BAGIAN ILMU BEDAH REFERAT

FAKULTAS KEDOKTERAN 01 Juli 2022

UNIVERSITAS ALKHAIRAAT PALU

MUTASI DNA PADA KARSINOMA TIROID

Disusun Oleh:
Afriadi
15 19 777 14 388

Pembimbing:
dr. Muhamad Ikhlas, Sp. B, FICS

DISUSUN UNTUK MEMENUHI TUGAS KEPANITERAAN KLINIK

BAGIAN ILMU BEDAH
PROGRAM STUDI PENDIDIKAN DOKTER
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS AL-KHAIRAAT
PALU
2022
 BAB I
PENDAHULUAN
Tiroid merupakan kelenjar endokrin terbesar dalam tubuh manusia
yang terletak pada bagian depan leher yang terdiri atas dua bagian yaitu,
lobus kanan dan lobus kiri. Panjang kedua lobus masing-masing 5 cm dan
menyatu di garis tengah yang dihubungkan oleh ismus, sehingga kelenjar
tiroid berbentuk seperti kupu-kupu. Kelenjar tiroid menghasilkan hormon
tiroid yaitu tiroksin (T4) dan triiodothyronine (T3) yang sangat diperlukan
untuk kegiatan metabolisme. Hormon ini mempengaruhi matabolisme
karbohidrat, lemak, protein, maupun vitamin. 1
Karsinoma tiroid merupakan neoplasma yang menyerang kelenjar
tiroid. Kelenjar tiroid termasuk bagian tubuh yang jarang mengalami
keganasan, terjadi 0.8% dan 2.5% dari seluruh keganasan pada pada pria
dan wanita. Tetapi diantara kelenjar endokrin, keganasan tiroid termasuk
jenis keganasan kelenjar endokrin yang paling sering ditemukan. 2
Angka kejadian karsinoma tiroid menurut data American Cancer
Society diperkirakan mencapai 44.670 kasus baru pada tahun 2010. 3 Dan
data terbaru dari penderita kanker tiroid di Amerika Serikat pada tahun
2014 berjumlah 62.980 kasus baru dan terdapat 1.890 kematian
diakibatkan karena kanker tiroid. 4 Di Indonesia dari registrasi Perhimpunan
Dokter Spesialis Patologi Indonesia didapatkan kanker tiroid menempati
urutan ke 9 dari 10 kanker terbanyak (4,43%).5
Terdapat dua klasifikasi tipe kanker tiroid berdasarkan tingkat
keganasannya yaitu jinak dan ganas. Kanker tiroid yang jinak tidak akan
mengganggu aktivitas maupun fungsi bagian tubuh lainya, sedangkan
pada kanker tiroid yang ganas sel kanker tersebut akan mengganggu
fungsi tubuh dan akan menyebar keseluruh tubuh secara sporadik
sehingga dapat menyebabkan kematian. 7 Sifat kanker tiroid pada
umumnya berupa nodul tunggal, keras, tidak rata, sedangkan fungsinya
akan menjadi kurang baik jika dibandingkan dengan fungsi jaringan tiroid
sekitarnya.2
 BAB II
TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Definisi
Kanker tiroid adalah suatu keganasan pada tiroid yang timbul dari sel
folikel. Kebanyakan keganasan dikelompokkan sebagai jenis karsinoma
tiroid terdiferensiasi, yang manifest sebagai bentuk papiler, follikuler, atau
campuran.

2.2. Embriologi
Kelenjar tiroid adalah kelenjar endokrin yang pertama kali tampak
pada fetus, tonjolan kelenjar ini berkembang sejak minggu ke-3 sampai
minggu ke-4 dan berasal dari penebalan entoderm dasar faring, yang
kemudian perkembangannya akan memanjang ke kaudal dan disebut
divertikulum tiroid. Akibat bertambah panjangnya embrio dan
pertumbuhan lidah maka divertikulum ini akan mengalami desensus
sehingga berada dibagian depan leher dan bakal faring. Divertikulum ini
dihubungkan dengan lidah oleh suatu saluran yang sempit yaitu duktus
tiroglosus yang muaranya pada lidah yaitu foramen cecum. Divertikulum
ini berkembang cepat membentuk 2 lobus yang tumbuh ke lateral
sehingga terbentuk kelenjar tiroid yang terdiri dari 2 lobus lateralis dengan
bagian tengahnya disebut ismus. Pada minggu ke-7 perkembangan
embrional kelenjar tiroid ini mencapai posisinya yang terakhir pada ventral
dari trakea yaitu setinggi vertebra servikalis V, VI, VII dan vertebra
torakalis I, dan secara bersamaan duktus tiroglosus akan hilang.
Perkembangan selanjutnya tiroid bergabung dengan jaringan
ultimobranchial body yang berasal dari branchial pouch V, dan
membentuk C-cell atau sel parafolikuler dari kelenjar tiroid. Pada akhir
minggu ke 7 – 10 kelenjar tiroid sudah mulai berfungsi, folikel pertama
akan terisi koloid. Sejak saat itu fetus mulai mensekresikan Thyrotropin
Stimulating Hormone (TSH), dan sel parafolikuler pada fetus sementara
belum aktif.3
2.3. Anatomi Tiroid
Kelenjar tiroid terdiri dari dua lobus, yaitu lobus dextra dan lobus
sinistra yang dihubungkan dengan isthmus yang terletak di bagian tengah.
Kadang- kadang dapat ditemukan bagian keempat yaitu lobus piramidalis
yang letaknya di atas isthmus agak ke kiri dari garis tengah. Lobus ini
merupakan sisa jaringan embrional tiroid yang masih tertinggal. 3

Kelenjar tiroid mempunyai berat sekitar 25 – 30 gram dan terletak

antara tiroidea dan cincin trakea keenam. Seluruh jaringan tiroid
dibungkus oleh suatu lapisan yang disebut true capsule.
Vaskularisasi kelenjar tiroid berasal dari :
. 1) A. Tiroidea superior yang merupakan cabang dari A. Carotis
Externa
2) A. Tiroidea Inferior yang merupakan cabang dari A. Subclavia
 3) A. Tiroidea Ima yang merupakan cabang dari Arcus Aorta

Saraf yang melewati tiroid adalah Nervus Rekurens. Saraf ini

terletak di dorsal tiroid sebelum masuk ke laring .3

2.4. Fisiologi Tiroid

Kelenjar tiroid merupakan suatu kelenjar endokrin yang
mensekresikan hormon Tiroksin atau T4, triiodotironin atau T3 dan
kalsitonin. Di dalam darah sebagian besar T3 dan T4 terikat oleh protein
plasma yaitu albumin, Thyroxin Binding Pre Albumin (TBPA) dan Thyroxin
Binding Globulin (TGB). Sebagian kecil T3 dan T4 bebas beredar dalam
darah dan berperan dalam mengatur sekresi TSH. Hormon tiroid
dikendalikan oleh thyroid-stimulating hormone ( TSH ) yang dihasilkan
lobus anterior glandula hypofise dan pelepasannya dipengaruhi oleh
thyrotropine-releasing hormone ( TRH ). Kelenjar thyroid juga
mengeluarkan calcitonin dari parafolicular cell, yang dapat menurunkan
kalsium serum berpengaruh pada tulang.4
Fungsi hormon tiroid antara lain :
1) meningkatkan kecepatan metabolisme

2) efek kardiogenik

3) simpatogenik

4) pertumbuhan dan sistem saraf

2.5. Etiologi dan Faktor Risiko

Penyebab terjadinya karsinoma tiroid sampai saat ini masih belum
dapat diketahui secara pasti. Namun terdapat beberapa faktor risiko yang
dipercaya dapat memengaruhi terjadinya karsinoma tiroid, antara lain:
1. Radiasi ionisasi
Paparan radiasi merupakan faktor risiko bagi timbulnya nodul tiroid
bersifat jinak maupun ganas. Penelitian menunjukkan pada populasi
terpapar faktor karsinogen seperti sinar X dan radiasi sinar Y, insiden
karsinoma papilar dan folikuler tiroid lebih tinggi.

2. Genetik dan Onkogen

Sebagian karsinoma medular tiroid bersifat herediter familial.
Timbulnya karsinoma medular tiroid familial berkaitan dengan mutasi gen
RET pada kromosom nomor 10. Lebih dari 95% penderita karsinoma
medular tiroid familial memiliki mutasi titik proto-onkogen RET. Penelitian
menunjukkan delesi atau rearansemen gen pada lengan pendek
kromosom nomor 3 merupakan defek genetik molekular yang sering
ditemukan pada karsinoma folikular tiroid. Protein fusi hasil rearansemen,
hibridisasi gen RET dan gen PAX-PPARY mungkin berperan dalam
timbulnya dan perkembangan karsinoma tiroid.
3. Faktor diet
Defisiensi iodium selama ini dianggap berkaitan dengan timbulnya
tumor tiroid termasuk karsinoma tiroid. Di daerah pegunungan yang
defisiensi berat iodium, insiden karsinoma tiroid relatif tinggi. Tetapi
berdasarkan data epidemiologis menunjukkan, meskipun di daerah pesisir
yang kaya iodium karsinoma tiroid juga relatif sering terjadi. Dua tipe
utama karsinoma tiroid (tipe papilar dan tipe folikular) secara terpisah juga
dipercaya berkaitan dengan diet kaya iodium dan miskin iodium.
4. Lesi jinak tiroid
Penyakit hyperplasia jinak tiroid,seperti struma nodusa dan adenoma
tiroid, dapat bertransformasi menjadi karsinoma. Transformasi ganas
adenoma berhubungan dengan tipe patologik, adenoma folikular tipe
embrional dan tipe fetal lebih mudah menjadi ganas.

2.6. Klasifikasi Karsinoma Tiroid

a. Tumor berasal dari sel folikulare dan sel C
 Sarkoma
 Limfoma malignum (dan neoplasma hematopoetik yang
berhubungan)
 Neoplasma miselaneus

Karsinoma Karsinoma Karsinoma Tiroid Karsinoma

Tiroid Papiler Tiroid Folikuler Medulare Anaplastik
 Tumbuh  Tumbuh  Berasal dari sel  Tumbuh cepat
lambat lambat parafolikuler
 Diferensiasi  Diferensiasi  Terdiri dari  Invasi ke struktur
baik baik amiloid sekitar
 (muskulus,
trakea, dan
vaskuler)
 Metastasis  Metastasis  Bersifat padat,  Banyak
secara secara keras, dan mengalami
limfogen hematogen nodular mitosis dan
(paling sering metastasis jauh
ke tulang dan  Terjadi bersama  Terapi
paru gannguan kombinasi
hormonal radiasi,
(feokromositoma kemoterapi dan
I operatif tidak
memberikan
hasil yang baik

Adapun penggolongan klasifikasi karsinoma tiroid berdasarkan

tingkat keganasannya yang dibagi menjadi 3 kategori yaitu:
a. Tingkat keganasan rendah: karsinoma papilare dan karsinoma
folikular (dengan invasi minimal)
b. Tingkat keganasan menengah: karsinoma folikulare (dengan invasi
luas), karsinoma medullare, limfoma maligna, karsinoma tiroid
berdiferensiasi buruk
c. Tingkat keganasan tinggi: karsinoma tidak berdiferensiasi,
haemangioendothelioma maligna (angiosarcoma)

2.7. Perubahan genetik umum pada kanker tiroid

Mutasi gen

Banyak perubahan genetik yang memiliki peran mendasar

dalam tumorigenesis berbagai tumor tiroid telah diidentifikasi
(TABEL 2). Contoh yang menonjol adalah mutasi titik transversal
T1799A dari BRAF, yang menghasilkan ekspresi protein mutan
BRAF-V600E dan menyebabkan aktivasi konstitutif dari
serin/treonin kinase ini 6–11. BRAFV600E mutasi terjadi pada
sekitar 45% PTC12. Ada juga beberapa jenis langka BRAF mutasi
yang diidentifikasi pada PTC, yang sebagian besar mempengaruhi
nukleotida di sekitar kodon 600 dan secara konstitutif mengaktifkan
BRAF kinase 13,14. Persyaratan BRAF-V600E untuk
mempertahankan pertumbuhan tumor awalnya ditunjukkan dalam
model tumor xenograft15. Sebuah studi multisenter komprehensif
sebelumnya menunjukkan hubungan yang kuat antara BRAF
V600E dengan hasil klinikopatologis PTC yang buruk, termasuk
fitur patologis yang agresif, peningkatan kekambuhan, hilangnya
aviditas radioiodine dan kegagalan pengobatan 16. Ini kemudian
dikonfirmasi dalam banyak penelitian lain, meskipun, mungkin
karena variasi dalam desain penelitian, beberapa penelitian
menunjukkan hasil yang tidak konsisten, seperti yang dirangkum
dan dibahas dalam meta-analisis besar yang secara seragam
mendukung peran agresif BRAF V600E mutasi di PTC17,18. BRAF
V600E tikus transgenik juga mengembangkan PTC aggressive
yang agresif 19–21. Menariknya, beberapa tumor PTC manusia
baru-baru ini ditemukan menunjukkan heterogenitas intra-tumor di
BRAF genotipe — dengan sebagian kecil sel menyimpan BRAF
V600E dan mayoritas menyimpan tipe liar BRAF 22. Ini
menimbulkan teka-teki yang menarik tentang apakah BRAF-V600E
memulai tumorigenesis PTC atau sebaliknya BRAF V600E terjadi
setelah perkembangan tumor tiroid23. Meskipun mungkin saja
BRAF V600E bisa menjadi peristiwa genetik sekunder dalam
tumorigenesis PTC seperti yang diusulkan sebelumnya24,
kemungkinan alternatif adalah bahwa setelah PTC dimulai oleh
BRAF V600E, perubahan onkogenik sekunder dapat mengambil
alih untuk mendorong tumorigenesis PTC sedemikian rupa
sehingga BRAF mutasi tidak lagi dipilih untuk 23
Kedua dalam prevalensi untuk BRAF mutasi pada kanker
tiroid adalah mutasi RAS. RAS dalam keadaan aktif ketika terikat
dengan GTP. GTPase intrinsik dari RAS menghidrolisis GTP dan
mengubah RAS menjadi keadaan terikat PDB yang tidak aktif,
sehingga menghentikan pensinyalan RAS. Mutasi RAS
menyebabkan hilangnya aktivitas GTPase-nya, sehingga mengunci
RAS dalam keadaan terikat GTP yang aktif secara konstitutif. Ada
tiga isoform RAS: HRAS, KRAS dan NRAS, dan NRAS sebagian
besar bermutasi pada tumor tiroid, sebagian besar melibatkan
kodon 12 dan 61. Meskipun RAS adalah aktivator ganda klasik dari
jalur MAPK dan PI3K-AKT, mutasi RAS tampaknya secara
istimewa mengaktifkan jalur PI3K-AKT pada tumorigenesis tiroid,
seperti yang disarankan oleh preferensial hubungan mutasi RAS
dengan fosforilasi AKT pada kanker tiroid25,26. Terjadinya mutasi
RAS yang umum pada adenoma tiroid folikular (FTA), dugaan lesi
pramaligna, menunjukkan bahwa RAS yang diaktifkan mungkin
 memiliki peran dalam tumorigenesis sel tiroid folikular awal.
Namun, perubahan genetik tambahan selain mutasi RAS
tampaknya diperlukan untuk mengubah FTA menjadi kanker tiroid.
Ini konsisten dengan penelitian di mana ekspresi HRAS mutan
diinduksi dalam sel tiroid normalin vitro, yang menghasilkan hanya
koloni yang berbatas tegas dan berdiferensiasi dengan fenotipe
yang konsisten dengan FTA27 dan proliferasi sel dengan
diferensiasi normal28. Bukti lebih langsung telah datang dari studi
tikus transgenik di mana ekspresi fisiologis bersyarat dari mutan
KRAS di kelenjar tiroid tidak dapat mengubah sel tiroid, tetapi
ekspresi mutan KRAS bersamaan dan Pten penghapusan
menginduksi terjadinya FTC agresif yang cepat 29. Mutasi atau
penghapusan gen supresor tumor PTEN adalah perubahan genetik
klasik yang mengaktifkan jalur PI3K-AKT dan merupakan dasar
genetik untuk tumorigenesis sel tiroid folikular pada sindrom
Cowden30. Mutasi dari PIK3CA, yang mengkode subunit katalitik
p110α dari PI3K, juga umum pada kanker tiroid, khususnya FTC,
PDTC dan ATC25,26,31–35. Seperti pada kanker manusia
lainnya36, mengaktifkan PIK3CA mutasi pada kanker tiroid terjadi
pada ekson 9 dan ekson 20. AKT1 mutasi ditemukan pada kanker
tiroid metastatik dalam satu penelitian, dan relevansi fungsionalnya
masih harus ditetapkan 35.
Gen penting lainnya yang bermutasi dalam tumorigenesis
tiroid termasuk –catenin (CTNNB1) 37,38, TP5339,40, isositrat
dehidrogenase 1 (IDH1) 41,42, limfoma kinase anaplastik (ALK) 43
dan reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR)44. Preferensi
terjadinya mutasi ini pada PDTC dan ATC, yang merupakan kanker
tiroid paling agresif, menunjukkan bahwa mereka mungkin memiliki
peran dalam perkembangan dan agresivitas kanker tiroid. Pada
karsinoma tiroid sel Hürthle (HCTC), mutasi NADH dehydrogenase
(ubiquinone) 1α subkompleks 13 (NDUFA13; juga dikenal
sebagaiGRIM19) cukup umum45. Tidak seperti jenis kanker tiroid
lainnya, HCTC tidak memiliki perubahan genetik klasik,
seperti:BRAFdan mutasi RAS atau RET-PTC46,47, tetapi biasanya
mengandung haploidisasi DNA pada penyakit berulang47.
2.8. Jalur pensinyalan yang diubah pada kanker tiroid
Jalur pensinyalan MAPK

Jalur MAPK memiliki peran mendasar dalam regulasi

proliferasi dan kelangsungan hidup sel dan dalam tumorigenesis
manusia (Gbr. 1). Pentingnya jalur ini telah ditetapkan dengan baik
dalam tumorigenesis tiroid, terutama untuk PTC77,78. Pada kanker
tiroid, jalur MAPK didorong oleh mengaktifkan mutasi, termasuk:
BRAF dan mutasi RAS, dengan RET-PTC dan, dalam beberapa
kasus, oleh yang baru saja ditemukan ALK mutasi43.
Tumorigenesis tiroid yang dimediasi MAPK melibatkan
berbagai perubahan molekuler sekunder yang mensinergikan dan
memperkuat aktivitas onkogenik dari jalur ini, seperti hipermetilasi
dan hipometilasi genom-lebar.71. Selain itu, upregulasi berbagai
protein onkogenik yang mapan dapat terjadi. Ini termasuk
kemokin79,80, faktor pertumbuhan endotel vaskular A (VEGFA) 81,
MET 82,83, faktor inti-κB (NF-κB)84, matriks metaloproteinase
(MMPs) 79,84,85, melarang86, vimentin87, faktor yang diinduksi
hipoksia 1α (HIF1α)88, prokineticin 1 (PROK1; juga dikenal sebagai
EG-VEGF) 89, urokinase plasminogen activator (uPA) dan
reseptornya (uPAR)90,91, mengubah faktor pertumbuhan-β1
(TGFβ1)92–94 dan trombospondin 1 (TSP1)93. Semua protein ini
adalah pemain mapan dalam tumorigenesis manusia melalui
berbagai mekanisme yang mendorong proliferasi, pertumbuhan,
migrasi dan kelangsungan hidup sel kanker, serta angiogenesis
tumor, invasi, dan metastasis.
Banyak dari protein ini adalah konstituen kunci dari
lingkungan mikro matriks ekstraseluler (ECM) unik yang telah
diusulkan menjadi penting dalam patogenesis kanker tiroid yang
didorong oleh onkoprotein seperti BRAF-V600E95. Sekarang jelas
bahwa lingkungan mikro ECM tidak hanya berfungsi sebagai
dukungan struktural untuk elemen seluler kanker, tetapi juga
memiliki dampak besar pada perilaku sel kanker, termasuk
viabilitas, proliferasi, adhesi, dan motilitasnya. Sel kanker tiroid dan
sel stroma, seperti fibroblas dan makrofag, menghasilkan protein
yang membentuk loop pensinyalan parakrin dan autokrin. Misalnya,
aktivasi jalur MAPK yang dimediasi BRAF-V600E mempromosikan
pelepasan TSP1 ke dalam ECM di mana ia berinteraksi dengan
dan memodulasi protein lain. Ini termasuk reseptor membran sel
integrin dan non-integrin, protein matriks, sitokin, VEGFA dan
MMP, yang pada gilirannya mengaktifkan pensinyalan dalam sel
kanker tiroid dan mendorong perkembangan tumor dan
metastasis.93,95. Contoh lain adalah tumor-promoting cytokine
TGFβ1, yang dilepaskan ke ECM karena aktivasi jalur BRAF-
V600E-MAPK.92,94. Sitokin dapat menciptakan lingkungan mikro
inflamasi yang dapat menghasilkan spesies oksigen reaktif dan
stres oksidatif, yang pada gilirannya dapat merangsang jalur MAPK
dan meningkatkan tumorigenesis tiroid.96. Dengan demikian,
perubahan molekuler sekunder dalam lingkungan mikro tumor
ECM, yang dipicu oleh sinyal yang menyimpang dari jalur MAPK,
memiliki peran penting dalam patogenesis kanker tiroid.
Dalam hal sel stroma di lingkungan mikro tumor, peran
penting dari makrofag terkait tumor adalah bahwa mereka
menghasilkan sitokin seperti TGFβ1. Peran fibroblas stroma dalam
genesis tumor tiroid tampaknya dipengaruhi oleh pola ekspresi dua
isoform reseptor faktor pertumbuhan fibroblas 2 (FGFR2), FGFR2-
IIIb dan FGFR2-IIIc, dalam sel kanker dan fibroblas: co-implantasi
sel kanker tiroid dan fibroblas yang mengekspresikan jenis isoform
FGFR2 yang sama tidak mempengaruhi perkembangan tumor
xenograft, sedangkan co -implantasi sel kanker tiroid dan fibroblas
yang masing-masing mengekspresikan FGFR2-IIIb dan FGFR2-IIIc
menghasilkan peningkatan perkembangan tumor97. Hasil ini
menyoroti pentingnya dan kompleksitas konstituen seluler dan
molekuler dalam menentukan dampak lingkungan mikro pada
perilaku sel kanker tiroid.

Gambar 1. MAPK dan jalur terkait pada kanker tiroid

 Ditunjukkan di tengah gambar adalah jalur MAPK klasik
yang memimpin dari stimulus mitogenik ekstraseluler yang
mengaktifkan reseptor tirosin kinase (RTK) di membran sel, ke
RAS, RAF (ditunjukkan sebagai BRAF-V600E), MEK dan ERK.
ERK diaktifkan oleh fosforilasi (P) dan memasuki nukleus di mana
ia mengatur gen yang mempromosikan tumor dan menurunkan
regulasi gen supresor tumor dan gen penanganan iodida tiroid. Di
sebelah kiri gambar adalah jalur nuklir faktor-κB (NF-κB), di mana
rangsangan ekstraseluler mengaktifkan jalur dengan bekerja pada
reseptor di membran sel, yang mengarah ke aktivasi inhibitor B
(IκB) kinase (IKK). ), menghasilkan fosforilasi IκB. IκB terfosforilasi
menjadi terdisosiasi dari NF-κB, yang biasanya terikat dengan IκB
dalam kompleks dan diasingkan dalam sitoplasma. IB terfosforilasi
mengalami ubiquitylation dan degradasi proteasomal. NF-κB bebas
kemudian memasuki nukleus untuk mempromosikan ekspresi gen
yang mempromosikan tumor. Melalui mekanisme tidak terdefinisi
yang tidak bergantung pada pensinyalan MEK, BRAF-V600E
mempromosikan fosforilasi IκB dan pelepasan NF-κB, sehingga
mengaktifkan jalur NF-κB. Ditunjukkan di sisi kanan gambar adalah
jalur RASSF1– mamalia STE20-like protein kinase 1 (MST1)–
forkhead box O3 (FOXO3). Diaktifkan oleh rangsangan pro-
apoptosis ekstraseluler melalui reseptor membran, RASSF1A
mengaktifkan MST1. MST1 yang diaktifkan kemudian
memfosforilasi FOXO3 pada Ser207. FOXO3 terfosforilasi yang
dihasilkan menjadi terdisosiasi dari 14-3-3 protein dalam
sitoplasma. Protein 14-3-3 mengalami degradasi proteasomal, dan
FOXO3 terfosforilasi memasuki nukleus untuk mempromosikan
ekspresi gen pro-apoptosis di jalur FOXO. BRAF-V600E secara
langsung berinteraksi dengan dan menghambat MST1 dan
mencegah aktivasinya oleh RASSF1A, dengan demikian menekan
pensinyalan pro-apoptosis dari jalur FOXO3. Panah ke bawah
untuk aktivitas FOXO yang ditunjukkan dalam nukleus
menunjukkan efek negatif BRAF-V600E ini pada gen pro-apoptosis,
yang biasanya diregulasi oleh jalur RASSF1A–MST1–FOXO3.
Kopling independen tiga kali lipat dari BRAF-V600E ke jalur yang
ditunjukkan di sini mewakili mekanisme tumorigenesis tiroid yang
unik dan kuat yang didorong oleh BRAF-V600E.DAPK1, protein
kinase 1 yang berhubungan dengan kematian;HIF1A, faktor yang
diinduksi hipoksia 1α; MMP, matriks metaloproteinase;NIS,
simporter natrium-iodida;TGFB1, mengubah faktor pertumbuhan
1;TIMP3, penghambat jaringan metaloproteinase 3;TPO,
peroksidase tiroid; TSHR, reseptor hormon perangsang
tiroid;TSP1, trombospondin 1;UPA, aktivator plasminogen
urokinase;UPAR, reseptor aktivator plasminogen
urokinase;VEGFA, faktor pertumbuhan endotel vaskular A.
Jalur pensinyalan PI3K–AKT
Jalur PI3K-AKT juga memiliki peran mendasar dalam
genesis tumor tiroid 61,98(Gbr. 2). Bukti awal untuk mendukung
peran jalur ini dalam tumorigenesis tiroid berasal dari temuan
bahwa sindrom Cowden (yang disebabkan oleh mutasi germline
dari PTEN) dikaitkan dengan FTA dan FTC99. Peran fungsional
untuk jalur PI3K-AKT dalam tumorigenesis tiroid sporadis awalnya
diungkapkan oleh temuan peningkatan ekspresi dan aktivasi AKT
pada kanker tiroid, khususnya FTC100-102. Di antara tiga isoform
AKT, AKT1 dan AKT2, tetapi bukan AKT3, ditemukan
diekspresikan dan diaktifkan dengan kuat pada kanker tiroid,
menunjukkan peran yang sangat penting untuk kedua isoform ini
dalam tumorigenesis tiroid.101.
Dalam model tikus transgenik TRβPV — di mana jalur PI3K–
AKT diaktifkan, yang melibatkan interaksi TRβPV dengan subunit
pengatur p85α dari PI3K — FTC berkembang secara
spontan103.104, dan aktivasi dan lokalisasi nuklir AKT1
diamati105. Studi tumor manusia menunjukkan bahwa invasif dan
metastasis FTC dipromosikan oleh jalur PI3K-AKT terutama
melibatkan aktivasi dan lokalisasi nuklir AKT1 (REF. 102). Hal ini
sesuai dengan terjadinya AKT1 mutasi pada kanker tiroid
metastatik35. Lebih-lebih lagi, Akt1ablasi menunda atau mencegah
perkembangan tumor, intravasasi vaskular dan metastasis jauh
FTC pada tikus TRβPV106. Peran AKT2 dalam tumorigenesis tiroid
juga telah ditunjukkanin vivo, karena terjadinya tumor tiroid
berkurang pada Pten+/−Akt2/− tikus107. Jadi, sedangkan jalur
MAPK memiliki peran sentral terutama di PTC, jalur PI3K-AKT
memiliki peran seperti itu terutama dalam FTC dan invasi dan
metastasisnya. Ini konsisten dengan perubahan genetik pada jalur
PI3K-AKT yang paling sering terjadi di FTC, sedangkan yang di
jalur MAPK paling sering terjadi di PTC.17,18,61,78,98.
Penghambatan proliferasi sel kanker tiroid oleh inhibitor jalur PI3K-
AKT bergantung pada adanya perubahan genetik pada jalur PI3K-
AKT108.109, menunjukkan bahwa sel-sel kanker tiroid yang
menyimpan perubahan genetik seperti itu telah menjadi tergantung
pada aktivasi berlebihan dari jalur ini.
Invasifitas vaskular dan invasi kapsuler menentukan fitur
histopatologis FTC110. Perubahan genetik pada jalur PI3K-AKT
jauh lebih umum di FTC daripada di pendahulunya, FTA31,33. Oleh
karena itu dapat dibayangkan bahwa pensinyalan PI3K-AKT yang
terlalu aktif mendorong konversi FTA menjadi FTC dengan
memberikan invasi sel tumor. Ada juga perubahan molekuler
sekunder, meskipun jumlahnya terbatas sejauh ini, yang secara
kuat diinduksi oleh pensinyalan PI3K-AKT dan yang memiliki peran
penting dalam patogenesis FTC; ini termasuk perubahan dari WNT-
β-catenin111, HIF1α112.113, FOXO3 (REF. 114) dan NF-
κB114jalur.
Jalur pensinyalan NF-κB
Jalur NF-κB memiliki peran penting dalam regulasi respons
inflamasi yang terkait dengan tumorigenesis 115 (Gbr. 1).
Peningkatan aktivasi NF-κB pada garis sel dan jaringan kanker
tiroid telah lama didokumentasikan116–118. Studi terbaru
menunjukkan bahwa jalur NFkB mengontrol jalur pensinyalan
proliferatif dan anti-apoptosis dalam sel kanker tiroid119.120. Jalur
NF-κB terlibat dalam peningkatan regulasi ekspresi beberapa
protein onkogenik yang juga diregulasi oleh jalur MAPK. Lebih
lanjut, RET–PTC, RAS dan BRAF-V600E — anggota jalur MAPK —
dapat menyebabkan aktivasi jalur NF-κB pada kanker tiroid119.
Menariknya, pensinyalan NF-κB diregulasi oleh ekspresi BRAF-
V600E 121.122, tetapi tidak dengan ekspresi mutan MEK yang aktif
secara konstitutif dalam sel NIH3T3123, menyarankan kopling
langsung BRAF-V600E ke jalur NF-κB. Melalui mekanisme yang
belum ditentukan secara spesifik, BRAF-V600E terbukti
menyebabkan degradasi IκB (dan konsekuen aktivasi NF-κB)
terlepas dari pensinyalan MEK-ERK dalam sel kanker tiroid84.
Penggabungan ganda BRAF-V600E ke jalur NF-kB dan jalur MEK-
ERK ini konsisten dengan temuan bahwa secara bersamaan
menekan dua jalur menggunakan inhibitor NF-kB dan MEK secara
sinergis menghambat proliferasi sel kanker tiroid yang menyimpan
BRAF- mutasi V600E124.
Jalur pensinyalan RASSF1–MST1–FOXO3
 RASSF1 adalah anggota keluarga domain asosiasi RAS,
yang, sebagai respons terhadap pensinyalan apoptosis,
berasosiasi dengan dan mengaktifkan protein kinase 1 mirip STE20
mamalia (MST1; juga dikenal sebagai STK4)125. MST1 yang
diaktifkan memfosforilasi Ser207 dalam domain forkhead dari faktor
transkripsi forkhead FOXO3. Fosforilasi ini mengganggu interaksi
FOXO3 dengan protein 14-3-3 di sitoplasma dan mendorong
translokasi FOXO3 ke nukleus, di mana ia mempromosikan
transkripsi gen pro-apoptosis126
Hipermetilasi dari promotor RASSF1 Aumum dan dikaitkan
dengan pembungkamannya pada kanker tiroid127.128. Ini terjadi
bahkan pada FTA jinak, meskipun pada tingkat yang lebih rendah,
menunjukkan bahwa gangguan jalur RASSF1-MST1-FOXO3
terlibat dalam tumorigenesis tiroid awal.128.
Aktivasi jalur pensinyalan RASSF1-MST1-FOXO3
mempromosikan apoptosis sel kanker tiroid21. Menariknya,
penelitian ini menunjukkan bahwa BRAF-V600E, tetapi bukan
BRAF tipe liar, berinteraksi langsung dengan terminal karboksil
MST1 dan menghambat aktivitas kinasenya, menghasilkan
penurunan transaktivasi FOXO3. Ini tidak tergantung pada
pensinyalan MEK-MAPK. Ini menunjukkan bahwa, selain kopling
klasik untuk MEK-MAPK, regulasi negatif RASSF1-MST1 FOXO3
adalah mekanisme yang terlibat dalam tumorigenesis tiroid yang
digerakkan oleh BRAF V600E. Model mekanistik yang unik ini
menjelaskan temuan bahwa kanker tiroid yang berkembang di
BRAF V600E Mst1/−tikus transgenik lebih agresif daripada yang
berkembang di BRAF V600E tikus21. Interaksi langsung BRAF-
V600E dengan MST1 untuk mencegah aktivasi MST1 yang
dimediasi RASSF1 juga memberikan penjelasan untuk terjadinya
saling eksklusif dari BRAF V600E mutasi dan RASSF1A
hipermetilasi pada kanker tiroid128, karena salah satu peristiwa
mungkin cukup untuk menonaktifkan pensinyalan RASSF1-MST1-
FOXO3. Oleh karena itu, BRAF-V600E digabungkan secara
independen ke tiga jalur utama: MEK-MAPK, RASSF1-MST1-
FOXO3 dan NF-κB, dan dengan demikian mewakili mekanisme
onkogenik yang unik dan kuat dalam tumorigenesis tiroid (FIG.1).
Aktivasi jalur PI3K-AKT, seperti yang diinduksi oleh PTEN
inaktivasi, juga dapat menurunkan regulasi aktivitas jalur RASSF1-
MST1-FOXO3 di FTC114. Ini melibatkan fosforilasi yang dimediasi
AKT dari anggota keluarga FOXO, yang menyebabkan translokasi
mereka dari nukleus ke sitoplasma, di mana mereka diasingkan
oleh protein 14-3-3, sehingga mengurangi transkripsi gen pro-
apoptosis129 (Gbr. 2).

Gambar 2. PI3K-AKT dan jalur terkait pada kanker tiroid

Sinyal ekstraseluler mengaktifkan reseptor tirosin kinase
(RTKs) di membran sel, yang mengarah ke aktivasi RAS dan
aktivasi selanjutnya dari PI3K. PI3K yang diaktifkan mengkatalisis
konversi fosfatidilinositol (4,5)-bifosfat (PIP2) menjadi
fosfatidilinositol (3,4,5)- trisfosfat (PIP3). PIP3 mengaktifkan 3-
phosphoinositide-dependent protein kinase 1 (PDK1; juga dikenal
sebagai PDPK1), yang akibatnya berasosiasi dengan AKT dan
mengarah ke fosforilasi (P) dan aktivasi AKT oleh PDK1. AKT
terfosforilasi, yang merupakan bentuk aktif dari AKT, memasuki
nukleus di mana ia menginduksi gen pemicu tumor. Di sitoplasma,
fosfo-AKT juga mengaktifkan molekul atau jalur pensinyalan
lainnya, yang menonjol adalah jalur mTOR, yang memiliki peran
penting dalam tumorigenesis dengan mempromosikan translasi.
Fosfo-AKT juga dapat secara langsung memfosforilasi glikogen
sintase kinase 3β (GSK3β) dan akibatnya menonaktifkannya.
GSK3β biasanya menghambat -catenin, sehingga efek fosfo-AKT
adalah untuk meredakan penekanan -catenin yang dimediasi
GSK3β. Akibatnya, -catenin dapat memasuki nukleus di mana ia
mempromosikan ekspresi gen pemicu tumor. Di dalam nukleus,
fosfo-AKT dapat memfosforilasi forkhead box O3 (FOXO3) pada
motif spesifik AKT-nya. FOXO3 terfosforilasi tersebut ditranslokasi
keluar dari nukleus ke sitoplasma di mana ia mengikat protein 14-3-
3 untuk diasingkan dalam sitoplasma, sehingga menghentikan
aktivitas pro-apoptosis dari jalur FOXO3. Panah bawah untuk
aktivitas FOXO dalam nukleus pada gambar menunjukkan efek
negatif AKT pada gen pro-apoptosis di jalur FOXO, yang jika tidak
akan diregulasi oleh GSK3β biasanya menghambat -catenin,
sehingga efek fosfo-AKT adalah untuk meredakan penekanan -
catenin yang dimediasi GSK3β. Akibatnya, -catenin dapat
memasuki nukleus di mana ia mempromosikan ekspresi gen
pemicu tumor. Di dalam nukleus, fosfo-AKT dapat memfosforilasi
forkhead box O3 (FOXO3) pada motif spesifik AKT-nya. FOXO3
terfosforilasi tersebut ditranslokasi keluar dari nukleus ke
sitoplasma di mana ia mengikat protein 14-3-3 untuk diasingkan
dalam sitoplasma, sehingga menghentikan aktivitas pro-apoptosis
dari jalur FOXO3. Panah ke bawah untuk aktivitas FOXO dalam
nukleus pada gambar menunjukkan efek negatif AKT pada gen
proapoptosis di jalur FOXO, yang jika tidak akan diregulasi oleh
GSK3β biasanya menghambat -catenin, sehingga efek fosfo-AKT
adalah untuk meredakan penekanan -catenin yang dimediasi
GSK3β. Akibatnya, -catenin dapat memasuki nukleus di mana ia
mempromosikan ekspresi gen pemicu tumor. Di dalam nukleus,
fosfo-AKT dapat memfosforilasi forkhead box O3 (FOXO3) pada
motif spesifik AKT-nya. FOXO3 terfosforilasi tersebut ditranslokasi
keluar dari nukleus ke sitoplasma di mana ia mengikat protein 14-3-
3 untuk diasingkan dalam sitoplasma, sehingga menghentikan
aktivitas proapoptosis dari jalur FOXO3. Panah ke bawah untuk
aktivitas FOXO dalam nukleus pada gambar menunjukkan efek
negatif AKT pada gen pro-apoptosis di jalur FOXO, yang jika tidak
akan diregulasi oleh -catenin dapat memasuki nukleus di mana ia
mempromosikan ekspresi gen pemicu tumor. Di dalam nukleus,
fosfo-AKT dapat memfosforilasi forkhead box O3 (FOXO3) pada
motif spesifik AKTnya. FOXO3 terfosforilasi tersebut ditranslokasi
keluar dari nukleus ke sitoplasma di mana ia mengikat protein 14-3-
3 untuk diasingkan dalam sitoplasma, sehingga menghentikan
aktivitas proapoptosis dari jalur FOXO3 Panah ke bawah untuk
aktivitas FOXO dalam nukleus pada gambar menunjukkan efek
negatif AKT pada gen pro-apoptosis di jalur FOXO, yang jika tidak
akan diregulasi oleh -catenin dapat memasuki nukleus di mana
jalur FOXO3. Penggabungan unik fosfo-AKT ke tiga jalur ini
memberikan kekuatan pendorong yang kuat untuk tumorigenesis
tiroid. Mekanisme regulasi negatif utama dari jalur PI3K-AKT
adalah PTEN, yang merupakan fosfatase yang mengubah PIP3
menjadi PIP2, sehingga menghentikan aktivasi jalur tersebut. Inset
menunjukkan mekanisme peningkatan diri dari pensinyalan PI3K-
AKT di mana aktivasi jalur yang didorong oleh perubahan genetik
menyebabkan PTEN metilasi dan pembungkaman dengan
konsekuensi hilangnya penghentian pensinyalan, sehingga
mempertahankan jalur dalam aktivasi penuh dan konstitutif.
Jalur pensinyalan WNT-β-catenin
Jalur WNT-β-catenin memiliki peran yang mapan dalam
regulasi pertumbuhan dan proliferasi sel, serta dalam diferensiasi
sel induk, dan aktivasi konstitutifnya adalah umumnya ditemukan
pada kanker manusia130. -catenin, ketika diregulasi oleh
pensinyalan WNT hulu, ditranslokasi ke dalam nukleus dan
mentranskripsikan berbagai gen pemicu tumor. Pada kanker tiroid,
aktivasi pensinyalan WNT-β-catenin sering disebabkan oleh
pengaktifan mutasi CTNNB1 (yang mengkode -catenin), khususnya
di PDTC dan ATC37,38. Selanjutnya, ekspresi -catenin lebih tinggi
di ATC daripada di DTC131. Dengan demikian, jalur WNT-β-
catenin tampaknya memiliki peran yang sangat penting dalam
agresivitas tumor tiroid.
Aktivasi yang menyimpang dari pensinyalan WNT-β-catenin
sering terjadi sebagai konsekuensi dari aktivasi jalur PI3K-AKT
pada kanker tiroid132.133. Ini terjadi melalui glikogen sintase
kinase 3β (GSK3β), yang secara langsung terfosforilasi — dan
karenanya dinonaktifkan — oleh AKT134. Karena GSK3β
mendorong degradasi -catenin, inaktivasinya menghasilkan
upregulasi pensinyalan WNT-β-catenin (Gbr. 2). Menariknya, RET-
PTC dapat mengaktifkan jalur WNT-β-catenin dengan mengaktifkan
jalur PI3K-AKT dan juga secara langsung memfosforilasi -catenin
dalam sel kanker tiroid.58.
Jalur HIF1α
 Telah lama diketahui bahwa hipoksia merupakan stimulus
kuat dari metabolisme, pertumbuhan dan perkembangan kanker.
HIF1α adalah mediator kunci dari respons terhadap hipoksia, di
mana ia mengikat HIF1β (juga dikenal sebagai ARNT) untuk
membentuk faktor transkripsi HIF1 yang menginduksi ekspresi
berbagai gen yang terkait dengan metabolisme sel dan
angiogenesis tumor.135. Angiogenesis, yang merupakan langkah
kunci dalam perkembangan tumor padat, merupakan respons
umum terhadap hipoksia intratumoural. Proses ini dipromosikan
oleh VEGFA, yang ekspresinya sangat diregulasi oleh HIF1. HIF1α
tidak diekspresikan dalam jaringan tiroid normal tetapi
diekspresikan pada kanker tiroid, terutama pada tipe agresif,
seperti ATC, dan ini konsisten dengan peran dalam perkembangan
kanker tiroid.112.136. onkogenMET, yang merupakan target lain
dari HIF1, juga banyak diekspresikan dalam kaitannya dengan
HIF1α yang diregulasi pada kanker tiroid136. Menariknya, HIF1
dapat diregulasi pada kanker tiroid oleh PI3K-AKT112.113dan jalur
MAPK88, sehingga berkontribusi pada efek dari dua jalur ini pada
perkembangan tumor tiroid.
2.9. Perubahan molekuler progresif
Akumulasi progresif dari perubahan genetik

Akumulasi perubahan genetik selama perkembangan tumor

tiroid mungkin paling baik dicontohkan oleh perubahan genetik
pada anggota jalur PI3K-AKT61. Mutasi pada anggota jalur ini,
termasuk yang ada di RAS (terutama NRAS),PIK3Ca dan PTEN,
sebaik PIK3CA amplifikasi, semakin banyak terjadi dari FTA ke
FTC dan ke ATC26,31–33,147. Hipermetilasi dari PTEN promotor
juga semakin meningkat frekuensinya dari FTA ke FTC dan ke
ATC72. Koeksistensi perubahan genetik dan epigenetik ini juga
semakin banyak terjadi dari tumor tiroid tingkat rendah ke tingkat
tinggi.31,33. Cacat genetik atau epigenetik dari PTEN dapat terjadi
secara bersamaan dengan mengaktifkan mutasi gen lain di jalur
PI3K-AKT; dalam kasus seperti itu, jalur PI3K-AKT mungkin dapat
tetap diaktifkan secara maksimal26,33,72. Memang, penghapusan
Pten mempercepat perkembangan FTC pada tikus TRβPV114.
Koeksistensi beberapa perubahan genetik pada anggota
jalur MAPK juga terjadi, seperti yang dicontohkan oleh kehadiran
simultan dariBRAFV600Emutasi, mutasi RAS dan RET-PTC dalam
PTC dan ATC berulang yang agresif26.148.149; perubahan ini
sebaliknya saling eksklusif pada kanker tiroid yang berdiferensiasi
baik7,9. Dengan demikian menarik untuk mengusulkan bahwa
proses perkembangan kanker tiroid adalah salah satu akumulasi
progresif dari beberapa perubahan genetik, yang secara sinergis
bekerja sama untuk memperkuat onkogenisitasnya
Kerjasama jalur MAPK dan PI3K–AKT
Jalur MAPK dan PI3K-AKT terutama terlibat dalam PTC dan
FTC yang berbeda, masing masing, dan aktivasi simultan dari
kedua jalur menjadi lebih sering seiring dengan meningkatnya
derajat tumor tiroid.26,31–33,35. Satu studi menganalisis 24
perubahan genetik pada gen utama jalur MAPK dan PI3K-AKT di
48 sampel ATC dan menemukan bahwa mayoritas (81%) sampel
menyimpan perubahan genetik yang berpotensi mengaktifkan
kedua jalur tersebut.26. Koeksistensi ERK dan AKT terfosforilasi
juga umum di ATC tetapi tidak di DTC26. Dengan demikian,
perubahan genetik yang mengaktifkan jalur MAPK dan PI3K-AKT
merupakan mekanisme penting yang mendorong perkembangan
kanker tiroid. Dalam model ini, seperti yang diilustrasikan pada
Gambar. 3, ketika perubahan genetik terjadi pada jalur MAPK, hal
itu mendorong tumorigenesis sel tiroid menuju PTC; ketika
perubahan genetik terjadi di jalur PI3K-AKT itu mendorong
tumorigenesis menuju FTA dan FTC. Saat perubahan genetik
terakumulasi dan kedua jalur menjadi aktif, tumor berkembang
menjadi PDTC dan ATC, yang merupakan proses yang dapat
dipercepat lebih lanjut oleh perubahan genetik tambahan atau
sekunder, termasuk mutasi pada TP53, CTNNB1 dan ALK.
Model ini didukung oleh studi tikus transgenik di mana
penghapusan Pten dan ketukan dari Kras G12D (untuk
mengaktifkan jalur MAPK dan PI3K-AKT), tetapi bukan hanya
manipulasi genetik saja, yang menyebabkan perkembangan kanker
tiroid agresif29.
Demikian pula, fenomena ini diamati pada melanoma. Tikus
transgenik dengan ekspresi BRAF . yang diinduksi V600E dalam
melanosit untuk mengaktifkan jalur MAPK saja hanya
mengembangkan hiperplasia melanositik, tetapi ekspresi BRAF
V600E dengan Pten penghapusan (untuk juga mengaktifkan jalur
PI3K-AKT) menyebabkan melanoma dengan onset metastasis
yang cepat150. Dengan demikian, aktivasi ganda jalur MAPK dan
PI3K-AKT mungkin merupakan mekanisme umum untuk
mempromosikan perkembangan tumor.

Gambar 3. Model perkembangan tumorigenesis tiroid yang

didorong oleh jalur MAPK dan PI3K-AKT
Aktivasi jalur MAPK oleh perubahan genetik, seperti BRAF
V600E mutasi, terutama mendorong perkembangan kanker tiroid
papiler (PTC) dari sel tiroid folikel. Sebaliknya, aktivasi jalur PI3K-
AKT oleh perubahan genetik, seperti mutasi pada RAS,PTEN dan
PIK3CA, terutama mendorong perkembangan adenoma tiroid
folikular (FTA) dan kanker tiroid folikular (FTC) dari sel tiroid
folikular. Konversi dari FTA ke FTC sebagian besar disebabkan
oleh peningkatan aktivasi jalur PI3KAKT. Ketika perubahan genetik
menumpuk dan mengintensifkan pensinyalan masing-masing dari
dua jalur, PTC dan FTC dapat berkembang menjadi kanker tiroid
yang berdiferensiasi buruk (PDTC). Ketika kedua jalur diaktifkan
sepenuhnya melalui akumulasi perubahan genetik, konversi dari
PDTC menjadi kanker tiroid anaplastik (ATC) sangat difasilitasi.
Mungkin juga PDTC dan ATC keduanya dapat berkembangde
novolangsung dari sel tiroid folikel, dan bahwa ATC dapat
berkembang dari PTC atau FTC jika terjadi perubahan genetik yang
sesuai. Banyak perubahan molekuler sekunder juga secara
progresif terakumulasi dan bersinergi dengan dua jalur dalam
mendorong perkembangan tumorigenesis tiroid, seperti yang
dibahas dalam teks (tidak ditunjukkan pada gambar). Peningkatan
jumlah panah vertikal dan intensitas warna oval melambangkan
peningkatan perubahan genetik dan sinyal dari dua jalur sebagai
 tumorigenesis tiroid berlangsung. Angka tersebut dimodifikasi dari
REF.33 © (2007) American Association for Cancer Research.
2.10. Penutup
Kemajuan luar biasa dalam memahami patogenesis
molekuler kanker tiroid telah dibuat dalam beberapa tahun terakhir,
seperti yang dicontohkan oleh penjelasan peran mendasar dari
jalur pensinyalan, seperti jalur MAPK dan PI3K-AKT. Aktivasi jalur-
jalur ini, seringkali dalam hubungan dan kerja sama yang erat,
merupakan mekanisme onkogenik utama yang mendorong
perkembangan dan progresi kanker tiroid. Inti dari mekanisme ini
adalah banyak perubahan onkogenik kuat yang mendorong jalur
ini. Kekacauan molekuler sekunder yang penting yang didorong
oleh aktivasi berlebih dari jalur-jalur ini juga semakin terungkap,
yang mensinergikan dan memperkuat pensinyalan onkogenik
dalam tumorigenesis tiroid.
DAFTAR PUSTAKA