BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Perdarahan akibat defisiensi vitamin K

A. Definisi

Perdarahan Akibat Defisiensi vitamin K adalah perdarahan yang terjadi akibat

kekurangan vitamin K, perdarahan dapat terjadi secara spontan atau akibat trauma

pada bayi yang berhubungan dengan defisiensi vitamin K dan menurunnya

aktivitas faktor pembekuan II, VII, IX, X dengan fibrinogen dan trombosit

normal. Hal ini dibuktikan bahwa kelainan tersebut akan segera membaik dengan

pemberian vitamin K dan setelah sebab koagulopati lain disingkirkan. 5 Pada

neonatus, gangguan hemostatis atau gangguan pembekuan darah dapat disebabkan

oleh kekurangan faktor pembekuan darah, faktor trombosit dan penyebab lainnya

seperti kelainan vaskular.9

Ada tiga bentuk vitamin K yang diketahui yaitu:

 Vitamin K1 (phytomenadione), terdapat pada sayuran hijau. Sediaan yang ada

saat ini adalah cremophor dan vitamin K Mixed Micelles (KMM).

 Vitamin K2 (menaquinone) disintesis oleh flora usus normal seperti

Bacteriodes fragilis dan beberapa strain E. coli.

 Vitamin K3 (menadione) yang sering dipakai sekarang merupakan vitamin K

sintetik tetapi jarang diberikan lagi pada neonatus karena dilaporkan dapat

menyebabkan anemia hemolitik.10

5
 6

B. Etiologi

Keadaan yang berhubungan dengan defisiensi faktor pembekuan yang

bergantung pada vitamin K adalah:

a. Prematuritas

Kadar faktor pembekuan yang tergantung pada vitamin K pada waktu lahir

berbanding lurus dengan umur kehamilan dan berat pada waktu lahir.

b. Asupan makanan yang tidak adekuat

c. Terlambatnya kolonisasi kuman

d. Penyakit hati pada ibu

e. Penggunaan obat-obatan selama kehamilan.11

Suatu keadaan khusus yang dikenal sebagai Hemorrhagic Disease of the

Newborn (HDN), merupakan suatu keadaan akibat dari kekuranan vitamin K pada

masa neonatus. Terdapat penurunan kadar faktor II, VII, IX, X yang merupakan

faktor pembekuan darah yang tergantung pada vitamin K dalam derajat sedang

pada semua neonatus yang berumur 48-72 jam dan kadar faktor-faktor tersebut

secara berangsur-angsur akan kembali normal pada umur 7-10 hari. Keadaan

transien ini mungkin diakibatkan karena kurangnya vitamin K pada ibu dan tidak

adanya flora normal usus yang bertanggung jawab terhadap sintesis vitamin K.4

Pada keadaan obstruksi billiaris baik intrahepatik maupun ekstrahepatik akan

terjadi kekurangan vitamin K karena tidak adanya garam empedu pada usus

yangdiperlukan untuk absorpsi vitamin K, terutama vitamin K1 dan K2. Obstruksi

yang komplit akan mengakibatkan gangguan proses pembekuan dan perdarahan

setelah 2-4 minggu.4

 7

Sindrom malabsorpsi serta gangguan saluran cerna kronis dapat

menyebabkan kekurangan vitamin K akibat dari berkurangnya absorpsi vitamin

K.4

Obat yang bersifat antagonis terhadap vitamin K seperti Coumarin,

menghambat kerja vitamin K secara kompetetif, yaitu dengan cara menghambat

siklus vitamin K antara bentuk teroksidasi dan tereduksi sehingga terjadi

akumulasi dari vitamin K2 dan K3, epokside dan pelepasan g-karboksilasi yang

hasil akhirnya akan menghambat pembentukan faktor pembekuan.4

Pemberian antibiotik yang lama menyebabkan penurunan produksi vitamin K

dengan cara menghambat sintesis vitamin K2 oleh bakteri, atau dapat juga secara

langsung mempengaruhi reaksi karboksilase.4

Kekurangan vitamin K dapat juga disebabkan penggunaan obat Kolestiramin

yang efek kerjanya mengikat garam empedu sehingga akan mengurangi absorpsi

vitamin K yang memerlukan garam empedu pada proses absorbsinya.4

C. Klasifikasi

Perdarahan Defisiensi Vitamin K (PDVK) dibagi menjadi early, clasiccal dan

late berdasarkan pada umur saat kelainan tersebut bermanifestasi:

1. Early Vitamin K defisience bleeding (VKDB) (PDVK dini), timbul pada hari

pertama kehidupan. Kelainan ini jarang sekali dan biasanya terjadi pada bayi

dari ibu yang mengkonsumsi obat-obatan yang dapat mengganggu

metabolisme vitamin K. Insidens yang dilaporkan atas bayi dari ibu yang tidak

mendapat suplementasi vitamin K adalah antara 6 hingga 12%.5

 8

2. Classical VKDB (PDVK klasik), timbul pada hari ke 1 sampai 7 setelah lahir

dan lebih sering terjadi pada bayi yang kondisinya tidak optimal pada waktu

lahir atau yang terlambat mendapatkan suplementasi makanan. Insidens

dilaporkan bervariasi, antara 0 sampai 0,44% kelahiran. Tidak adanya angka

rata-rata kejadian PDVK klasik yang pasti karena jarang ditemukan kriteria

diagnosis yang menyeluruh 5

3. Late VKDB (PDVK lambat), timbul pada hari ke 8 sampai 6 bulan setelah

lahir, sebagian besar timbul pada umur 1 sampai 3 bulan. Kira-kira setengah

dari pasien ini mempunyai kelainan hati sebagai penyakit dasar atau kelainan

malabsorpsi. Perdarahan intrakranial yang serius timbul pada 30-50%. Pada

bayi berisiko mungkin ditemukan tanda-tanda penyakit hati atau kolestasis

seperti ikterus yang memanjang, warna feses pucat, dan hepatosplenomegali.

Angka rata-rata kejadian PDVK pada bayi yang tidak mendapatkan profilaksis

vitamin K adalah 5-20 per 100.000 kelahiran dengan angka mortalitas sebesar

30%.5

Tabel 2.1 Klasifikasi Perdarahan Akibat Defisiensi Vitamin K12

 9

Tabel diatas memperlihatkan perbedaan dari VKDB onset dini, klasik dan

lambat. Selain dari usia, perlu diperhatikan faktor risiko perdarahan yang terdapat

pada ibu dan bayi seperti konsumsi obat ibu selama masa kehamilan ataupun

pemberian profilaksis vitamin K pada bayi saat baru lahir.

D. Patofisiologi

Vitamin K adalah vitamin yang larut dalam lemak, merupakan suatu

naftokuinon yang berperan dalam modifikasi dan aktivasi beberapa protein yang

berperan dalam pembekuan darah, seperti protrombin atau faktor II,VII,IX,X dan

antikoagulan protein C dan S, serta beberapa protein lain seperti protein Z dan M

yang belum banyak diketahui perannya dalam pembekuan darah. Ada tiga bentuk

vitamin K yang diketahui yaitu:12

 Vitamin K1 (phytomenadione), tedapat pada sayuran hijau. Sediaan yang

ada saat ini adalah cremophor dan vitamin K mixed micelles (KMM).

 Vitamin K2 (menaquinone) disintesis oleh flora usus normal seperti

Bacteriodes fragilis dan beberapa strain E. coli.

 Vitamin K3 (menadione) merupakan vitamin K sintetik yang sekarang

jarang diberikan pada neonatus karena dilaporkan dapat menyebabkan

anemia hemolitik.10,12

Secara fisiologis kadar faktor koagulasi yang bergantung pada vitamin K

dalam tali pusat sekitar 50% dan akan menurun dengan cepat mencapai titik
 10

terendah dalam 48-72 jam setelah kelahiran. Kemudian kadar faktor ini akan

bertambah secara perlahan selama beberapa minggu tetapi tetap berada di bawah

kadar orang dewasa. Peningkatan ini disebabkan oleh absorpsi vitamin K dari

makanan. Sedangkan bayi baru lahir relatif kekurangan vitamin K karena berbagai

alasan, antara lain simpanan vitamin K yang rendah pada waktu lahir, sedikitnya

perpindahan vitamin K melalui plasenta, rendahnya kadar vitamin K pada ASI

dan sterilitas saluran cerna. Tempat perdarahan utama adalah umbilikus,

membran mukosa, saluran cerna, sirkumsisi dan pungsi vena. Selain itu

perdarahan dapat berupa hematoma yang ditemukan pada tempat trauma, seperti

hematoma sefal. Akibat lebih lanjut adalah timbulnya perdarahan intrakranial

yang merupakan penyebab mortalitas atau morbiditas yang menetap.12

Apabila terjadi Defisiensi Vitamin K dalam tubuh maka Rantai polipeptida

dari faktor koagulasi tergantung vit. K tetap terbentuk normal, namun fase

karboksilasi (proses gamma karboksilasi dari amino terminal glutamic acid) tidak

terjadi. Sehingga Bentuk akarboksi dari faktor kompleks protrombin tidak mampu

berikatan dengan ion kalsium dan tidak dapat berubah menjadi bentuk aktif yang

diperlukan dalam proses koagulasi. Oleh karenanya, dapat terjadi perdarahan pada

tubuh penderita.12

E. Manifestasi Klinis

Manifestasi perdarahan akibat defisiensi vitamin K tidak spesifik dan

bervariasi mulai dari memar ringan sampai dengan ekimosis generalisata,

perdarahan kullit, gastrointestinal, vagina, dan perdarahan intrakranial yang dapat

mengancam jiwa.
 11

Manifestasi klinis yang sering ditemukan adalah perdarahan, pucat dan

hepatomegali ringan. Perdarahan dapat terjadi spontan atau akibat trauma,

terutama trauma lahir. Pada kebanyakan kasus perdarahan terjadi di kulit, mata,

hidung dan saluran cerna. Perdarahan kulit sering berupa purpura, ekimosis atau

perdarahan melalui bekas tusukan jarum suntik.5

Pada neonatus perdarahan dapat timbul dalam bentuk perdarahan di scalp,

hematoma sefal yang besar, perdarahan intracranial, perdarahan dari tali pusat,

perdarahan pada bekas sirkumsisi, oozing pada bekas suntikan dan terkadang

perdarahan gastrointestinal.5

F. Diagnosis

Pendekatan diagnosis VKDB melalui anamnesis, pemeriksaan fisik, dan

laboratorium. Anamnesis dilakukan untuk mencari informasi tentang onset

perdarahan, lokasi perdarahan, pola pemberian makanan, serta riwayat pemberian

obat-obatan pada ibu selama kehamilan. Pemeriksaan fisik ditujukan untuk

melihat keadaan umum bayi dan lokasi perdarahan pada tempat-tempat tertentu

seperti GIT, umbilikus, hidung, bekas sirkumsisi, dan lain sebagainya.13

Anamnesis
 Bayi kecil (Usia 1-6 bulan) yang sebelumnya sehat, tiba-tiba tampak pucat,

malas minum, lemah, banyak tidur.

 Minum ASI, tidak mendapat vitamin K1 saat lahir.

 Kejang fokal

Pemeriksaan Fisik

 Pucat tanpa perdarahan yang nyata.

 12

 Peningkatan tekanan intrakranial: UUB membonjol, penurunan kesadaran,

papil edema.

 Defisit neurologi: kejang fokal, hemiparesis, paresis nervus kranialis

Pemeriksaan Penunjang

 Darah perifer lengkap: anemia berat dengan jumlah trombosit normal

 Pemeriksaan PT memanjang dan APTT dapat normal atau memanjang

 USG kepala/CTScan kepala: perdarahan intrakranial

Pemeriksaan laboratorim menunjukkan penurunan aktivitas faktor II, VII,

IX, dan X sedangkan faktor koagulasi lain normal sesuai dengan usia. Terdapat

pemanjangan waktu pembekuan, Prothrombin Time (PT) dan Partial

Thromboplastin Time (PTT), sedangkan Thrombin Time (TT) dan masa

perdarahan normal. Pemeriksaan lain seperti USG, CT scan atau MRI dapat

dilakukan untuk melihat lokasi perdarahan misalnya jika dicurigai adanya

perdarahan intrakranial. Selain itu respon yang baik terhadap pemberian vitamin

K memperkuat diagnosis VKDB.14

 13

Gambar 2.1 Gambaran CT-Scan perdarahan Intrakranial akibat PDVK.14

G. Penatalaksanaan

Penatalaksanaan untuk PDVK terduru daru penatalaksaan untuk pencegahan

dan penatalaksanaan untuk menangani gejala-gejala yang timbul, secara umum

antara lain:

 Tatalaksana Perdarahan

1. Pemberian Vitamin K1 sebanyak 1 mg IM selama 3 hari berturut-turut

2. Transfusi Fresh Frozen Plasma 10-15 ml/KgBB

3. Transfusi Packed Red Cell sesuai dengan kadar Hemoglobin pasien

4. Tatalaksana kejang dan peningkatan Intrakranial. Manitol 0,5 – 1

gram/KgBB/Kali atau Furosemid 1 mg/KgBB/kali dapat diberikan untuk

menurunkan Tekanan Intrakranial. Perlu pemantauan yang ketat untuk

terjadinya syok atau perdarahan yang bertambah.

5. Konsultasi ke Bedah Saraf untuk tindakan operatif, tergantung seberapa besar

perdarahan yang terjadi dan defisit neurologis yang timbul. Kriteria PDVK

yang memerlukan tindakan operatif yaitu volume perdarahan yang luas,

menekan struktur penting otak (Batang Otak), dan adanya sumbatan aliran

LCS akibat perdarahan.5,12

 Pengobatan PDVK
 14

Bayi yang dicurigai mengalami PDVK harus segera mendapat pengobatan

Vitamin K1 dengan dosis 1-2 mg/KgBB/hari selama 1-3 hari. Vitamin K1 tidak

boleh diberikan secara intramuskular karena dapat menyebabkan hematoma,

sebaiknya diberikan secara subkutan karena absorpsinya cepat. Pemberikan

secara IV harus dipertimbangkan karena dapat memberikan reaksi anafilaksis

meskipun jarang terjadi. 5,12

Selain itu, pemberian fresh frozen plasma (FFP) dapat dipertimbangkan

pada bayi dengan perdarahan yang luas dengan dosis 10-15 ml/KgBB, mampu

meningkatkan kadar faktor koagulasi tergantung Vitamin K sampai 0,1 – 0,2

unit/ml. Respon pengobatan diharapkan terjadi dalam waktu 4 - 6 jam, ditandai

dengan berhentinya perdarahan dan pemeriksaan faal hemostasis yang membaik.

Pada bayi cukup bulan, jika tidak didapatkan perbaikan dalam 24 jam maka harus

dipikirkan kelainan yang lain, misalnya penyakit hepar. 5,12

2.2 Suplementasi Vitamin K pada Ibu sebagai pencegahan VKDB

Kekurangan vitamin K sangat rentan terjadi pada wanita hamil dan terutama

bayi baru lahir, yang bisa mengakibatkan perdarahan. Prothrombin membutuhkan

vitamin K untuk berubah menjadi thrombin dalam proses pembekuan darah,

karena itu ketika kadar vitamin K turun, proses pembekuan darah juga melambat

dan dapat menyebabkan perdarahan pada ibu atau neonatus. Peran vitamin K

selama kehamilan sebagian besar tidak diketahui. Namun, karena wanita yang

sedang hamil membutuhkan pasokan nutrisi yang lebih tinggi, ibu hamil mungkin

mengalami kekurangan nutrisi lain yang lebih besar, salah satunya defisiensi

vitamin K. Defisiensi vitamin K dapat memburuk ketika obat-obatan tertentu

 15

seperti heparin dan karbamazepin dikonsumsi selama kehamilan, karena obat-

obatan tersebut dapat menghambat metabolisme vitamin K.9

Kebutuhan intake adekuat vitamin K pada wanita hamil dan wanita yang

tidak hamil menurut DACH dan juga WHO tidak berbeda. Kebutuhan intake

vitamin K pada wanita hamil pada menurut WHO sebesar 55 µg/hari sedangkan

menurut DACH sebesar 60 µg/hari. Dalam jurnal dikatakan bahwa kebutuhan

intake adekuat vitamin K pada wanita hamil dan tidak hamil sama. Berdasarkan

faktor yang berubah selama kehamilan seperti perubahan berat badan dan

perubahan volume darah, kebutuhan adekuat vitamin K pada ibu hamil 70,5

µg/hari, sedangkan kebutuhan vitamin K pada orang dewasa adalah 70 µg/hari,

sehingga disimpulkan dalam jurnal kebutuhan intake vitamin K pada wanita hamil

dengan demikian sama dengan untuk wanita yang tidak hamil (70 µg

phylloquinone / hari).15

Selama kehamilan, hanya sejumlah kecil phylloquinone yang melintasi

plasenta dari ibu ke janin, dan tidak ada korelasi antara konsentrasi darah ibu dan

tali pusat. Hanya sedikit informasi yang tersedia sehubungan dengan transfer

menaquinone melalui plasenta. ASI mengandung konsentrasi vitamin K yang

'rendah' (kebanyakan phylloquinone) tetapi konsentrasi phylloquinone dalam ASI

dipengaruhi oleh suplementasi phylloquinone oral ibu. 15,16

Bentuk defisiensi vitamin K onset klasik (hari kedua hingga ketujuh) terkait

dengan transfer vitamin K yang rendah dari plasenta, konsentrasi rendah dalam

ASI, kurangnya flora normal gastrointestinal dalam usus setelah lahir, dan asupan

oral yang buruk yang biasanya terjadi pada periode bayi baru lahir saat menyusui
 16

dimulai. Bentuk onset lambat terjadi antara minggu ke-2 dan bulan ke-6

kehidupan, dengan puncak antara 3 dan 8 minggu setelah lahir. Perdarahan karena

defisiensi vitamin K onset lambat memiliki insidensi 1 / 15.000 sampai 1 / 20.000

kelahiran dan hal ini merupakan khas bayi yang disusui eksklusif atau bayi baru

lahir dengan malabsorpsi atau kolestasis karena penyerapan vitamin K sangat

tergantung pada ketersediaan empedu usus.5

Menyusui telah terlibat sebagai faktor risiko untuk terjadinya VKDB karena

konsentrasi vitamin K pada ASI (rata-rata 2,5 mg / L [0,85-9,2 mg / L]) secara

signifikan lebih rendah daripada susu formula yang tersedia saat ini (4-25 mg /

100 kkal kira-kira sesuai dengan 24-175 mg / L). Rata-rata asupan vitamin K

harian bayi yang disusui adalah <1 mg dalam 6 bulan pertama kehidupan,

sedangkan asupan bayi yang diberi susu formula rata-rata hingga 100 kali lebih

tinggi.5,17

Kekurangan vitamin K menyebabkan sintesis protein di bawah karboksilasi

yang disebut PIVKA (protein yang diinduksi oleh ketiadaan vitamin K) tidak

dapat mengikat kalsium dan karenanya tidak aktif. PIVKA dilepaskan dari hati ke

dalam darah dan tingkatnya meningkat dengan tingkat keparahan defisiensi

vitamin K. Peningkatan PIVKA lebih sering dilaporkan pada bayi yang disusui

ASI.5

Meskipun ada beberapa deskripsi neonatus dengan komplikasi atau faktor

risiko untuk VKDB dini, tidak ada pedoman konkret untuk menentukan neonatus

yang memerlukan profilaksis segera. Ada beberapa metode untuk mengetahui

 17

defisiensi vitamin K ibu dan neonatus yang membutuhkan pemberian vitamin K

yaitu :

a. Memeriksa fungsi pembekuan darah ibu dan pemberian vitamin K ke

neonatus segera setelah lahir secara parenteral

b. Memeriksa fungsi pembekuan darah ibu dan memberikan vitamin K kepada

ibu setidaknya 1 minggu sebelum melahirkan

c. Memeriksa tingkat PIVKA neonatus setelah lahir dan memberikan vitamin

K ke neonatus.

Skrining fungsi pembekuan ibu dapat mungkin tidak akurat, dalam beberapa

kasus neonatus tetap mengalami VKDB meskipun fungsi pembekuan darah ibu

saat hamil normal. Pemeriksaan PIVKA-II neonatus sangat ideal, tetapi

membutuhkan waktu yang substansial untuk mendapatkan hasil laboratorium.18

Menurut sebuah penelitian oleh Shahrook S et al tahun 2018, efektivitas

vitamin K pada periode antenatal secara statistic tidak signifikan untuk

memberikan manfaat pencegahan perdarahan neonatus, kecuali vitamin K1 dalam

meningkatkan fungsi pembekuan darah serum ibu. Dalam kasus selain cedera

hepar yang sering, perdarahan neonatus termasuk kondisi hipoprothrombinaemia

sebelumnya dapat membaik. Pada saat persalinan, vitamin K plasma ibu secara

signifikan lebih rendah, dan karena kadar vitamin K wanita biasanya turun selama

trimester terakhir (mis. 40 hingga 41 minggu kehamilan), sehingga suplementasi

vitamin K disarankan untuk meningkatkan karboksilasi osteocalcin ibu, termasuk

bayi baru lahir. Vitamin K antenatal menunjukkan manfaat untuk hasil lain. Efek

besar yang signifikan dari vitamin K1 oral untuk meningkatkan faktor pembekuan
 18

darah pada ibu-bayi yang baru lahir, termasuk kadar vitamin K tali pusat dan

vitamin K serum neonatal.19

Namun terdapat faktor lain yang dapat memperngaruhi seperti kemungkinan

dilusi dari vitamin K dalam ASI dari wanita yang menyusui atau kurangnya

penyimpanan vitamin K di hati pada bayi yang baru lahir. Kekurangan vitamin K

pada bayi saat lahir merupakan fenomena yang umum terjadi karena kurangnya

transfer vitamin K plasenta yang terhambat pada bayi baru lahir, termasuk nilai

Hydroxylapatite Binding Capacity/HBC yang rendah yang muncul dari deposit

vitamin K yang buruk pada bayi baru lahir. Dapat dilakukan pengecekkan nilai

optimal serum vitamin K ibu sebagai pengukuran yang tepat dalam meningkatkan

status vitamin K bayi baru lahir. Lebih lanjut, pemberian vitamin K pada ibu yang

akan memberikan ASI pada bayi setelah lahir terdapat peningkatan kadar vitamin

K didalam ASI 7 kali lipat (setelah 12 jam) dan 2 kali lipat (setelah 48 jam) dalam

ASI dengan menggunakan Vitamin K1 oral dosis tunggal.19

Bayi baru lahir yang diberi ASI yang tidak dilengkapi dengan vitamin K

dapat mengalami komplikasi perdarahan hebat. Bayi yang baru lahir harus diberi

suplemen karena kandungan vitamin K pada ASI ibu dalam jumlah sangat rendah;

Oleh karena itu, asupan vitamin K ibu yang lebih besar telah disarankan untuk

secara signifikan memperkaya nutrisi ASI untuk pasokan nutrisi optimal anak.19

Risiko perdarahan periventrikular pada bayi yang lahir sebelum usia

kehamilan 34 minggu dan pemberian rutin saat melahirkan, telah mengarahkan

para peneliti untuk menyelidiki peran suplemen vitamin K dalam kehamilan.

Sebuah meta-analisis dari tujuh percobaan menunjukkan bahwa vitamin K

 19

antenatal dikaitkan dengan penurunan yang tidak signifikan pada semua tingkat

perdarahan periventrikular (RR 0,76, 95% CI 0,54-1,06) tanpa peningkatan hasil

perkembangan saraf di masa kanak-kanak. Pedoman nasional (Scottish

Intercollegiate Guidelines Network) merekomendasikan bahwa vitamin oral K1

(phytomenadione) 10 mg setiap hari harus diberikan pada bulan terakhir

kehamilan, terutama pada mereka yang memiliki faktor risiko penyakit hemoragik

pada bayi baru lahir (ibu dengan penyakit hati, antisipasi kelahiran bayi

prematur).20

Untuk orang tua yang menolak injeksi pencegahan setelah bayi baru lahir,

konseling tentang risiko kesehatan yang serius dari VKDB disarankan oleh

Canadian Paediatric Society. Jika masih menolak, penyedia layanan kesehatan

harus merekomendasikan dosis oral (PO) 2,0 mg vitamin K pada saat menyusui

pertama, diulangi pada usia 2 hingga 4 dan 6 hingga 8 minggu.5

Penyedia layanan kesehatan harus memberi tahu orang tua bahwa:

 PO vitamin K kurang efektif dibandingkan IM vitamin K untuk mencegah

VKDB

 Memastikan bayi mereka menerima semua dosis tindak lanjut sangat penting,

dan

 Bayi mereka tetap berisiko terkena VKDB onset lambat (berpotensi dengan

perdarahan intrakranial) meskipun menggunakan bentuk parenteral vitamin K

setelah pemberian PO, yang merupakan satu-satunya formulasi alternatif yang

tersedia saat ini.5