INTERAKSI OBAT ANALGESIK ANTIPIRETIK

A. Aspirin atau Salisilat + Antasida lainnya

1. Kadar salisilat serum pasien yang menggunakan aspirin dosis besar anti-inflamasi atau salisilat
lainnya dapat diturunkan ke tingkat subterapeutik oleh beberapa antasida.

Seorang anak dengan demam rematik yang mengonsumsi aspirin 600 mg lima kali sehari memiliki
kadar salisilat serum antara 82 dan 118 mg/L saat mengonsumsi 30 mL Maalox (suspensi
aluminium/magnesium hidroksida)

2. Kadar maksimum aspirin dalam plasma dapat ditingkatkan dengan antasida, meskipun tingkat
absorpsi tidak berubah.

Sebuah penelitian pada 10 subyek sehat menemukan bahwa tingkat plasma maksimum rata-rata
dosis tunggal 650 mg aspirin sekitar 70% lebih tinggi ketika diberikan 10 menit setelah antasida
(aluminium/magnesium hidroksida)

Mekanisme: Aspirin dan salisilat lainnya adalah senyawa asam yang diekskresikan oleh tubulus ginjal
dan terionisasi dalam larutan. Dalam larutan basa, sebagian besar obat ada dalam bentuk terionisasi,
yang tidak mudah diserap kembali, dan karena itu hilang dalam urin. Jika urin dibuat lebih asam
(misalnya dengan amonium klorida), lebih banyak obat berada dalam bentuk tidak terionisasi, yang
siap direabsorbsi, sehingga lebih sedikit yang hilang dalam urin dan obat tertahan di dalam tubuh. .

Data in vitro menunjukkan bahwa magnesium oksida dan aluminium hidroksida sangat menyerap
aspirin dan natrium salisilat. dapat ditingkatkan sebagai akibat dari peningkatan kelarutan salisilat
dalam lingkungan lambung yang kurang asam.

Manajemen: Perawatan Kesehatan harus dilakukan untuk memantau kadar salisilat serum jika ada
antasida yang dimulai atau dihentikan pada pasien di mana kontrol kadar salisilat sangat penting.

Tidak ada interaksi merugikan yang penting yang diharapkan pada mereka yang menggunakan
aspirin dosis sesekali untuk analgesia. Beberapa formulasi aspirin sebenarnya termasuk antasida
sebagai agen penyangga untuk meningkatkan tingkat penyerapan dan meningkatkan kadar serum
puncak,10 yang memberikan analgesia lebih cepat, dan/atau dalam upaya untuk mengurangi iritasi
lambung. Perhatikan bahwa antasida juga dapat meningkatkan laju penyerapan aspirin yang
diberikan sebagai tablet salut enterik

B. Aspirin + corticosteroid

Kadar salisilat serum dikurangi oleh kortikosteroid dan oleh karena itu kadar salisilat dapat
meningkat, kemungkinan menjadi konsentrasi toksik, jika kortikosteroid dihentikan tanpa terlebih
dahulu mengurangi dosis salisilat. Penggunaan bersamaan meningkatkan risiko perdarahan
gastrointestinal dan ulserasi.

Mekanisme : Tidak pasti. Satu ide adalah bahwa kehadiran kortikosteroid meningkatkan laju filtrasi
glomerulus, yang meningkatkan pembersihan salisilat. Ketika kortikosteroid ditarik, pembersihan
kembali normal dan salisilat terakumulasi. Saran lain adalah bahwa kortikosteroid meningkatkan
metabolisme salisilat
Pengelolaan: Pasien harus dipantau untuk memastikan bahwa kadar salisilat tetap memadai ketika
kortikosteroid ditambahkan dan tidak menjadi berlebihan jika dihentikan. Juga harus diingat bahwa
penggunaan bersamaan dapat meningkatkan kejadian perdarahan gastrointestinal dan ulserasi

C. NSAID + Azoles

(Celecoxib/etoricoxib + flukonazol/ketokonazol)

Flukonazol secara nyata meningkatkan kadar celecoxib, sedangkan ketoconazole tidak

berpengaruh pada kadar celecoxib. Flukonazol dan ketokonazol cukup meningkatkan kadar
valdecoxib (metabolit utama parecoxib). Ketoconazole cukup meningkatkan kadar plasma
etoricoxib, tapi ini tidak mungkin relevansi klinis. Flukonazol tidak memiliki efek yang relevan
secara klinis pada farmakokinetik lumiracoxib.

Mekanisme: Flukonazol adalah inhibitor kuat dari isoenzim sitokrom P450 CYP2C9 dan
ketokonazol menghambat CYP3A4. Celecoxib dimetabolisme secara ekstensif oleh CYP2C9, dan
karena itu menunjukkan peningkatan yang nyata pada kadar plasma bila diberikan dengan
flukonazol tetapi tidak ketokonazol. Etoricoxib sebagian dimetabolisme oleh CYP3A4, oleh karena
itu menunjukkan peningkatan moderat dalam kadar plasma dengan ketoconazole.

Pengelolaan: Interaksi farmakokinetik ini ditetapkan, meskipun efeknya dalam praktik klinis
belum dinilai. Peningkatan nyata dalam celecoxib tingkat dengan flukonazol bisa menjadi penting,
dan produsen Inggris merekomendasikan bahwa dosis celecoxib harus dibelah dua pada pasien
yang menerima flukonazol. Penyesuaian dosis dianggap tidak diperlukan jika etoricoxib atau
parecoxib diberikan dengan ketoconazole, dan jika lumiracoxib diberikan dengan fluconazole.

D. NSAID + Food

(Celecoxib/etoricoxib/diklofenak/ibuprofen/indometasin + makanan)

Secara umum, makanan tidak memiliki efek klinis yang signifikan pada penyerapan NSAID; namun,
penundaan absorpsi yang terjadi mungkin penting jika NSAID diberikan dalam manajemen nyeri
akut.

Mekanisme: Makanan menunda pengosongan lambung, oleh karena itu sering mempengaruhi
kecepatan, tetapi tidak sejauh mana, penyerapan NSAID.

Pengelolaan: Makanan mengurangi tingkat penyerapan, tetapi memiliki sedikit atau tidak
berpengaruh pada tingkat penyerapan, sebagian besar NSAID dipelajari. Ini terlihat bervariasi
dengan formulasi NSAID yang berbeda; namun, perubahan dalam penyerapan ini tidak akan
memiliki relevansi klinis ketika obat ini digunakan secara teratur untuk mengobati nyeri kronis dan
peradangan. Jika obat-obatan ini digunakan untuk pengobatan nyeri akut, pemberian pada waktu
perut kosong akan lebih disukai dalam hal timbulnya efek, dan disarankan oleh produsen
dexketoprofen dan etoricoxib. Namun, pemberian dengan atau setelah makanan adalah
rekomendasi biasa untuk NSAID dalam upaya untuk meminimalkan efek samping gastrointestinal
mereka.

E. NSAID or Aspirin + H2 Receptor antagonist

(Aspirin/diklofenak/meloxicam/piroxicam/tenoxicam + ranitidine/cimetidine/famotidin)
Antagonis reseptor H2 tidak memiliki efek atau hanya menyebabkan perubahan sederhana dan
biasanya tidak penting secara klinis pada kadar serum aspirin dan NSAID. Lebih penting lagi
antagonis reseptor H2 dapat melindungi mukosa lambung dari efek iritasi NSAID

Mekanisme: Tidak pasti. Kadar serum azapropazone, 4-MAA (metabolit aktif dipiron),
lornoksikam, dan piroksikam mungkin meningkat karena metabolismenya melalui sistem sitokrom
P450 dikurangi oleh simetidin.

Pengelolaan: Sebagian besar interaksi antara NSAID dan simetidin, famotidin, nizatidin atau
ranitidin tampaknya tidak memiliki kepentingan klinis tertentu. Relevansi umum dari kasus
terisolasi peningkatan kadar lornoxicam dan iritasi lambung parah dengan ranitidine tidak pasti,
tapi mungkin kecil. Antagonis reseptor H2 sebagai kelompok dapat melindungi mukosa lambung
dari efek iritan NSAID dan penggunaan bersamaan mungkin menguntungkan.

F. NSAID or Aspirin + Metoclorpramid

Metoklopramid meningkatkan kecepatan absorpsi aspirin dan asam tolfenamat. Sebaliknya,

metoklopramid mengurangi bioavailabilitas ketoprofen.

Mekanisme: Metoklopramid mempercepat pengosongan lambung. Ketoprofen yang relatif sulit

larut menghabiskan lebih sedikit waktu di lambung tempat ia larut, dan akibatnya lebih sedikit
tersedia untuk diserap di usus kecil. Sebaliknya, tingkat penyerapan asam tolfenamic meningkat,
tanpa mengubah tingkat penyerapan.

Pengelolaan: Kepentingan klinis dari penurunan kadar ketoprofen tidak diketahui, tetapi penulis
penelitian merekomendasikan bahwa ketoprofen (dan mungkin NSAID lain yang sukar larut) harus
diminum 1 sampai 2 jam sebelum metoklopramid. Sebaliknya, untuk aspirin, asam tolfenamat,
dan NSAID lainnya, metoklopramid dapat digunakan untuk meningkatkan kecepatan absorpsi, dan
oleh karena itu mungkin mempercepat timbulnya efek analgesik pada kondisi seperti migrain.

INTERAKSI OBAT GASTROINTESTINAL

A. ANTASID + SUSU

Hiperkalsemia, alkalosis, dan insufisiensi ginjal (sindrom alkali susu) dapat terjadi pada pasien
yang menggunakan antasida dengan zat yang mengandung kalsium, termasuk produk susu.

Mekanisme: Asupan dan penyerapan kalsium yang tinggi dapat menekan hormon paratiroid, yang
menyebabkan retensi bikarbonat oleh ginjal, yang menyebabkan alkalosis metabolik dan
respiratorik. Alkalosis juga menyebabkan penurunan ekskresi kalsium oleh ginjal.
Hipermagnesemia mungkin juga berperan.

Pengelolaan: Sindrom susu-alkali adalah efek samping umum dari penggunaan antasida ketika itu
adalah pengobatan utama penyakit ulkus peptikum, tetapi telah menjadi sangat jarang dengan
munculnya H2-blocker dan inhibitor pompa proton. Kalsium maksimum yang aman dalam asupan
1,2 hingga 1,5 g kalsium unsur (3 hingga 3,75 g kalsium karbonat) telah disarankan

B. H2 Receptor antagonists + Antacids

Penyerapan cimetidine, famotidine, nizatidine, dan ranitidine mungkin dapat dikurangi
sampai batas tertentu oleh antasida, tetapi tampaknya diragukan apakah ini secara
 signifikan mengurangi efeknya. Memisahkan dosis dengan 1 hingga 2 jam meminimalkan
interaksi apa pun. Penyerapan roxatidine tampaknya tidak terpengaruh oleh antasida.
Simetidin tampaknya tidak mengganggu efektivitas Gaviscon (senyawa natrium alginat).
Mekanisme
Tidak sepenuhnya dipahami. Perubahan pH lambung yang disebabkan oleh antasida, dan
motilitas lambung terbelakang telah diusulkan sebagai mekanisme potensial. Sebuah studi
in vitro menunjukkan tidak ada interaksi penyerapan yang terjadi antara simetidin dan
antasida

Pengelolaan
Pengurangan sederhana dalam bioavailabilitas cimetidine, famotidine, nizatidine dan
ranitidine dapat terjadi dengan beberapa antasida meskipun ini tampaknya lebih mungkin
terjadi ketika dosis antasida yang lebih besar digunakan. Tak satu pun dari interaksi ini
mapan dan bukti bahwa efek antagonis reseptor H2 berkurang tampaknya kurang. Jika
antasida diberikan 1 sampai 2 jam sebelum atau sesudah antagonis reseptor H (jika
puasa), atau 1 jam setelah (jika antagonis reseptor H2 diminum bersama makanan), tidak
terjadi pengurangan absorpsi.

C. H2 Receptor antagonists + sucralfate

Sebagian besar penelitian in vitro dan manusia telah menemukan bahwa sukralfat tidak
mempengaruhi penyerapan baik simetidin, ranitidine, atau roxatidine, tetapi dua
penelitian menemukan 22-29% pengurangan bioavailabilitas ranitidin karena penggunaan
bersamaan sukralfat. Tidak ada alasan yang jelas untuk menghindari penggunaan
bersamaan.

D. PPI + FOOD OR DRINKS

Makanan sedikit mengurangi bioavailabilitas lansoprazole dan esomeprazole, tetapi tidak
omeprazole, pantoprazole, atau rabeprazole Makanan seperti saus apel, jus apel atau
jeruk, dan yoghurt tampaknya tidak secara signifikan mempengaruhi bioavailabilitas isi
kapsul lansoprazole atau omeprazole, dan apel saus tidak mengubah bioavailabilitas isi
kapsul esomeprazole

Pabrikan AS mengatakan bahwa karena esomeprazole dapat dikurangi 43 hingga 54%

dengan makanan, kapsul esomeprazole dan suspensi oral harus diminum setidaknya satu
jam sebelum makan.
Pantoprazole: Produsen AS merekomendasikan agar tablet ditelan utuh dengan air dengan
atau tanpa makanan. sedangkan produsen Inggris merekomendasikan untuk
meminumnya sebelum makan

OBAT ANTIDIABETIK
A. Antidiabetics + Corticosteroids
Efek penurunan glukosa darah dari antidiabetik ditentang oleh kortikosteroid dengan
aktivitas glukokortikoid (hiperglikemik) dan hiperglikemia yang signifikan telah terlihat
dengan kortikosteroid sistemik. Sebuah laporan juga menjelaskan penurunan kontrol
diabetes dengan flutikason dosis tinggi yang dihirup, kemudian budesonide dosis
tinggi, pada pasien yang memakai glibenklamid dan metformin. Krim kortikosteroid
potensi tinggi dosis tinggi juga, jarang, dapat menyebabkan hiperglikemia.
 Efek pengobatan kortikosteroid sistemik pada penderita diabetes harus dipantau
secara ketat dan dosis antidiabetik dinaikkan sesuai kebutuhan. Antidiabetik
terkadang diperlukan pada pasien nondiabetes yang menggunakan kortikosteroid
untuk menurunkan kadar glukosa darah

B. Antidiabetics + Fibrates
Sejumlah laporan menggambarkan hipoglikemia dan/atau peningkatan efek obat
antidiabetes (kebanyakan insulin dan sulfonilurea) pada pasien yang diberi fibrat.
Kombinasi gemfibrozil dan repaglinide harus dihindari, karena interaksi
farmakokinetik yang nyata dapat menyebabkan hipoglikemia yang serius. Gemfibrozil
juga menyebabkan peningkatan besar pada AUC pioglitazone dan rosiglitazone, dan
oleh karena itu diperlukan kehati-hatian sampai lebih banyak diketahui. Hanya
interaksi farmakokinetik sederhana yang terjadi antara gemfibrozil dan nateglinide.
Efek antidiuretik clofibrate dalam pengobatan diabetes insipidus ditentang oleh
glibenclamide (glyburide).
Mekanisme
Alasan yang disarankan untuk perubahan dalam kontrol diabetes dengan fibrat
termasuk perpindahan sulfonilurea dari situs pengikatan protein plasma mereka,
perubahan dalam ekskresi ginjal mereka, dan penurunan resistensi insulin.
Clofibrate juga telah terbukti memiliki aksi penurun glukosa darahnya sendiri, yang
meningkatkan toleransi glukosa pada penderita diabetes. Gemfibrozil menghambat
metabolisme repaglinide oleh isoenzim sitokrom P450 CYP2C8, dan penghambatan
CYP3A4 (jalur utama metabolisme lainnya) oleh itrakonazol selanjutnya menghambat
metabolisme repaglinide. Gemfibrozil juga menghambat metabolisme rosiglitazone
dan pioglitazone yang dimediasi CYP2C8. Gemfibrozil dapat menghambat metabolisme
glimepiride yang dimediasi CYP2C9 dan sulfonilurea lain seperti glipizide,
glibenclamide atau gliclazide.
Manajemen
Perubahan dalam kontrol diabetes, paling sering hipoglikemia, telah terlihat pada
penderita diabetes yang menggunakan sulfonilurea dengan bezafibrate, ciprofibrate,
fenofibrate, dan gemfibrozil. Tampaknya tidak ada alasan yang baik untuk
menghindari penggunaan sulfonilurea dan fibrat secara bersamaan, tetapi perlu
diketahui bahwa dosis antidiabetik mungkin perlu disesuaikan. Pasien harus
diperingatkan bahwa hipoglikemia berlebihan terjadi kadang-kadang dan tidak
terduga. Informasi tentang pengurangan efek diuretik terbatas. Tampaknya bijaksana
untuk menghindari penggunaan obat secara bersamaan dengan tindakan yang
antagonis

C. Antidiabetics + SSRI
Hipoglikemia telah terjadi pada pasien dengan diabetes ketika diberikan fluoxetine
atau sertraline dan ketidaksadaran hipoglikemia juga telah dilaporkan dengan
fluoxetine. Sebaliknya, dua laporan terisolasi menggambarkan hiperglikemia pada
pasien yang diberikan fluvoxamine atau sertraline. Fluvoxamine sedikit mengurangi
pembersihan tolbutamide dan meningkatkan kadar plasma maksimum glimepiride,
tetapi perubahan ini tidak mungkin relevan secara klinis pada kebanyakan pasien.
Fluoxetine tidak mengubah farmakokinetik tolbutamide, dan sertraline tidak secara
signifikan mempengaruhi farmakokinetik glibenclamide (glyburide) atau tolbutamide.
Mekanisme
 Fluvoxamine mungkin menurunkan pembersihan tolbutamide dengan menghambat
metabolismenya oleh isoenzim sitokrom P450 CYP2C9. Mekanisme ini juga sebagian
dapat menjelaskan peningkatan kadar plasma glimepiride. Namun, karena AUC
glimepiride tidak meningkat dan waktu paruh hanya sedikit meningkat, peningkatan
kadar plasma mungkin juga disebabkan oleh peningkatan laju penyerapan glimepiride
yang disebabkan oleh SSRI. Efek SSRI lain juga dapat dikaitkan dengan penghambatan
enzim
Manajemen
Tampaknya ada sedikit alasan untuk menghindari penggunaan fluoxetine, fluvoxamine
atau sertraline dengan sulfonilurea secara bersamaan, tetapi sampai lebih banyak
diketahui akan lebih bijaksana untuk memantau kontrol diabetes. Produsen
fluoxetine, paroxetine dan sertraline memperingatkan bahwa dosis insulin atau
antidiabetik oral mungkin memerlukan penyesuaian selama penggunaan bersamaan.

D. Pioglitazone or Rosiglitazone + Insulin

Pioglitazone dan rosiglitazone dapat menyebabkan retensi cairan dan edema perifer,
yang dapat memperburuk atau menyebabkan gagal jantung. Ada bukti bahwa
kejadian efek ini lebih tinggi bila dikombinasikan dengan insulin. Insiden hipoglikemia
juga dapat meningkat.
Mekanisme
Pioglitazone atau rosiglitazone saja dapat memperburuk atau memicu gagal jantung
karena dapat menyebabkan retensi cairan dan penambahan berat badan. Insiden
tampaknya sangat meningkat pada pasien yang juga menerima insulin.

Manajemen
Jika terjadi edema pada pasien yang memakai thiazolidinedione, mereka
merekomendasikan agar kemungkinan penyebabnya dinilai. Jika gejala dan tanda
menunjukkan gagal jantung kongestif, mereka merekomendasikan bahwa perubahan
dosis dan penghentian sementara atau permanen thiazolidinedione harus
dipertimbangkan. Jika tidak ada bukti gagal jantung, mereka menyarankan bahwa
thiazolidinedione dapat dilanjutkan, dengan pertimbangan pengurangan dosis atau
penambahan diuretik, dan dengan observasi lanjutan dari edema.