the
hypogonadal male. Ann Clin Biochem. 47:503–15

Burdea L, Mendez MD. 2020. StatPearls [Internet]. StatPearls Publishing;

Treasure Island (FL). 21 Hydroxylase Deficiency

Dudek, P., Kozakowski, J., & Zgliczyński, W. (2017). Late-onset

hypogonadism. Przeglad menopauzalny = Menopause review, 16(2), 66–
69. https://doi.org/10.5114/pm.2017.68595

Fode, M., Salonia, A., Minhas, S., Burnett, A. and Shindel, A., 2019. Late-onset
Hypogonadism and Testosterone Therapy – A Summary of Guidelines
from the American Urological Association and the European Association
of Urology. European Urology Focus, 5(4), pp.539-544.
Gautier A, Bonnet F, Dubois S, Massart C, Grosheny C, Bachelot A, et al. 2013.
Associations between visceral adipose tissue, inflammation and sex
steroid concentrations in men. Clin Endocrinol. 78:373–8. doi:
10.1111/j.1365-2265.2012.04401.x

Huhtaniemi I. (2014). Late-onset hypogonadism: current concepts and

controversies of pathogenesis, diagnosis and treatment. Asian journal of
andrology, 16(2), 192–202. https://doi.org/10.4103/1008-682X.122336

Khera, M., Broderick, G., Carson, C., Dobs, A., Faraday, M., Goldstein, I., Hakim,
L., Hellstrom, W., Kacker, R., Köhler, T., Mills, J., Miner, M., Sadeghi-
Nejad, H., Seftel, A., Sharlip, I., Winters, S. and Burnett, A., 2016. Adult-
Onset Hypogonadism. Mayo Clinic Proceedings, 91(7), pp.908-926.

Kuchakulla M, Masterson T, Arora H, Kulandavelu S, Ramasamy R. 2018. Effect

of nitroso-redox imbalance on male reproduction. Transl Androl urol.
7:968–77. doi: 10.21037/tau.2018.08.14

Landry D, Cloutier F, Martin LJ. 2013. Implications of leptin in neuroendocrine

regulation of male reproduction. Reprod Biol. 13:1–14

Mah PM, Wittert GA. 2010. Obesity and testicular function. Mol Cell
Endocrinol. 316:180–6.

Nassar GN, Leslie SW. Physiology, Testosterone. [Updated 2021 Jan 9]. In:
StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL):

Netter, F. H. 1. (2014). Atlas of human anatomy. Sixth edition. Philadelphia, PA:

Saunders/Elsevier.

Nguyen, C., Hirsch, M., Moeny, D., Kaul, S., Mohamoud, M. and Joffe, H., 2015.
Testosterone and “Age-Related Hypogonadism” — FDA Concerns. New
England Journal of Medicine, 373(8), pp.689-691.

Perheentupa A, Huhtaniemi I. 2009. Aging of the human ovary and testis. Mol

Cell Endocrinol. 299:2–13.

Rolf C, Zitzmann M, Nieschlag E. 2010. Physiology of Aging. In: Nieschlag E,

Behre H, Nieschlag S, editors. Male reproductive health and
dysfunction. 3rd ed. Vol. 14. Springer. pp. 239–240
Rosner W, Vesper H. Endocrine Society, American Association for Clinical
Chemistry, American Association of Clinical Endocrinologists, Androgen
Excess/PCOS Society, American Society for Bone and Mineral Research,
American Society for Reproductive Medicine, et al. 2010. Toward
excellence in testosterone testing: a consensus statement. J Clin
Endocrinol Metab. 95:4542–8

Shi Z, Araujo AB, Martin S, O'Loughlin P, Wittert GA. 2013. Longitudinal changes
in testosterone over five years in community-dwelling men. J Clin
Endocrinol Metab. 98:3289–97. doi: 10.1210/jc.2012-3842

Swee, D. and Gan, E., 2019. Late-Onset Hypogonadism as Primary Testicular

Failure. Frontiers in Endocrinology, 10.

Swee, D. and Gan, E., 2019. Late-Onset Hypogonadism as Primary Testicular

Failure. Frontiers in Endocrinology, 10.

Tajar A, Forti G, O'Neill TW, Lee DM, Silman AJ, Finn JD, et al. 2010.
Characteristics of primary, secondary and compensated hypogonadism in
ageing men: evidence from the European Male Ageing Study (EMAS). J
Clin Endocrinol Metab. 95:1810–8. doi: 10.1210/jc.2009-1796

Veldhuis J, Yang R, Roelfsema F, Takahashi P. 2016. Proinflammatory cytokine

infusion attenuates lh's feedforward on testosterone secretion: modulation
by age. J Clin Endocrinol Metab. 101:539–49. doi: 10.1210/jc.2015-3611

Wu FC, Tajar A, Beynon JM, Pye SR, Silman AJ, Finn JD, et al. 2010.
Identification of late-onset hypogonadism in middle-aged and elderly
men. N Engl J Med. 363:123–35. doi: 10.1056/NEJMoa0911101