Kanal Ion Sebagai

Target Aksi Obat

Pendahuluan
untuk membuka dan menutup
Alan Hodgkin & Andrew kanal mengalami berbagai kondisi
Huxley (1952) hipotesa : teori konformasi yaitu aktivasi dan
mengenai impuls saraf Inaktivasi

Kanal ion target aksi obat dalam

penemuan obat baru, sehingga perlu Kanal ion berperan
dipahami tinjauan kanal ion, transport ion, pengaturan
macam kanal ion, aktivasi dan potensial listrik melintasi
peranan farmakologi dari kanal ion. membran sel, serta signaling
sel.

Beberapa penyakit
disebabkan oleh disfungsi
kanal ion : aritmia jantung,
DM, angina pektoris,
epilepsi
 TINJAUAN UMUM KANAL ION

• Di membran sel dan terdiri beberapa subunit

LOKASI protein yang tersusun membentuk porus

• Memfasilitasi difusi ion dan jalan bagi senyawa

hidrofilik dan bermuatan untuk menyebrangi
PERAN membran

• Selektif terhadap ion tertentu (kanal ion K+,

Na+, Cl-, Ca+)
SIFAT

• Terbuka dan tertutup dimana diatur oleh suatu

senyawa kimia, sinyal elektrik atau kekuatan
KONDISI mekanik , tergantung jenis sinyalnya.
Penggolongan Kanal Ion
berdasarkan Aktivasinya.

• Berespon terhadap adanya perubahan potensial transmembran.

Kanal Ion Teraktivasi • Kanal terbuka sebagai repons terjadinya depolarisasi dan
tertutup terjadinya hiperpolarisasi.
Voltase (Voltage-gated • Ex: kanal ion Na+ dan K+ pada sel saraf dan otot, kanal ion
Channels) Ca++ mengontrol pelepasan neuotransmitter pada ujung saraf
presinaptik

• Berespon terhadap adanya molekul ligan spesifik yang berada

Kanal Ion Teraktivasi didaerah eksraselular dimana kanal berada.
Ligan (Ligand –gated • Memiliki tempat ikatan untuk ligan (reseptor kanal ion)
Channel) • Ex : Reseptor asetilkolin nikotinik, Reseptor AMPA,
Reseptor GABA, dll

Kanal Ion Teraktivasi • Berespon terhadap suatu molekul yang berada di bagian
intrasel yang merupakan proses signaling, misalnya second
Molekul Intrasel atau massenger (Ca, cAMP, cGMP)
Signal • Ex : Fotoreseptor di retina mata
Cont…

Kanal Ion Teraktivasi • Berespon terhadap kekuatan mekanis yang

oleh Kekuatan timbul dari peregangan atau pengerutan lokal
Mekanik (Strecth- membran disekitar kanal
activated Channel) • Ex : jika sel mengembang atau mengkerut

Kanal Ion Terkait Protein • Terkait dengan protein G dan teraktivasi jika
G (G-Protein-gated protein G teraktivasi
Channel) • Ex : Reseptor asetilkolin muskarinik.
Cont….

Beberapa Kanal tertentu dapat memberikan respon terhadap pengaruh ganda,

Misalnya: beberapa kanal K+ teraktivasi kalsium dapat berespon baik terhadap
kalsium maupun depolarisasi.
 Peran Kanal Ion dapat Menjaga Potensial
Istirahat (Resting Potential)
 Setiap sel dipisahkan dari lingkungannya oleh membran sel.
 Kompartemen intrasel dan ekstrasel memiliki perbedaan
muatan yang disebabkan oleh adanya ion didalam masing-
masing kompartemen.
 Perbedaan muatan listrik sekitar -60 s/d -80 mV, intrasel lebih
negatif (-60 s/d -80 mV) dan ekstrasel lebih positif (0 mV)
 Resting potential adalah muatan negatif yang terdapat pada
intrasel ketika sel dalam keadaan istirahat.
 BADAN SEL SARAF Ekstrasel : Perbandingan ion Na : K = 10:1
Intrasel : Perbandingan ion K : Na = 10:1
Ekstrasel (+) Na+
Perbedaan ini mybkan ion Na+ cendrung
K+ masuk ke dalam sel dan ion K+ cendrung
keluar sel sesuai arah gradien konsentrasinya.
Na+ K+

Na+ K+ Intrasel (-) Na+

Cara menjaga gradien
K+ konsentrasi
K+
Peristiwa perpindahan ion yg berlebihan dapat
mybkan tjdnya gangguan homeostasis sel shg
Na perlu mekanisme yg mengembalikan ion-ion
yg berpindah td ketempat semula shg
menentang gradien konsentrasinya maka
diperlukan pompa Na+/K+ ATPase dimana
Ion Na+dan Cl- dan Ca berada di ektrasel, memompa 3 ion Na+ keluar sel dan 2 ion K+
sedangkan ion K + di intrasel masuk kembali ke dalam sel
DEPOLARISASI MEMBRAN

Sel harus menjaga polaritas = keseimbangan ion Na+ dan K+

Jika kanal ion Na+ terbuka menyebabkan ion Na+ masuk

kedalam sel dan [ ] Na+ berkurang diluar sel.

Ion Na+ bermuatan positif sehingga muatan positif didalam

kompartemen intrasel bertambah, menyebabkan perbedaan
polaritas mjd berkurang (semula -80 mV menjadi -40 mV)

Berkurangnya perbedaan polaritas pada membran sel antara

intra dan ekstrasel disebut depolarisasi membran.

Depolarisasi penting dalam penerusan potensial aksi sepanjang sel

saraf untuk dapat menyebabkan pembukaan kanal ion Na+ lainnya
= penerusan impuls saraf disepanjang akson shg menyebabkan
kontraksi otot

Masuknya ion Ca +ke dalam sel juga dpt menyebakan Depolarisasi

HIPERPOLARISASI MEMBRAN

Secara normal, kanal ion K+ akan membuka dan

menyebabkan repolarisasi (Potensial istirahat)

Jika kanal K+ membuka secara berlebihan, maka ion K+

akan keluar dan menyebabkan kompartemen didalam sel
semakin negatif sehingga perbedaan polaritas meningkat =
hiperpolarisasi membran

Kanal Cl- terbuka dan Cl- semakin banyak masuk ke

dalam sel juga menyebabkan hiperpolarisasi.

Hiperpolarisasi menyebabkan penghambatan penerusan

potensial aksi sehingga menghasilkan efek depresi SSP
sehingga timbul relaksasi otot
Peristiwa penghantaran potensial aksi
 Pada sel saraf kanal Na+ terekspresi di sepanjang akson yang merupakan bagian
sel saraf yang berperan dalam penghantaran impuls saraf. Jika ada stimulus dan
melebihi ambangnya mybkan kanal Na terbuka dan memicu tjdnya depolarisasi
shg mybkan pembukaan kanal Na disebelahnya lagi begitu seterusnya sampai
potensial aksi terhantar sepanjang akson sampai ujung saraf (tahap propagasi)
 Peristiwa penghantaran potensial aksi berjalan ke satu arah dimana kanal ion
yang sudah terbuka akan menjadi inaktif sebelum nantinya kembali ke kondisi
istirahat (repolarisasi).
 Selama kanal ion Na terinaktivasi (deaktivasi) ia tidak akan terbuka
/terdepolarisasi shg tidak berfungsi menghantarkan impuls saraf.
 Fase-fase perubahan konformasi kanal Na+
a. Deaktivasi/fase istirahat, kanal diblok pada sisi intraseuler oleh
“gerbang aktivasi”(m), yang dibentuk oleh domain III & IV
subunit α
b. Aktivasi, terjadi depolarisasi dimana kanal terbuka, ion Na+
masuk
c. Inaktivasi, terjadi repolarisasi dimana kanal tertutup segera
sesudah depolarisasi oleh partikel inaktivasi (h)
Tinjauan Molekular Setiap Kanal

ION Na+
Kanal Na merupakan heterooligomer yang
tersusun dari subunit α dan β. Sub unit β 1- β 4
byk tdpt pd sel yg eksitabel (sel saraf, otot dan
neuroendokrin). Β1 hanya di otot rangka

Kanal ion Na+ bertanggungjawab meneruskan

potensial aksi pada sel-sel tsb.

Disfungsi aktivitas kanal ion Na menyebabkan

penyakit epilepsy, nyeri neurologic dan aritmia
jantung
 Epilepsi Nyeri neurologik
Epilepsi tjd karena adanya mutasi pada kanal ion
Nyeri neurologik disebabkan krn
Na sehingga tjd hipereksibilitas/overeksitasi saraf
abnormalitas saraf krn tdpt ekspresi kanal
(kejang kambuhan)
ion Na yg tidak normal shg tjd eksibilitas
sel yg persisten (nyeri kronis)
Cth obat pemblok kanal Na : Fenitoin,
karbamazepin, Lamotrigin
Cth obat : antikonvulsan (mencegah
kejang), antidepresan trisiklik
MK : obat berikatan pd kanal ion Na yang
(Amitriptilin, imipramine, desipramine)
terinaktivasi akan mempelambat recovery kanal
dan anastetik local ( lidokain dan prokain)
menuju bentuk aktifnya shg impuls saraf tidak
segera dihantarkan dan sel saraf tidak mudah
terpicu mjd kejang

Aritmia jantung
Aritmia jantung tjd akibat mutase pada gen SCN5A yg menyandi kanal Na jenis
Nav1.5 dengan meningkatkan segmen ST pd EKG jantung shg arus depolarisasi Na
Menjadi lambat.

Cth obat : Antiaritmia kelas I (Disopiramida, prokainamida, Lidokain, Quinidin,

Tokainida, Flekainida, meksiletin)
Kanal Ion K+
Kanal ion K+ berperan sebagai stabilizing force,
pemeliharaan potensial membran istirahat dan
repolarisasi di jantung, otot dan kelenjar endokrin.

Jenis kanal K+ yg menjadi target kerja obat yaitu

kanal K dijantung (Kv)dan kanal K sensitive ATP (K
ATP), dimana tjd peningkatan ATP kanal akan
menutup dan jika kadar ATP menurun kanal akan
membuka

Gol Obat yang focus MK bertarget pada kanal K +

Golongan obat antiaritmia kelas III dan golongan
sulfonylurea dan obat antihipetensi
Cont…
 Obat-obat yang beraksi pada kanal ion K+ dikelompokkan
menjadi 2 yaitu :
1. Obat pembuka kanal K : Obat antihipetensi (Diazoksida, Minoksidil ,
Pinasidil) bekerja membuka kanal ion K+ sehingga efluks ion K +sehingga
terjadi hiperpolarisasi membrane, mencegah pembukaan kanal Ca+ yang pada
akhirnya merelaksasi otot polos vaskular dan miokardial.
2. Obat pemblokade kanal K : Gol antiaritmia kls IIII (Amiodaron,
Bretilium, Sotalol, Ibutinid, Betanidin) memblok kanal K + tipe Kv dan aliran
K + keluar selama fase plateu ptensial aksi dijantung sehingga memperlama
durasi potensial aksi dengan menghambat repolarisasi serta gol. Sulfonilurea
(Glibenklamid, Tolbutamide, Glipizide dan Gllikazid) merupakan memblok
selektif terhadap kanal ion K+ yang sensitif ATP (ATP sensitive channel /KATP)
pada sel beta pangkreas
MK gol sulfonilurea
Kanal K ATP terekspresi pd reseptor
sulfonylurea SUR1 yang teraktivasi oleh
adanya glukosa dalam darah

Glukosa meningkat

Ditansport ke sel beta pangkreas

melalui GLUT-2 dan mgl
metabolisme

Kadar ATP meningkat

Penutupan kanal K+
Depolarisasii
Pembukaan kanal Ca2+

Peningkatan Ca2+
Transport glukosa intrasel
Glukosa darah ke dalam sel-sel Memicu sekresi insulin dari
menurun lain mitokontria
Kanal Ion Ca 2+
Ca2+ : molekul signaling dan second messanger yang penting.

Kanal Ca2+ terekspresi pd otot jantung, otot plos dan

jaringan eksitabel.

Konsentrasi Ca2+ dalam sitosol kecil (10-20 nM)dan diluar sel

bisa mencapai 1-2 mM), Ca tersimpan di RE (sel saraf) dan RS
( sel otot).

Peningkatan Ca2+ intraselular memicu berbagai proses selular

yaitu kontraksi otot, pelepasan neutransmitter dari sel saraf,
dan eksositosis pada sel sekretori (histamin dan insulin)

peningkatan kadar Ca intrasel berasal dari masuknya Ca dr

ekstrasel maupun keluarnya ion Ca dari t4 penyimpanannya
doi RE dan RS
 Pompa penukar
Na+/Ca2+ = bekerja
ketika Ca2+ sitosol
mencapai 10x kadar
normal (sel saraf dan
otot)
Pompa Ca2+-ATPase (RE)
= mengambil kelebihan
Ca2+ dalam sitosol shg
kadarnya tetap rendah

Pompa Ca2+ kapasitas

Pompa Ca2+-ATPase tinggi (Mitokondria) =
untuk memopompa mengambil kelebihan
Ca keluar dari sel Cara menjaga Ca2+ dalam sitosol
keseimbangan (jika > 10µM)
kadar Ca2+ di
dlm dan luar
sel

Ion Ca2+ di ekstrasel dan intrasel hrs dijaga homeostasisnya,

peningkatan berlebihan bisa mematikan sel
 Mekanisme Ca2+ meregulasi kontraksi pada otot polos dan otot jantung
Otot jantung

kompleks

Fosforilisasi MLCK (myosin light-

Otot polos chain kinase)

Ca 2+ berikatan dgn Reseptor

calmodulin Mengaktifkan miosin-aktin

Kompleks
CaM-Kinase Kontraksi otot polos
Ca2+/calmodulin
 TIPE-TIPE KANAL ION Ca2+

• Long open time

L channels (L-
• Kanal diaktivasi oleh depolarisasi yang besar
type) • Terdapat pada otot jantung, sel otot polos, dan otak

• Pada sel Purkinje

P Chanel (P - • Berperan dalam pelepasan neurotransmitter pada ujung saraf
Type)

• Neuronal
• Kanal diaktivasi oleh depolarisasi yang besar
N chanel (N - • Berperan dalam pelepasan neurotransmitter pada ujung saraf
type)

Tiny atau transient current

Kanal diaktivasi oleh depolarisasi yang kecil dan juga
T chanel (T-
type) terjadi secara singkat
 Obat-obat yang beraksi pada kanal ion Ca2+ :
1. Obat antihipertensi CCB (Verapamil, Nifedipin, Diltiazem bekerja
menyekat kanal ca2+ tipe L shg menurunkan kontraksi otot jantung
dan menurunkan kebutuhan otot jantung akan oksigen
2. Obat anti epilepsi : Etosuksimid, Zonisamid, Valproat bekerja
menyekat kanal Ca2+ tipe T
3. Obat analgesik baru : ziconotid bekerja menyekat kanal Ca2+ tipe N,
shg menghambat pelepasan neuropeptide substansi P27 dan calsitonin
generelated peptide (CGRP) yt mediator nyeri neuropatik.
4. Obat Pregabalin(nyeri neurologic) bekerja menyekat kanal Ca2+ tipe
N atau P, shg menghambat pelepasan neurotransmitter : NE,
Glutamat, asetilkolin, substansi P.
Kanal Ion Cl-
 Kanal ion Cl- berperan dalam berbagai proses fisiologis yaitu
regulasi volume dan homeostatis ion, transport trans-epiteliel
dan regulasi eksitabilitas elektri membrane sel.
 Dalam homeostatis ion dan volume sel kanal Cl- bekerja dengan
berbagai transporter ion lainnya seperti pompa penukar Na/H
dan NaHCO3/HCl (mengembalikan ion Cl-), proton ATPase
untuk netralitas sitoplasmik serta menjaga suasana ekstrasel tetap
isotonis ( utamanya pada epitel mukosa dan ginjal)
Obat-obat yang beraksi pada kanal ion Cl-
2 kanal ion Cl- yg mjd target aksi obat yt :
1. Kanal Cystic fibrosis transmembrane conductance
regulator (CFTR) yg teraktivasi c-AMP pd sel epithelial
organ paru2, intestinal, pangkreas, testis, serviks.mutasi
kanal ini mybkan pyk cystic fibrosis (ganguan transport
cairanakibat kanal tidak berfungsi mengalirkan ion Cl- :
secret pekat dlm tubuh, keringat mjd asin, dahak mjd
kental dan infetilitas pria dan wanita. Obat yang
menstimulasi pembukaan kanal ion Cl-CFTR adalah
genistein, flufenamid, tolbutamide
2. Kanal CLC-2 tdpt pd sel epitel usus. Jika kanal ini tdk
optimal mybkan konstipasi kronis.Obat yang mengaktifkan
pembukaan kanal ion Cl- tipe CLC-2 yaitu lubiproston.
Pertanyaan
1.Jelaskan tentang resting potensial, depolarisasi dan hiperpolarisasi
2. Jelaskan Peristiwa penghantaran potensial aksi
3. Jelaskan mekanisme kerja obat yang mempempengaruhi kanal Na (
hubungkan dengan penyakitnya dan peran ion tsb)
4. Jelaskan mekanisme kerja obat yang mempempengaruhi kanal K+(
hubungkan dengan penyakitnya dan peran ion tsb)
5.Jelaskan mekanisme kerja obat yang mempempengaruhi kanal
Ca2+( hubungkan dengan penyakitnya dan peran ion tsb)
6.Jelaskan mekanisme kerja obat yang mempempengaruhi kanal
Cl+( hubungkan dengan penyakitnya dan peran ion tsb)
7. Jelaskan cara menjaga keseimbangan kadar Ca2+ sel
8. Jelaskan mekanisme terjadinya kontraksi otot polos dan jantung
Wassalam dan Terimakasih