Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Peran imunoterapi dalam fertilisasi

in vitro dan keguguran berulang:
tinjauan sistematis dan meta-
analisis
Chiara Achilli, MD, Montserrat Duran-Retamal, MD, Wael Saab, MRCOG, Paul Serhal, MRCOG, and
Srividya Seshadri, MD
Pusat Kesehatan Reproduksi dan Genetik, London, Inggris Raya

Objektif:Untuk mempelajari bukti terkini tentang peran imunoterapi dalam IVF dan dalam pengelolaan keguguran berulang (RPL).

Rancangan:Tinjauan sistematis dan meta-analisis.

Setelan:Pencarian literatur dilakukan menggunakan MEDLINE, PUBMED, CINAHL, dan EMBASE hingga Mei 2017. Hanya uji coba
terkontrol secara acak yang disertakan, dan meta-analisis dilakukan jika sesuai.
Pasien:Wanita yang menjalani perawatan IVF dengan atau tanpa riwayat kegagalan implantasi berulang dan wanita dengan RPL idiopatik.

Intervensi:Penilaian kemanjuran imunomodulator yang umum digunakan seperti penggunaan IV [1] imunoglobulin, [2]
imunoterapi limfosit dan [3] intralipid; infus intrauterin dari [4] faktor perangsang koloni granulosit dan [5] sel
mononuklear darah perifer; pemberian subkutan [6] inhibitor TNF-alpha, [7] faktor penghambat leukemia; dan pemberian
oral [8] glukokortikoid.
Ukuran Hasil Utama:Hasil utama adalah tingkat kelahiran hidup dan tingkat keguguran; hasil sekunder adalah tingkat kehamilan
klinis.
Hasil:Dari 7.226 publikasi yang diidentifikasi, 53 dipilih selama penyaringan awal; 30 memenuhi kriteria seleksi dan dimasukkan
dalam tinjauan ini.
Kesimpulan:Literatur medis yang tersedia menunjukkan hasil kontroversial tentang peran imunoterapi ketika digunakan untuk meningkatkan hasil
reproduksi. Penelitian ini tidak menunjukkan peran imunoterapi dalam meningkatkan angka kelahiran hidup pada wanita yang menjalani perawatan
IVF atau dalam pencegahan RPL idiopatik. Saat ini, imunoterapi harus digunakan dalam konteks penelitian dan tidak boleh digunakan dalam praktik
klinis rutin untuk meningkatkan hasil reproduksi. (Steril Subur)-2018;110:1089–100. -2018 oleh American Society for Reproductive Medicine.)

El resumen está disponible en Español al final del artículo.

Kata Kunci:Imunoterapi, IVF, kegagalan implantasi berulang, keguguran berulang, imunomodulasi

Membahas:Anda dapat mendiskusikan artikel ini dengan penulisnya dan pembaca lainnya dihttps://www.fertstertdialog.com/users/16110-
fertilityand-sterility/posts/36137-26244

Saya
nfertilitas mempengaruhi sekitar tion and Embriology Authority for the Demikian pula, menurut data ART yang
10%-15% pasangan di Inggris(1), United Kingdom menunjukkan bahwa tersedia di situs web Centers for Disease
mengharuskan mereka untuk sekitar satu dari empat percobaan siklus Control and Prevention, hanya 23,9% dari
melanjutkan dengan teknologi IVF (25,6%) menghasilkan kelahiran semua siklus dan transfer ART menggunakan
reproduksi berbantuan (ART). Meskipun hidup dan hanya 50% wanita di bawah telur atau embrio nondonor segar yang
kemajuan signifikan dari teknik ini, data usia 35 tahun yang menerima transfer menghasilkan kelahiran hidup.(3).
yang diterbitkan oleh Human Fertiliza- blastokista mencapai kehamilan.(2). Faktanya, implantasi embrio tetap menjadi
salah satu langkah paling penting dalam
Diterima 3 Mei 2018; direvisi 17 Juni 2018; diterima 6 Juli 2018.
menentukan keberhasilan siklus IVF, dan ketika
CA tidak memiliki apa pun untuk diungkapkan. MD-R. tidak memiliki apa-apa untuk diungkapkan. WS tidak punya apa-apa untuk diungkapkan. PS tidak memiliki apa pun
untuk diungkapkan. SS tidak punya apa-apa untuk diungkapkan. gagal berulang kali, itu menjadi masalah
Permintaan cetak ulang: Chiara Achilli, MD, Pusat Kesehatan Reproduksi dan Genetik, 230–232 emosional dan finansial yang menyusahkan yang
Great Portland Street, Fitzrovia, London, W1W 5QS Inggris Raya (E-mail:achilli. chiara@gmail.com).
dihadapi banyak pasangan yang mencari bantuan
reproduksi.(4).
Kesuburan dan Kemandulan® Vol. 110, No. 6, November 2018 0015-0282/$36.00
Kegagalan implantasi berulang
Hak Cipta ©2018 American Society for Reproductive Medicine, Diterbitkan oleh Elsevier Inc.
https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2018.07.004 (RIF) ditentukan saat ditransfer

JOL. 110 TIDAK. 6 / NOVEMBER 2018 1089

ARTIKEL ASLI: REPRODUKSI BERBANTUAN
embrio gagal untuk berimplantasi setelah beberapa siklus
perawatan IVF, dan prevalensi pastinya sulit ditentukan karena
beberapa definisi yang digunakan untuk menggambarkan kondisi
tersebut.(5). Bahkan jika tidak ada kebulatan suara dalam definisi,
RIF dapat didefinisikan sebagai kegagalan implantasi dalam
setidaknya dua siklus IVF berturut-turut, injeksi sperma
intracytoplasmic (ICSI), atau penggantian embrio beku, di mana
jumlah kumulatif embrio yang ditransfer tidak kurang. dari empat
untuk embrio tahap pembelahan dan tidak kurang dari dua untuk
blastokista (dengan semua embrio berkualitas baik)(4).
RIF dapat terjadi secara kebetulan, atau karena masalah
mendasar pada gamet, embrio, atau lapisan rahim
(endometrium)(6). Mekanisme RIF termasuk penurunan
penerimaan endometrium, yang dapat berhubungan dengan
anomali uterus, endometriosis, dan/atau trombofilia.(7). Saat
ini tidak ada konsensus tentang evaluasi dan pengobatan
untuk RIF, dan 55% dokter IVF mendekati RIF dengan cara
yang sama seperti keguguran berulang (RPL).(8). Studi
molekuler terbaru tentang mekanisme keguguran dan
kegagalan implantasi menunjukkan kemungkinan jalur
patogen umum yang menunjukkan bahwa kedua kondisi ini
mewakili titik yang berbeda pada spektrum, yang dapat
disebut kegagalan reproduksi.(9).
Sekitar 1% -3% wanita memiliki RPL. RPL primer telah didefinisikan
sebagai tiga kehilangan berturut-turut dengan pasangan yang sama
tanpa kelahiran hidup sebelumnya dan sebelum 14 minggu kehamilan,
dan RPL sekunder sebagai satu atau lebih kelahiran hidup biasanya
sebelum keguguran berulang (RMs) berturut-turut.(10). Namun, definisi
RPL bervariasi tergantung pada negara atau pedoman yang digunakan
sebagai referensi, menyebabkan masalah dalam estimasi prevalensi
sebenarnya. Faktanya, menurut American Society for Reproductive
Medicine(11)dan pedoman European Society of Human Reproduction
and Embryology baru-baru ini untuk pengelolaan RPL(12), RPL telah
didefinisikan sebagai dua atau lebih kehamilan klinis yang gagal
termasuk keguguran biokimiawi dan/atau kehamilan yang diselesaikan
dan diobati dengan lokasi yang tidak diketahui setelah 6 minggu
kehamilan. Alasan perubahan definisi didasarkan pada fakta bahwa
mendefinisikan RPL sebagai dua atau lebih keguguran akan
memfasilitasi penelitian, pengambilan keputusan bersama, dan
dukungan psikologis bagi pasangan. Selain itu, pengujian untuk
sindrom antifosfolipid, subdiagnosis RPL yang dapat diobati, dapat
dilakukan setelah dua kali kehilangan(12).
RMs dapat berhubungan dengan kelainan kromosom
janin, baik sporadis atau karena cacat kromosom orang tua
(kebanyakan translokasi timbal balik atau Robertsonian)
(13); infeksi (14–16); penyebab endokrinologis, seperti cacat
tiroid, diabetes, dan ovarium polikistik(17-19); kelainan
rahim(20); sindrom antibodi antifosfolipid atau kondisi
autoimun lainnya(21, 22); dan penyakit sel sabit(11). Ketika
penyebabnya masih belum diketahui, seperti pada 50%
dari semua kasus RPL, disregulasi imunologis dapat
dipertimbangkan. Namun, kemungkinan kehamilan
berikutnya yang sukses tetap tinggi, 71,9% (95% confidence
interval [CI], 67,5-76,1) pada wanita dengan riwayat tiga
kali keguguran, menunjukkan bahwa keguguran tersebut
adalah kehamilan spesifik di alam.(23).
RPL dan RIF dapat terjadi secara terpisah, atau wanita dapat
mengalami RM dan RIF keduanya dengan hasil obstetrik yang
sangat buruk untuk subset ini(24).
1090
Seperti disebutkan sebelumnya, ketidakseimbangan dalam
sistem kekebalan telah didalilkan menjadi salah satu penyebab
hasil IVF yang merugikan dan RPL terutama ketika tidak ada
penyebab lain yang dapat diidentifikasi. Peningkatan tingkat
sel pembunuh alami (NK) dan peningkatan aktivitas NK dalam
darah tepi atau di lingkungan intrauterin(25–27), sitokin yang
tidak teratur(28, 29), adanya antibodi antifosfolipid atau
autoantibodi lainnya(30, 31), reaksi sel T helper (Th) 1 dan Th2
yang tidak seimbang(32), peningkatan rasio sel Th1/Th2(33–35)
, dan berbagi alel antigen leukosit manusia antara pasangan
(36, 37)telah dilaporkan pada wanita dengan RIF dan RPL(38,
39).
Sayangnya, tidak adanya prosedur standar untuk mendeteksi
gangguan imunologi membuat sulit untuk menemukan pilihan
pengobatan berbasis bukti untuk mengesampingkan dan
mengobati pasien dengan gangguan imunologi.(40).
Dalam konteks ini, imunoterapi dapat dipertimbangkan
sebagai salah satu pilihan pengobatan untuk
meningkatkan hasil kehamilan pada wanita ini. Berbagai
intervensi untuk meningkatkan penerimaan rahim,
meningkatkan implantasi, dan mencegah keguguran dini
telah disarankan seperti penggunaan IV imunoglobulin
(IVIG), imunoterapi limfosit (LIT) dan intralipid, infus
intrauterin granulocyte colonystimulating factor (GCSF) dan
sel mononuklear darah perifer. PBMC), pemberian inhibitor
TNF-alpha subkutan, faktor penghambat leukemia (LIF),
dan pemberian glukokortikoid oral. Namun, manfaat nyata
dari penggunaan semua imunomodulator ini dalam
konteks RIF dan RPL masih belum jelas.
Tujuan dari tinjauan sistematis dan meta-analisis ini adalah
untuk meringkas secara objektif kemanjuran imunoterapi dalam
IVF dan RPL.
BAHAN DAN METODE
Metodologi Pencarian Literatur
Kami menelusuri MEDLINE (1950 hingga Mei 2017) dan EMBASE
(1980 hingga Mei 2017). Pencarian juga termasuk prosiding
konferensi International Scientific Indexing serta database untuk
pendaftaran uji coba terkontrol acak yang sedang berlangsung dan
diarsipkan (RCT), yaitu, Nomor Percobaan Terkendali Acak Standar
Internasional, Register dan Meta-register untuk RCT (http://
www.controlled-trials.com), portal pencarian uji coba Organisasi
Kesehatan Dunia (ICTRP, apps.who.int/trialsearch/Trial), dan
Cochrane Library. Kombinasi Judul Subjek Medis (yaitu, MeSH) dan
kata-kata teks digunakan untuk menghasilkan dua subset kutipan
untuk setiap imunomodulator, satu termasuk studi IVF (''IVF'';
''fertilisasi in vitro''; ''SENI''; teknologi reproduksi berbantuan; ''RIF'';
''kegagalan implantasi berulang'') dan RPL kedua (''RPL'';
''keguguran berulang''; ''keguguran berulang''; ''aborsi spontan
berulang''; ''RSA''). Kedua himpunan bagian digabungkan dengan
nama masing-masing imunomodulator menggunakan ''AND''
untuk menghasilkan subset kutipan yang relevan dengan
pertanyaan penelitian kami. Daftar referensi dari semua artikel
utama dan ulasan yang diketahui diperiksa untuk mengidentifikasi
artikel yang dikutip yang tidak ditangkap oleh pencarian elektronik.
Tidak ada batasan bahasa yang ditempatkan pada setiap pencarian
kami. Pencarian dilakukan secara independen oleh CA dan MD-R.
JOL. 110 TIDAK. 6 / NOVEMBER 2018

Seleksi Studi
Protokol penelitian untuk tinjauan dalam hal PICOS diikuti.
Penelitian dipilih jika populasi sasaran baik wanita yang
menjalani IVF (populasi satu), wanita dengan RIF yang
menjalani IVF (populasi dua), atau wanita dengan RPL
setelah pembuahan alami (populasi tiga) yang diberikan
salah satu objek imunomodulator penelitian dan
dibandingkan dengan plasebo atau tanpa pengobatan.
Ukuran hasil utama adalah tingkat kelahiran hidup (LBR)
untuk populasi satu dan dua dan tingkat keguguran (MR)
dan LBR untuk populasi tiga. Ukuran hasil sekunder adalah
tingkat kehamilan klinis (CPR) untuk semua populasi.
Hanya RCT yang dimasukkan dalam tinjauan sistematis ini,
dan meta-analisis dilakukan jika sesuai. Kami mengecualikan
studi nonrandomized karena terkait dengan risiko bias yang
tinggi. Percobaan crossover dikeluarkan karena crossover
bukanlah desain yang valid dalam konteks ini. Studi dipilih
dalam proses dua tahap. Pertama, judul dan abstrak dari
pencarian elektronik diteliti oleh dua pengulas secara
independen (CA dan MD-R.), dan manuskrip lengkap dari
semua kutipan yang mungkin memenuhi kriteria seleksi yang
telah ditentukan diperoleh. Kedua, keputusan inklusi atau
eksklusi akhir dibuat pada pemeriksaan naskah lengkap. Setiap
ketidaksepakatan tentang inklusi diselesaikan dengan
konsensus atau arbitrase oleh resensi ketiga (SS). Kami
menulis kepada penulis terkait dalam kasus di mana data tidak
jelas untuk detailnya.
Penilaian Kualitas Metodologi dan Ekstraksi
Data
Studi yang dipilih secara independen dinilai oleh dua
penulis review (CA dan MD-R.) untuk kualitas metodologis
dan ekstraksi data. Penilaian kualitas metodologis untuk
risiko bias didasarkan pada alat penilaian risiko bias
Cochrane (www.training.cochrane.org/handbook) untuk
menilai alokasi (pembuatan urutan acak dan
penyembunyian alokasi), membutakan peserta dan
personel, membutakan penilai hasil, data hasil tidak
lengkap, pelaporan selektif, dan bias lainnya. Kami
mempresentasikan kesimpulan dalam risiko ringkasan dan
grafik bias (Gambar Tambahan. 1-4).
Dua penulis ulasan (CA dan MD-R.) secara independen
mengekstrak data dari studi yang memenuhi syarat menggunakan
formulir ekstraksi data yang dirancang dan diuji coba oleh penulis.
Setiap ketidaksepakatan diselesaikan dengan diskusi atau oleh
penulis ulasan ketiga (SS). Data yang diekstraksi meliputi
karakteristik penelitian dan data hasil. Kami berkorespondensi
dengan peneliti studi untuk data lebih lanjut tentang metode atau
hasil yang diperlukan.
Analisis statistik
Untuk data dikotomi, kami menggunakan jumlah kejadian
dalam kelompok kontrol dan intervensi dari setiap studi
untuk menghitung rasio risiko Mantel-Haenszel (RR).P<.05
dianggap signifikan secara statistik. Hasil dari studi individu
dikumpulkan menggunakan model efek tetap atau efek
acak yang sesuai. Heterogenitas efek paparan
JOL. 110 TIDAK. 6 / NOVEMBER 2018
Kesuburan dan Kemandulan®
dievaluasi secara statistik menggunakanSaya2statistik. jikaSaya2
nilai> 50%, menunjukkan heterogenitas yang signifikan, model efek
acak digunakan. SEBUAHc2uji heterogenitas juga dilakukan, danP
nilai-nilai disajikan. Eksplorasi penyebab heterogenitas
direncanakan dengan menggunakan variasi fitur populasi,
paparan, dan kualitas studi. Kami menyajikan interval kepercayaan
95% (CI) untuk semua hasil. Ketika studi melaporkan detail yang
cukup untuk menghitung perbedaan rata-rata tetapi tidak
memberikan informasi tentang standar deviasi (SD) terkait,
hasilnya diasumsikan memiliki SD yang sama dengan SD tertinggi
dari penelitian lain menggunakan skala penilaian yang sama. Kami
mematuhi panduan yang diterbitkan untuk melakukan tinjauan
sistematis, yaitu, buku pegangan Cochrane, secara keseluruhan.
Analisis statistik dilakukan dengan menggunakan perangkat lunak
RevMan 5.2.7 (Cochrane Collaboration, Oxford, UK) dan StatsDirect.
HASIL
Pencarian Sastra
Proses identifikasi dan seleksi literatur dirangkum
dalam diagram alir PRISMA (Gambar 1). Dari 7.226
publikasi yang diidentifikasi oleh pencarian, 53 dipilih
selama penyaringan awal. Setelah pemeriksaan
manuskrip lengkap, 23 dikeluarkan, sedangkan 30 studi
sisanya memenuhi kriteria seleksi dan dimasukkan
dalam ulasan ini(41–70).
Karakteristik Studi
Studi termasuk wanita yang menjalani perawatan IVF dengan
atau tanpa riwayat RIF.15 studi termasuk(56–70) mendaftarkan
1.855 peserta. Ukuran sampel per studi bervariasi di seluruh uji
coba dan berkisar antara 39 hingga 315 peserta. Secara total,
959 wanita diacak untuk pengobatan dengan imunoterapi dan
896 wanita diacak untuk plasebo atau tanpa pengobatan.
Empat dari studi ini diterbitkan hanya sebagai abstrak
konferensi(58, 63, 67, 70). Karakteristik dan kualitas
metodologis dari uji coba yang disertakan dirangkum dalam:
Tabel Tambahan 1. Subpopulasi pasien, ukuran sampel,
protokol pengobatan, dan semua hasil yang dilaporkan
disertakan. Penilaian kami tentang setiap risiko item bias,
disajikan sebagai persentase di semua studi yang disertakan,
ditunjukkan pada:Gambar Tambahan 1dan untuk setiap risiko
item bias untuk setiap studi yang disertakan dalamGambar
Tambahan 2. Semua 15 studi memiliki desain paralel. Metode
pengacakan adalah dengan blok permutasi dalam tiga studi
(59, 60, 62), dan itu secara acak ditugaskan di tujuh(56–58, 61,
64, 66, 68). Dalam lima studi metode pengacakan tidak jelas
(63, 65, 67, 69, 70). Penyembunyian alokasi ada di tiga studi
saja(56, 60, 62), dan itu tidak didokumentasikan dengan jelas di
yang lain. Empat dari studi yang disertakan buta ganda(60, 62,
66, 68), dan sisanya tidak menentukan.
Enam studi termasuk pasien yang menjalani IVF(56–59, 61,
62), dan sembilan lainnya termasuk wanita yang menjalani IVF dengan
riwayat RIF sebelumnya(60, 63–70). RIF didefinisikan sebagai setidaknya
tiga episode kegagalan implantasi dalam tiga studi(60, 63, 65)dan
sebagai setidaknya dua episode kegagalan implantasi dalam dua
1091
ARTIKEL ASLI: REPRODUKSI BERBANTUAN

GAMBAR 1

Iden-fica-on
Rekaman diidentifikasi melalui Catatan tambahan diidentifikasi
pencarian basis data melalui sumber lain
(n =8826 ) (n = 2 )

Rekaman setelah duplikat dihapus

(n =7226 )
Penyaringan

Rekaman disaring Catatan dikecualikan

(n =7226 ) (n = 7173 )

Artikel teks lengkap dinilai Artikel teks lengkap dikecualikan,

untuk kelayakan dengan alasan
kelayakan

(n = 53 ) (n = 23 )

Studi termasuk dalam

sintesis berkualitas
(n = 30 )
Termasuk

Studi termasuk dalam

sintesis kuan-ta-ve
(meta-analisis)
(n = 19 )

Diagram alir PRISMA.

Achilles. Peran imunoterapi dalam IVF dan RPL. Pupuk Steril 2018.

studi(66, 67); dalam empat studi lainnya jumlah episode
kegagalan implantasi sebelumnya tidak dijelaskan dengan
jelas(64, 68–70). Empat dari studi yang disertakan
menyelidiki peran kortikosteroid dalam subkelompok
populasi ini(56–59), dua studi mengevaluasi peran PBMC
(65, 67), dua mempelajari peran IVIG(68, 69), lima
mempelajari peran GCSF(60–64), satu studi peran LIF
(66), dan salah satu peran intralipid(70).
Studi termasuk wanita dengan riwayat RPL idiopatik setelah
pembuahan alami.15 studi termasuk mendaftarkan 946
peserta. Ukuran sampel per studi bervariasi di seluruh uji coba
dan berkisar antara 34 hingga 179 peserta. Secara total, 479
wanita diacak untuk pengobatan dengan imunoterapi dan 467
wanita diacak untuk plasebo atau tanpa pengobatan. Semua
studi ini diterbitkan sebagai manuskrip lengkap(41–55).
Karakteristik dan kualitas metodologis dari uji coba yang
disertakan dirangkum dalam:Tabel Tambahan 2. Subpopulasi
pasien, ukuran sampel, protokol pengobatan,
dan semua hasil yang dilaporkan disertakan. Penilaian kami
tentang setiap risiko item bias, disajikan sebagai persentase di
semua studi yang disertakan, ditunjukkan pada:Gambar
Tambahan 3, dan untuk setiap risiko item bias untuk setiap
studi yang disertakan dalamGambar Tambahan 4. Semua 15
studi memiliki desain paralel. Metode pengacakan adalah
dengan blok permutasi dalam satu studi(47), dan itu secara
acak ditugaskan di 12(41–44, 47–54). Dalam dua penelitian
metode pengacakan tidak jelas(45, 55). Penyembunyian alokasi
hanya ada di lima studi(43, 44, 49, 52, 53), dan itu tidak
didokumentasikan dengan jelas di yang lain. Tiga belas dari
studi yang disertakan adalah double blind (41–49, 52–55), dan
dua penelitian buta tunggal(50, 51). Sembilan studi termasuk
wanita dengan riwayat RM primer (45, 47–52, 54, 55), tiga studi
termasuk wanita dengan riwayat RM sekunder(41, 43, 44), dan
dua penelitian termasuk wanita dengan RM primer atau
sekunder (data terpisah tidak tersedia)(42, 53). Satu studi

1092 JOL. 110 TIDAK. 6 / NOVEMBER 2018


termasuk pasien dengan riwayat primer dan sekunder, dan
data terpisah tersedia untuk analisis(46). Definisi RM primer
dan sekunder sangat bervariasi di seluruh studi yang
disertakan seperti yang ditunjukkan pada:Tabel Tambahan 2.
Enam dari studi yang disertakan menyelidiki peran
pemberian IVIG pascakehamilan(41–43, 46–48), tiga studi
mengevaluasi peran pemberian IVIG praovulasi(44, 45, 55),
satu mempelajari peran prednisolon(49), satu studi tentang
peran GCSF(50), dan empat mempelajari peran LIT(51–54)
dalam subkelompok pasien ini.
1. Wanita yang menjalani IVF dan imunoterapi
1.1 LBR
Hanya dua penelitian yang menganalisis dampak imunomodulator
dalam hal tingkat kehamilan / LBR yang sedang berlangsung pada
wanita subfertil yang menjalani IVF(59, 61). Dalam studi oleh Kim et al.
(59)total 87 pasien infertil dengan faktor tuba dialokasikan secara
acak pada kelompok terapi kortikosteroid (43 pasien) dan
kelompok kontrol (44 pasien). Data menunjukkan tidak ada
perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok dalam hal
kehamilan/LBR yang sedang berlangsung (masing-masing 67,4% vs
59%). Studi kedua menilai penggunaan GCSF intrauterin pada hasil
IVF pada wanita dengan ketebalan endometrium normal(61). Data
menunjukkan tidak ada perbedaan dalam tingkat kehamilan yang
sedang berlangsung antara penelitian (7/50) dan kelompok kontrol
(7/50). Itu tidak mungkin untuk melakukan meta-analisis data ini.
1.2 RJP
Dua penelitian melaporkan CPR pada wanita yang
menjalani IVF ketika prednisolon digunakan sebagai
imunomodulator pada kelompok studi(57, 59). Penyatuan hasil
penelitian ini menunjukkan bahwa tidak ada perbedaan antara
penelitian dan kelompok kontrol dalam hal CPR (rasio odds
[OR]¼ 1.12; 95% CI, 0,75, 1,67;P.59;Gambar Tambahan. 5A).
Dua penelitian melaporkan CPR pada wanita yang menjalani
IVF ketika GCSF digunakan sebagai imunomodulator dalam
kelompok studi (61, 62). Penyatuan hasil penelitian ini
menunjukkan bahwa tidak ada perbedaan antara penelitian
dan kelompok kontrol dalam hal CPR (OR¼ 0,99; 95% CI, 0,53,
1,84; P.98;Gambar Tambahan 5B).
Dua penelitian lagi mengevaluasi penggunaan
kortikosteroid pada subkelompok wanita ini(56, 58), tetapi
tidak mungkin untuk melakukan meta-analisis karena
heterogenitas populasi. Studi oleh Alhalabi et al.(58)termasuk
112 wanita yang menjalani pengobatan ICSI yang memiliki
persentase penanda aktivasi CD69thSel NK lebih dari 1% dari
total limfosit. CPR secara signifikan lebih tinggi (P<.05) pada
kelompok prednisolon (28/58, 48,28%) dibandingkan dengan
kelompok kontrol (16/54, 29,63%). Studi oleh Duvan et al.
(56)mendaftarkan 90 pasien yang menjalani siklus pertama ICSI
dan tidak menunjukkan perbedaan CPR antara kelompok
prednisolon (19/50, 38%) dan kelompok kontrol (14/40, 35%).
2. Wanita dengan RIF yang menjalani IVF dan imunoterapi
2.1 LBR
Dua penelitian melaporkan LBR pada wanita dengan RIF yang
menjalani IVF ketika IVIG digunakan sebagai imunomodulator dalam
JOL. 110 TIDAK. 6 / NOVEMBER 2018
Kesuburan dan Kemandulan®
kelompok belajar(68, 69). Pooling hasil penelitian ini
menunjukkan bahwa tidak ada perbedaan antara
penelitian dan kelompok kontrol dalam hal LBR (OR¼ 2.10;
95% CI, 0,63, 6,92;P.23;Gambar 2.).
Dua RCT lain melaporkan LBR ketika imunoterapi
digunakan dalam kelompok studi. Studi oleh Yu et al.(65)
melaporkan peningkatan yang signifikan dalam LBR ketika
PBMC diberikan intrauterin sebelum ET (34,41% vs 14,28%,
P<.01). Studi oleh El-Khayata et al.(70)melaporkan
peningkatan LBR yang signifikan ketika intralipid diberikan
pada kelompok perlakuan (33% vs. 13%,P<.001). Karena
hanya satu studi yang diidentifikasi untuk setiap
imunomodulator, meta-analisis data ini tidak dilakukan.
2.2 RJP
Dua penelitian melaporkan CPR pada wanita dengan
RIF yang menjalani IVF ketika IVIG digunakan sebagai
imunomodulator pada kelompok studi(68, 69). Penyatuan
hasil penelitian ini menunjukkan bahwa tidak ada
perbedaan antara penelitian dan kelompok kontrol dalam
hal CPR (OR¼ 1,09; 95% CI, 0,32, 3,68;P.89;Gambar
Tambahan. 6A). Dua penelitian melaporkan CPR pada
wanita yang menjalani IVF ketika PBMC digunakan sebagai
imunomodulator dalam kelompok studi(65, 67). Pooling
dari hasil penelitian ini menunjukkan bahwa ada
peningkatan yang signifikan pada CPR pada kelompok
studi jika dibandingkan dengan kelompok kontrol (OR¼
3.28; 95% CI, 1,99, 5,40;P<.01;Gambar Tambahan. 6B).
Tiga RCT mengevaluasi peran GCSF pada wanita
dengan RIF yang menjalani IVF dan melaporkan CPR(60, 63,
64). Meta-analisis data ini tidak dilakukan karena rute
pemberian yang berbeda. Studi oleh Davari-Tanha et al.(60)
menyelidiki efek GCSF yang diberikan intrauterin dan tidak
menunjukkan perbedaan CPR antara kelompok studi (8/40,
20%) dan kelompok kontrol (4/40, 10%). Studi oleh Kim et
al.(63)melaporkan peningkatan yang signifikan dalam CPR
ketika GCSF diberikan (tidak ada rute yang ditentukan)
pada kelompok perlakuan (48,8% vs 26,8%,P.04). Studi oleh
Aleyasin et al.(64)melaporkan peningkatan yang signifikan
dalam CPR ketika GCSF diberikan sebagai injeksi SC pada
kelompok perlakuan (37,5% vs 14,3%,P.0058).
Karena hanya satu RCT penggunaan LIF yang diidentifikasi(66),
meta-analisis tidak dilakukan. Penulis penelitian ini menemukan bahwa
CPR secara signifikan lebih rendah (P.018) pada pasien yang menerima
LIF manusia rekombinan dibandingkan mereka yang menerima plasebo
(17,6% vs 34%, masing-masing).
3. Wanita dengan RPL idiopatik setelah pembuahan alami
dan imunoterapi
3.1 RPL Primer: LBR, MR, dan CPR
Dua penelitian melaporkan LBR dan MR pada wanita
dengan RPL primer di mana IVIG praovulasi digunakan
sebagai imunomodulator pada kelompok studi(45, 55).
Pooling hasil penelitian ini menunjukkan bahwa tidak ada
perbedaan antara penelitian dan kelompok kontrol dalam
hal LBR (OR¼ 1.56; 95% CI, 0,79, 3,09;P.20;Gambar 3) dan
MR (OR¼ 0,50; 95% CI, 0,18, 1,38;P.18;Gambar Tambahan
7A). Tiga penelitian melaporkan LBR dan MR pada wanita
1093
ARTIKEL ASLI: REPRODUKSI BERBANTUAN
GAMBAR 2
Wanita dengan RIF dan imunoterapi (IVIG): LBR.
Achilles. Peran imunoterapi dalam IVF dan RPL. Pupuk Steril 2018.
dengan RPL primer di mana IVIG pascakehamilan
digunakan sebagai imunomodulator pada kelompok studi
(46–48). Pooling hasil penelitian ini menunjukkan bahwa
tidak ada perbedaan yang signifikan antara penelitian dan
kelompok kontrol dalam hal LBR (OR¼ 0,98; 95% CI, 0,39,
2,17;P.85;Gambar 3) dan MR (OR¼ 1.01; 95% CI, 0,42, 2,39;P
.99;Gambar Tambahan 7B). Tiga studi melaporkan LBR dan
MR pada wanita dengan RPL primer di mana LIT digunakan
sebagai imunomodulator pada kelompok studi(51, 52, 54).
Pooling hasil penelitian ini menunjukkan bahwa tidak ada
perbedaan yang signifikan antara penelitian dan kelompok
kontrol dalam hal LBR (OR¼ 1,96; 95% CI, 0,32, 12,13; P.47;
Gambar 3) dan MR (OR¼ 0,48; 95% CI, 0,01, 25,44; P.72;
Gambar Tambahan 7C).
Dua RCT lagi melaporkan LBR dan MR ketika
imunoterapi digunakan pada pasien dengan RM primer
dalam kelompok studi(49, 50). Studi oleh Tang et al.(49)
gagal menunjukkan peningkatan dalam LBR (60% vs 40%,P
¼ NS) dan MR (40% vs 60%,P¼ NS) ketika prednisolon
diberikan secara oral pada wanita dengan RM primer dan
kepadatan sel NK uterus yang tinggi. Studi oleh Scarpellini
et al.(50) melaporkan peningkatan yang signifikan dalam
LBR (82,8% vs 48,5%,P.0061) dan RM (17,2% vs 51,5%,P.
0061) ketika GCSF diberikan sebagai injeksi SC pada
kelompok perlakuan. Karena hanya satu studi yang
diidentifikasi untuk setiap imunomodulator, meta-analisis
data ini tidak dilakukan.
Dua penelitian melaporkan CPR pada wanita dengan RPL
primer di mana IVIG praovulasi digunakan sebagai
imunomodulator pada kelompok studi(45, 55). Penyatuan hasil
penelitian ini menunjukkan bahwa tidak ada perbedaan antara
penelitian dan kelompok kontrol dalam hal CPR (OR¼ 0,87; 95%
CI, 0,46, 1,66;P.67;Gambar Tambahan.8A). Dua penelitian
melaporkan CPR pada wanita dengan RPL primer di mana LIT
digunakan sebagai imunomodulator dalam kelompok studi
(51, 52). Penyatuan hasil penelitian ini menunjukkan bahwa
tidak ada perbedaan yang signifikan antara penelitian dan
kelompok kontrol dalam hal CPR (OR¼ 2.77; 95% CI, 0,88, 8,71;
P.08;Gambar Tambahan 8B).
3.2 RPL Sekunder Idiopatik: LB, MR, dan CPR
Tiga studi melaporkan LBR dan MR pada wanita dengan RPL
sekunder di mana IVIG pascakehamilan digunakan sebagai
imunomodulator pada kelompok studi(41, 43, 46). kolam renang
1094
Dari hasil penelitian tersebut menunjukkan bahwa tidak
ada perbedaan antara penelitian dan kelompok kontrol
dalam hal LBR (OR¼ 1,45; 95% CI, 0,73, 2,90;P.62;Gambar 4)
dan MR (OR¼ 1.13; 95% CI, 0,43, 2,77;P.78;Gambar
Tambahan. 9). Satu lagi RCT melaporkan LBR dan MR ketika
IVIG pascakehamilan digunakan dalam kelompok studi
pada pasien dengan RPL primer dan sekunder(42). Studi ini
gagal menunjukkan peningkatan baik pada LBR (45% vs.
45%,P¼ NS) atau MR (55% vs. 55%,P¼ NS). Karena
ketidakmungkinan untuk membedakan antara data untuk
pasien dengan RPL primer dan sekunder, data dari
penelitian ini tidak dimasukkan dalam meta-analisis.
Karena hanya satu RCT penggunaan IVIG praovulasi yang diidentifikasi
(44), meta-analisis tidak dilakukan: penulis dari penelitian ini
melaporkan tidak ada perbedaan antara penelitian dan
kelompok kontrol dalam hal LBR (70% vs 63%,P.76), MR (5,88%
vs 6,25%), dan CPR (73,9% vs 66,6%). Studi oleh Ober et al.(53)
menyelidiki apakah imunisasi sel mononuklear paternal
meningkatkan tingkat keberhasilan kehamilan (kehamilan
pada usia kehamilan 28 minggu atau lebih) pada pasien
dengan riwayat RPL primer dan sekunder. Studi ini tidak
melaporkan perbedaan antara studi dan kelompok kontrol
dalam hal tingkat keberhasilan (36% vs 48%,P.108).
DISKUSI
Kami melakukan tinjauan sistematis dan meta-analisis ini untuk
meringkas secara objektif kemanjuran imunoterapi pada wanita
yang menjalani IVF, dengan atau tanpa RIF, dan RPL idiopatik
(termasuk RPL primer dan sekunder). Karena penggunaan
imunoterapi adalah topik yang diperdebatkan dan diperdebatkan
dengan hangat, tujuan utama kami adalah untuk menganalisis
bukti medis saat ini dan melakukan ringkasan komprehensif untuk
memberikan kejelasan kepada dokter praktik. Hasil penelitian ini
tidak mendukung penggunaan imunoterapi untuk hasil IVF atau
dalam pencegahan RPL. Kekuatan tinjauan dan meta-analisis ini
didasarkan pada pencarian elektronik dan manual yang ekstensif
dan perhatian cermat yang kami berikan dengan hati-hati untuk
mengevaluasi studi kelayakan. Ada strategi yang telah ditentukan
untuk pemilihan studi dan penilaian kualitas studi yang disertakan
yang dilakukan oleh dua penilai independen; ketika ada
ketidaksepakatan tentang penyertaan atau pengecualian, ini
diselesaikan dengan konsensus atau arbitrase oleh peninjau
ketiga. Selain itu, sebuah upaya adalah
JOL. 110 TIDAK. 6 / NOVEMBER 2018

GAMBAR 3
Wanita dengan RPL primer dan imunoterapi (IVIG praovulasi, IVIG pascakehamilan, dan LIT): LBR.
Achilles. Peran imunoterapi dalam IVF dan RPL. Pupuk Steril 2018.
dibuat untuk mengkategorikan pasien ke dalam berbagai
kelompok untuk mengevaluasi peran imunoterapi menurut
berbagai jenis hasil negatif. Keterbatasan utama dari tinjauan
ini adalah terbatasnya jumlah RCT dengan ukuran sampel
terbatas yang ada dalam literatur dan bahwa tidak semua
penelitian memberikan data pada semua ukuran hasil; oleh
karena itu tidak mungkin untuk melakukan meta-analisis untuk
beberapa hasil. Kami menghubungi penulis studi ini tetapi
tidak dapat menerima data lebih lanjut dari mereka.
Selanjutnya, persiapan imunologis yang berbeda, metode
pemberian, populasi sampel, dan hasil bervariasi di seluruh
penelitian. Selain itu, data keamanan jangka pendek dan
jangka panjang tidak tersedia dari studi ini.
Beberapa intervensi yang bertujuan untuk
meningkatkan hasil kehamilan telah diselidiki. Mekanisme
kerjanya yang diduga dapat diringkas sebagai berikut:
glukokortikoid dapat memberikan berbagai efek positif
yang diharapkan untuk mendorong pembentukan awal
kehamilan, seperti penekanan sel NK rahim dan promosi
proliferasi dan invasi trofoblas.(71). IVIG dianggap memiliki
JOL. 110 TIDAK. 6 / NOVEMBER 2018
Kesuburan dan Kemandulan®
sifat imunosupresif, bekerja melawan kelebihan sitokin tipe
Th1 proinflamasi relatif terhadap sitokin Th2 dan Th3(72),
mempromosikan down-regulasi sel NK sistemik, dan
meminimalkan efek sitotoksiknya pada unit embrio/
trofoblas yang ditanamkan(73). LIT meningkatkan toleransi
imun dan juga mendukung repolarisasi respons Th1 dan
Th2(52). PBMC, di bawah regulasi hCG, dapat menginduksi
perubahan fungsional pada endometrium yang
memfasilitasi implantasi embrio(74)dan telah terbukti
mempromosikan penyebaran blastokista secara in vitro(75)
. Inhibitor TNF melawan peningkatan produksi sitokin Th1
yang terkait dengan kegagalan reproduksi dini(76). LIF
mengatur diferensiasi endometrium dan juga dapat
mendorong perkembangan dan implantasi blastokista(77).
GCSF adalah sitokin yang merangsang proliferasi dan
diferensiasi granulosit neutrofilik. Temuan eksperimental
menunjukkan efek positif pada pertumbuhan trofoblas dan
metabolisme plasenta(78). Akhirnya, intralipid telah
terbukti efektif dalam menekan jumlah dan aktivitas sel NK
perifer, yang terlibat dalam patogenesis RIF.(79).
1095
ARTIKEL ASLI: REPRODUKSI BERBANTUAN
GAMBAR 4
Wanita dengan RPL sekunder dan imunoterapi (IVIG pascakehamilan): LBR.
Achilles. Peran imunoterapi dalam IVF dan RPL. Pupuk Steril 2018.
Literatur medis yang tersedia menunjukkan hasil
kontroversial tentang peran intervensi di atas ketika digunakan
untuk meningkatkan hasil reproduksi. Selain itu, jumlah RCT
sangat terbatas, dengan heterogenitas yang tinggi.
Data kami tidak menunjukkan peningkatan dalam hal LBR dan
CPR ketika prednisolon digunakan pada wanita naif yang menjalani
IVF. Demikian pula, meta-analisis Cochrane, menggabungkan 13
percobaan (total 1.759 siklus), menyimpulkan tidak ada bukti yang
jelas bahwa pemberian kortikosteroid peri-implantasi
meningkatkan LBR dalam siklus IVF rutin.(80). Dalam pencarian
kami, hanya studi oleh Alhalabi et al.
(58)menunjukkan CPR yang lebih baik pada kelompok prednisolon
(pasien yang menjalani ICSI untuk pertama kalinya) dibandingkan
dengan plasebo. Namun, populasi yang termasuk dalam penelitian ini
terdiri dari wanita yang memiliki persentase penanda aktivasi CD69 .th
sel NK lebih dari 1% dari total limfosit; pengobatan ketidakseimbangan
imunologi ini karena itu bisa membenarkan hasil yang lebih baik dalam
kelompok studi.
Meta-analisis kami tidak menunjukkan perbaikan dalam
hal LBR dan CPR pada wanita dengan RIF yang diobati dengan
IVIG. Sebaliknya, menurut meta-analisis oleh Li et al.,
penggunaan IVIG pada wanita dengan kegagalan IVF/ICSI
berulang dikaitkan dengan LBR yang lebih baik (rasio risiko¼
1.616; 95% CI, 1,243–2,101)(81). Namun, meta-analisis ini
mencakup studi yang menyelidiki efek IVIG dalam
hubungannya dengan Humira atau heparin atau aspirin,
sehingga lebih sulit untuk memahami kemanjuran setiap
intervensi tunggal. Dalam meta-analisis kami, kami hanya
memasukkan RCT yang membandingkan IVIG dengan plasebo
atau tanpa pengobatan. Selanjutnya, studi di Lit et al. termasuk
populasi heterogen yang luas memiliki kelainan imunologi
yang berbeda, termasuk rasio Th1:Th2 abnormal dan⁄atau %
CD56thkadar, TNF-a . abnormal⁄Rasio IL-10, dan antibodi
antinuklear dan antitiroid positif, meningkatkan risiko bias.
Kami hanya menemukan satu RCT yang mendukung penggunaan
intralipid pada wanita dengan RIF(70). Demikian pula dalam penelitian
Coulam et al. di antara 200 wanita dengan RPL (38 wanita) dan RIF (162
wanita) dan peningkatan aktivitas sel NK, yang diobati dengan intralipid,
tingkat kehamilan adalah 52%, dengan kehamilan yang sedang
berlangsung/LBR sebesar 91%, menunjukkan kemungkinan supresi
yang baik dari Sitotoksisitas sel NK(82).
Kami tidak menemukan perbaikan dalam hal CPR pada wanita
yang menjalani IVF untuk pertama kali diobati dengan GCSF. Di sisi
lain, kami menemukan hasil yang kontroversial ketika
1096
GCSF digunakan untuk pengelolaan RIF dalam hal CPR,
tetapi, karena jumlah kecil dan heterogenitas RCT yang
tersedia saat ini, meta-analisis data ini tidak mungkin
dilakukan.
Akhirnya, data kami menunjukkan CPR dan LBR yang lebih baik
pada pasien dengan RIF yang diobati dengan PBMC, tetapi hanya dua
RCT(65, 67) dengan ukuran sampel kecil hadir dalam literatur, dan ini
tidak cukup untuk menarik kesimpulan yang kuat.
Data kami menunjukkan tidak ada bukti yang mendukung
penggunaan IVIG dan LIT pada wanita dengan RPL primer dan
sekunder yang tidak dapat dijelaskan. Demikian pula, ulasan Cochrane
yang diterbitkan pada tahun 2014 tidak menunjukkan perbedaan yang
signifikan antara imunisasi sel ayah (12 percobaan, 641 wanita), Peto OR
¼ 1,23, 95% CI, 0,89-1,70, atau IVIG (delapan percobaan, 303 wanita),
Peto ATAU¼ 0,98, 95% CI, 0,61-11,58(83). Demikian pula, meta-analisis
baru-baru ini menyelidiki efek IVIG pada aborsi spontan berulang yang
tidak dapat dijelaskan (URSA) dan menunjukkan bukti yang tidak cukup
untuk mendukung penggunaannya.(84). Sebaliknya, meta-analisis baru-
baru ini oleh Liu et al. yang termasuk 18 RCT dengan LIT untuk URSA
menunjukkan LBR yang jauh lebih baik pada kelompok studi ketika LIT
dilakukan sebelum dan selama kehamilan (ATAU¼ 4,67, 95% CI, 3,70–
5,90(85), tetapi heterogenitasnya tinggi (Saya2¼ 60%) dan mereka tidak
membedakan antara URSA primer dan sekunder.
Kami menemukan hanya satu RCT yang gagal menunjukkan
perbaikan pada LBR dan MR ketika prednisolon diberikan secara
oral pada wanita dengan RM primer dan kepadatan sel NK uterus
yang tinggi.(49). Sebaliknya, meta-analisis baru-baru ini
menunjukkan efek yang signifikan dari prednisolon pada wanita
dengan keguguran berulang yang tidak dapat dijelaskan dengan
OR pada 7,99 (95% CI, 5,01-12,73), tetapi heterogenitas yang
signifikan (P.02,Saya2¼ 71%) mencerminkan kriteria inklusi yang
berbeda, dosis steroid, dan rejimen yang berbeda(24). Selain itu,
pasien harus menyadari bahwa kecuali jika patologi over-imun
dikaitkan, penggunaan kortikosteroid tidak dibenarkan dan
mungkin berbahaya.(86).
Dalam penelitian kami, kami hanya dapat menemukan satu RCT
(50) mengenai efek GCSF dan RPL primer. Penelitian ini oleh Scarpellini
et al.(50)melaporkan peningkatan yang signifikan dalam LBR dan RM
ketika GCSF diberikan sebagai injeksi SC pada kelompok perlakuan,
tetapi RCT lebih lanjut dengan ukuran sampel yang lebih besar
diperlukan untuk menarik kesimpulan yang lebih kuat.
Satu penjelasan yang mungkin untuk perbedaan
dalam literatur medis dapat diatasi oleh fakta bahwa
JOL. 110 TIDAK. 6 / NOVEMBER 2018

sebagian besar penelitian tidak melakukan subanalisis pada pasien
dengan kelainan imun. Akhirnya, mempertimbangkan
kemungkinan biologis untuk penggunaannya, penelitian yang lebih
kuat pada kelompok wanita terpilih dengan gangguan kekebalan
sangat diperlukan untuk menentukan peran dan kemanjuran
semua imunomodulator yang tersedia saat ini.
KESIMPULAN
Ini adalah tinjauan sistematis yang komprehensif dengan
mempertimbangkan kelompok spesifik yang berbeda yang
menerima imunoterapi, yang akan memberikan panduan yang
lebih baik kepada dokter saat menasihati pasien. Berdasarkan
bukti yang diberikan oleh tinjauan kami, tidak ada peran
imunoterapi dalam meningkatkan LBR pada wanita yang menjalani
pengobatan IVF, dengan atau tanpa riwayat RIF, atau dalam
pencegahan RPL idiopatik. Oleh karena itu, saat ini dan
berdasarkan literatur yang tersedia, imunoterapi hanya boleh
digunakan dalam konteks penelitian dan tidak boleh digunakan
dalam praktik klinis rutin untuk meningkatkan hasil reproduksi.
Namun, RCT yang dirancang lebih baik dengan pemilihan pasien
yang lebih baik sangat diperlukan untuk akhirnya mengatasi peran
imunomodulator yang tersedia saat ini.
Pengakuan:Penulis berterima kasih kepada Mahmoud Makki atas
dukungan teknisnya.
REFERENSI
1.Ever JL. Subfertilitas wanita. Lancet 2002;360:151–9.
2. Otoritas Fertilisasi dan Embriologi Manusia. Perawatan kesuburan 2014—
Tren dan angka. Tersedia di:https://ifqtesting.blob.core.windows.net/
umbraco-website/1783/fertility-treatment-2014-trends-andfigures.pdf.
Diakses Mei 2018.
3. Teknologi Reproduksi Berbantuan. Laporan Ringkasan Nasional. Tersedia di:.
CDC; 2015.https://www.cdc.gov/art/pdf/2015-report/ART–2015-National-
Summary-Report.pdf.
4.Polanski LT, Baumgarten MN, Quenby S, Brosens J, Campbell BK, Raine-Fenning NJ. Apa
sebenarnya yang kami maksud dengan ''kegagalan implantasi berulang''?
Sebuah tinjauan sistematis dan pendapat. Reprod Biomed Online 2014;28:409–23.
5.Laufer N, Simon A. Kegagalan implantasi berulang: pembaruan terkini dan pendekatan klinis
terhadap tantangan yang sedang berlangsung. Fertil Steril 2012;97:1019–20.
6.Das M, Holzer HE. Kegagalan implantasi berulang: faktor gamet dan
embrio. Fertil Steril 2012;97:1021–7.
7.Penzia AS. Kegagalan IVF berulang: faktor lain. Fertil Steril 2012;97:1033–8.
8.Kwak-Kim J, Han AR, Gilman-Sachs A, Fishel S, Leong S, Shoham Z. Tren terkini
dari praktik imunologi reproduksi dalam fertilisasi in vitro (IVF)—survei dunia
pertama menggunakan IVF-Worldwide.com. Am J Reprod Immunol 2013;
69:12–20.
9.Makrigiannakis A, Petsas G, Toth B, Relakis K, Jeschke U. Kemajuan terbaru
dalam memahami imunologi kegagalan reproduksi. J Reprod Immunol
2011;90:96-104.
10.Alijotas-Reig J, Garrido-Gimenez. Konsep saat ini dan tren baru dalam
diagnosis dan pengelolaan keguguran berulang. Obstet Gynaecol Surv
2013;68:445–66.
11.Komite Praktek American Society for Reproductive Medicine. Evaluasi dan
pengobatan keguguran berulang: pendapat komite.
Fertil Steril 2012;98:1103–11.
12. Kelompok Pengembangan Pedoman Kehamilan Dini ESHRE. Keguguran
berulang: pedoman Masyarakat Eropa untuk Reproduksi dan
Embriologi Manusia; November 2017. Tersedia di:www.eshre.eu/
guidelines. Diakses Juni 2018.
13.Portnoi MF, Joye N, van den Akker J, Morlier G, Taillemite JL. Kariotipe dari 1142
pasangan dengan aborsi berulang. Obstet Ginekol 1988; 72:31–4.
JOL. 110 TIDAK. 6 / NOVEMBER 2018
Kesuburan dan Kemandulan®
14.Rae R, Smith IW, Liston WA, Kilpatrick DC. Studi serologi klamidia dan
aborsi spontan berulang. Am J Obstet Gynecol 1994;170:782–5.
15.PR musim panas. Mikrobiologi relevan dengan keguguran berulang. Clin Obstet
Gynecol 1994; 37:722–9.
16.Odland JO, Sergejeva IV, Ivaneev MD, Jensen IP, Stray-Pedersen B.
Seropositif cytomegalovirus, parvovirus dan rubella pada wanita hamil
dan aborsi berulang di Leningrad County, Rusia. Acta Obstet Gynecol
Scand 2001; 80:1025–9.
17.Kutteh WH, Yetman DL, Carr AC, Beck LA, Scott RT Jr. Peningkatan prevalensi antibodi
antitiroid yang diidentifikasi pada wanita dengan keguguran berulang tetapi tidak
pada wanita yang menjalani reproduksi berbantuan. Fertil Steril 1999;71: 843–8.
18.Craig LB, Ke RW, Kutteh WH. Peningkatan prevalensi resistensi insulin
pada wanita dengan riwayat keguguran berulang. Fertil Steril 2002;78:
487–90.
19.Arredondo F, Noble LS. Endokrinologi keguguran berulang. Semin Reprod
Med 2006;24:33–9.
20.Guimaraes Filho HA, Mattar R, Pires CR, Araujo Junior E, Moron AF,
Nardozza LM. Prevalensi cacat rahim pada pasien aborsi kebiasaan
menghadiri di layanan kesehatan universitas di Brasil. Arch Gynecol
Obstet 2006;274:345–8.
21.Rai RS, Clifford K, Cohen H, Regan L. Tingkat kehilangan janin prospektif yang
tinggi pada kehamilan yang tidak diobati dari wanita dengan keguguran
berulang dan antibodi antifosfolipid. Hum Reprod 1995;10:3301–4.
22.Kuteh WH. Keguguran berulang terkait antibodi antifosfolipid: pengobatan
dengan heparin dan aspirin dosis rendah lebih unggul daripada aspirin dosis
rendah saja. Am J Obstet Gynecol 1996;174:1584–9.
23.Lund M, Kamper-Jorgensen M, Nielsen HS, Lidegaard O, Andersen AM,
Christiansen OB. Prognosis untuk kelahiran hidup pada wanita dengan
keguguran berulang: apa ukuran keberhasilan terbaik? Obstet Ginekologi
2012; 119:37–43.
24.Mekinian A, Cohen J, Alijotas-Reig J, Carbillon L, Nicaise-Roland P, Kayem G, dkk.
Keguguran berulang yang tidak dapat dijelaskan dan kegagalan implantasi
berulang: apakah ada tempat untuk imunomodulasi? Am J Reprod Immunol
2016;76:8–28.
25.Fukui A, Fujii S, Yamaguchi E, Kimura H, Sato S, Saito Y. Subpopulasi sel
pembunuh alami dan sitotoksisitas untuk pasien tidak subur yang menjalani
fertilisasi in vitro. Am J Reprod Immunol 1999; 41:413–22.
26.Kwak JY, Beaman KD, Gilman-Sachs A, Ruiz JE, Schewilz D, Beer AE. Ekspresi
yang diatur ke atas dari (CD56th,CD56th/CD16th,dan CD19thsel limfosit
darah tepi pada wanita hamil dengan keguguran berulang. Am J Reprod
Immunol 1995; 34:93–9.
27.Coulam CB, Goodman C, Roussev RG, Thomason EJ, Beaman KD. CD56 sistemikth
sel dapat memprediksi hasil kehamilan. Am J Reprod Immunol 1995; 33:40–6.
28.Inagaki N, Stern C, McBain J, Lopata A, Kornman L, Wilkinson D. Analisis
konsentrasi sitokin intra-uterin dan aktivitas matriks-metalloproteinase pada
wanita dengan transfer embrio gagal berulang. Hum Reprod 2003;18: 608–15.
29.Ledee-Bataille N, Bonnet-Chea K, Hosny G, Dubanchet S, Frydman R, Chaouat G.
Peran tripod endometrial interleukin-18, -15, dan -12 dalam penerimaan
uterus yang tidak memadai pada pasien dengan riwayat in vitro berulang
fertilisasi-kegagalan transfer embrio. Fertil Steril 2005;83:598– 605.
30.Matsubayashi H, Arai T, Izumi S, Sugi T, McIntyre JA, Makino T. Anti-annexin V
antibodi pada pasien dengan keguguran dini atau kegagalan implantasi.
Fertil Steril 2001; 76:694–9.
31.Batang C, Chamley L, Norris H, Hale L, Baker HW. Percobaan acak,
tersamar ganda, terkontrol plasebo dari heparin dan aspirin untuk
wanita dengan kegagalan implantasi fertilisasi in vitro dan antibodi
antifosfolipid atau antinuklear. Fertil Steril 2003;80:376–83.
32.Lee ML. Imunoglobulin intravena. Dalam: Lee ML, Strand V, editor. Praktek
klinis. New York: Dekker; 1997.
33.Kwak-Kim JY, Gilman-Sachs A, Kim CE. T helper 1 dan 2 respon imun dalam
hubungannya dengan kehamilan, non kehamilan, aborsi spontan
berulang dan infertilitas kegagalan implantasi berulang. Alergi Kimia
Imunol 2005;88:64–79.
1097
ARTIKEL ASLI: REPRODUKSI BERBANTUAN
34.Kalu E, Bhaskaran S, Thum MY, Vishwanatha R, Croucher C, Sherriff E, dkk.
Estimasi serial profil sitokin Th1:th2 pada wanita yang menjalani fertilisasi in-
vitro-transfer embrio. Am J Reprod Immunol 2008;59:206–11.
35.Kwak-Kim JY, Chung-Bang HS, Ng SC, Ntrivalas EI, Mangubat CP, Beaman
KD, dkk. Peningkatan respons sitokin T helper 1 dengan bersirkulasi
Sel T terdapat pada wanita dengan keguguran berulang dan pada wanita
infertil dengan kegagalan implantasi multipel setelah IVF. Hum Reprod
2003;18: 767–73.
36.Ikan mas HJ, Toder V, Mashiach S, Rabinovici J. Pengaruh imunisasi leukosit
ayah pada implantasi setelah kehamilan biokimia dan kegagalan
berulang transfer embrio. Am J Reprod Immunol 1994; 31: 112–5.
37.Elram T, Simon A, Israel S, Revel A, Shveiky D, Laufer N. Pengobatan kegagalan
IVP berulang dan kesamaan antigen leukosit manusia dengan imunoglobulin
intravena. Reprod Biomed Online 2005; 11:745–9.
38.Michimata T, Sakai M, Miyazaki S, Ogasawara MS, Suzumori K, Aoki K, dkk.
Penurunan sel T-helper 2 dan T-cytotoxic 2 di tempat implantasi terjadi pada
aborsi spontan berulang yang tidak dapat dijelaskan dengan kandungan
kromosom normal. Hum Reprod 2003;18:1523–8.
39.Moffett-King A. Sel pembunuh alami dan kehamilan. Nat Rev Immunol 2002; 2:
656–63.
40.Seshadri S, Sunkara SK. Sel pembunuh alami pada infertilitas wanita dan
keguguran berulang: tinjauan sistematis dan meta-analisis. Pembaruan Hum
Reprod 2014;20:429–38.
41.Christiansen OB, Mathiesen O, Husth M, Rasmussen KL, Ingerslev HJ, Lauritsen
JG, dkk. Uji coba terkontrol plasebo pengobatan aborsi spontan berulang
sekunder yang tidak dapat dijelaskan dan aborsi spontan terlambat berulang
dengan imunoglobulin iv. Hum Reprod 1995;10:2690–5.
42.Christiansen OB, Pedersen B, Rosgaard A, Husth M. Uji coba
imunoglobulin intravena secara acak, tersamar ganda, terkontrol
plasebo dalam pencegahan keguguran berulang: bukti untuk efek
terapeutik pada wanita dengan keguguran berulang sekunder. Hum
Reprod 2002;17: 809–16.
43.Christiansen OB, Larsen EC, Egerup P, Lunoee L, Egestad L, Nielsen HS.
Pengobatan imunoglobulin intravena untuk keguguran berulang sekunder:
uji coba acak, double-blind, terkontrol plasebo. Br J Obstet Ginjal
2015;122:500–8.
44.Stephenson MD, Kutteh WH, Purkiss S, Librach C, Schultz P, Houlihan E,
dkk. Imunoglobulin intravena dan keguguran berulang sekunder
idiopatik: uji coba terkontrol plasebo acak multipusat.
Hum Reprod 2010;25:2203–9.
45.Stephenson MD, Dreher K, Houlihan E, Wu V. Pencegahan aborsi spontan
berulang yang tidak dapat dijelaskan menggunakan imunoglobulin intravena:
percobaan prospektif, acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo. Am J Reprod
Immunol 1998; 39:82–8.
46.Jablonowska B, Selbing A, PalfiM, Ernerudh J, Kjellberg S, Lindton B.
Pencegahan aborsi spontan berulang dengan imunoglobulin intravena:
sebuah studi terkontrol plasebo double-blind. Hum Reprod 1999;14:838–41.
47.Grup RSA/IVIG Jerman, Mueller-Eckhardt G. Imunoglobulin intravena
dalam pencegahan keguguran berulang. Br J Obstet Ginekol 1994;101:
1072–7.
48.Perino A, Vassiliadis A, Vucetich A, Colacurci N, Menato G, Cignitti M, dkk. Terapi
jangka pendek untuk aborsi berulang menggunakan imunoglobulin
intravena: hasil studi Italia double-blind terkontrol plasebo.
Hum Reprod 1997;12:2388–92.
49.Tang AW, Alfirevic Z, Turner MA, Drury JA, Small R, Quenby S. Uji kelayakan
skrining wanita dengan keguguran berulang idiopatik untuk kepadatan sel
pembunuh alami rahim yang tinggi dan pengacakan untuk prednisolon atau
plasebo saat hamil. Hum Reprod 2013;28:1743–52.
50.Scarpellini F, Sbracia M. Penggunaan faktor perangsang koloni granulosit untuk
pengobatan keguguran berulang yang tidak dapat dijelaskan: uji coba terkontrol
secara acak. Hum Reprod 2009;24:2703–8.
51.Illeni MT, Marelli G, Parazzini F, Acaia B, Bocciolone L, Bontempelli M, dkk.
Imunoterapi dan aborsi berulang: uji klinis acak.
Hum Reprod 1994;9:1247–9.
52.Pandey MK, Agrawal S. Induksi MLR-Bf dan perlindungan kehilangan janin:
uji coba acak buta ganda saat ini dari imunisasi limfosit ayah
1098
untuk wanita dengan aborsi spontan berulang. Int Immunopharmacol
2004;4:289–98.
53.Ober C, Karrison T, Odem RR, Barnes RB, Cabang DW, Stephenson MD, dkk.
Imunisasi sel mononuklear dalam pencegahan keguguran berulang:
percobaan acak. Lancet 1999;354:365–9.
54.Cauchi MN, Lim D, Young DE, Kloss M, Pepperell RJ. Pengobatan aborsi berulang
dengan imunisasi dengan percobaan terkontrol sel ayah. Am J Reprod
Immunol 1991; 25:16–7.
55.CoulamCB, Krysa L, Stern JJ, BustilloM. Imunoglobulin intravena untuk
pengobatan keguguran berulang. Am J Reprod Immunol 1995; 34:333–7.
56.Duvan CI, Ozmen B, Satiroglu H, Atabekoglu CS, Berker B. Apakah penambahan aspirin dosis
rendah dan/atau steroid sebagai pengobatan standar dalam siklus injeksi sperma
intracytoplasmic yang tidak dipilih meningkatkan keberhasilan fertilisasi in vitro?
Sebuah studi acak, prospektif, terkontrol plasebo. J Assist Reprod Genet
2006;23:15–21.
57.Ubaldi F, Rienzi L, Ferrero S, Anniballo R, Iacobelli M, Cobellis L, dkk. Pemberian
prednisolon dosis rendah pada pasien ICSI rutin tidak memperbaiki angka
kehamilan dan implantasi. Hum Reprod 2002;17:1544–7.
58.Alhalabi M, Samawi S, Taha A, Kafri N, Modi S, Khatib A, dkk. Prednisolon
meningkatkan implantasi pada pasien ICSI dengan CD69 . perifer tinggithSel
NK. Hum Reprod 2011;26(Suppl 1):i219.
59.KimCH, Chae HD, Kang BM, Chang YS, Mok JE. Imunoterapi selama
fertilisasi in vitro dan siklus transfer embrio pada pasien infertil dengan
endometriosis. J Obstet Gynaecol Res 1997;23:463–70.
60.Davari-Tanha F, Shahrokh Tehraninejad E, Ghazi M, Shahraki Z. Peran G-CSF
dalam kegagalan implantasi berulang: uji coba kontrol plasebo buta ganda
acak. Int J Reprod Biomed (Yazd) 2016;14:737–42.
61.Eftekhar M, Hosseinisadat R, Baradaran R, Naghshineh E. Pengaruh faktor
perangsang koloni granulosit (G-CSF) pada hasil IVF pada wanita tidak
subur: RCT. Int J Reprod Biomed (Yazd) 2016;14:341–6.
62.Barad DH, Yu Y, Kushnir VA, Shohat-Tal A, Lazzaroni E, Lee HJ, dkk. Uji klinis
acak perfusi endometrium dengan faktor perangsang koloni granulosit
dalam siklus fertilisasi in vitro: dampak pada ketebalan endometrium
dan tingkat kehamilan klinis. Fertil Steril 2014;101:710–5.
63.Kim CH, You RM, Nah HY, Kang HJ, Kim S, Chae HD, dkk. Pengaruh faktor
perangsang koloni granulosit pada hasil kehamilan setelah IVF/ICSI pada
pasien dengan kegagalan implantasi berulang (konferensi abstrak).
Hum Reprod 2011;26.
64.Aleyasin A, Abediasl Z, Nazari A, Sheikh M. Faktor perangsang koloni granulosit
dalam kegagalan IVF berulang, percobaan acak. Reproduksi 2016;151: 637–42.
65.Yu N, Zhang B, Xu M, Wang S, Liu R, Wu J, dkk. Pemberian intrauterin sel
mononuklear darah perifer autologus (PBMCs) diaktifkan oleh HCG
meningkatkan implantasi dan tingkat kehamilan pada pasien dengan
kegagalan implantasi berulang: studi acak prospektif. Am J Reprod
Immunol 2016;76:212–6.
66.Brinsden PR, Alam V, de Moustier B, Engrand P. Faktor penghambat leukemia manusia
rekombinan tidak meningkatkan hasil implantasi dan kehamilan setelah teknik
reproduksi berbantuan pada wanita dengan kegagalan implantasi berulang yang
tidak dapat dijelaskan. Fertil Steril 2009;91(4 Suppl):1445–7.
67.Sefrioui O, Madkour A, Louanjli N. Imunoterapi pasien dengan kegagalan
implantasi berulang dalam desain terkontrol acak dan dampaknya pada
sintesis progesteron luteal (konferensi abstrak). Hum Reprod 2014;29.
68.Stephenson MD, Fluker MR. Pengobatan kegagalan fertilisasi in vitro berulang
yang tidak dapat dijelaskan dengan imunoglobulin intravena: uji coba Kanada
terkontrol plasebo secara acak. Fertil Steril 2000; 74:108–13.
69.De Placido G, Zullo F, Mollo A, Cappiello F, Nazzaro A, Colacurci N, dkk.
Imunoglobulin intravena (IVIG) dalam pencegahan kegagalan
implantasi. Ann NY Acad Sci 1994;734:232–4.
70.El-Khayata W, El Sadek M. Intralipid untuk kegagalan implantasi berulang (RIF):
uji coba terkontrol secara acak. Fertil Steril 2015;104(Suppl): e26.
71.Michael AE, Papageorghiou AT. Potensi signifikansi glukokortikoid
fisiologis dan farmakologis pada awal kehamilan. Pembaruan Hum
Reprod 2008;14:497–517.
72.Clark DA, Coulam CB, Striker RB. Apakah imunoglobulin intravena (IVIG)
berkhasiat pada kegagalan awal kehamilan? Tinjauan kritis dan meta-analisis
JOL. 110 TIDAK. 6 / NOVEMBER 2018

untuk pasien yang gagal dalam fertilisasi in vitro dan transfer embrio (IVF). J Assist
Reprod Genet 2006;23:1–13.
73.Daya S, Gunby J, Porter F, Scott J, Clark DA. Analisis kritis terapi
imunoglobulin intravena untuk keguguran berulang. Pembaruan Hum
Reprod 1999;5:475–82.
74.Nakayama T, Fujiwara H, Maeda M, Inoue T, Yoshioka S, Mori T, dkk. Sel
mononuklear darah perifer manusia (PBMC) pada awal kehamilan
mendorong invasi embrio in vitro: HCG meningkatkan efek PBMC.
Hum Reprod 2002;17:207–12.
75.Yoshioka S, Fujiwara H, Nakayama T, Kosaka K, Mori T, Fujii S. Administrasi
intrauterin sel mononuklear darah perifer autologous meningkatkan tingkat
implantasi pada pasien dengan kegagalan berulang transfer IVF-embrio.
Hum Reprod 2006;21:3290–4.
76.Clark DA. Terapi anti-TNFalpha dalam subfertilitas yang dimediasi kekebalan: keadaan
seni. J Reprod Immunol 2010;85:15–24.
77.Chen JR, Cheng JG, Shatzer T, Sewell L, Hernandez L, Stewart CL. Faktor
penghambat leukemia dapat menggantikan estrogen nidator dan
penting untuk menginduksi uterus reseptif untuk implantasi tetapi tidak
penting untuk embriogenesis selanjutnya. Endokrinologi 2000;141:
4365–72.
78.McCracken SA, Grant KE, MacKenzie IZ, Redman CW, Mardon HJ. Regulasi
gestasional ekspresi reseptor faktor perangsang koloni granulosit di
plasenta manusia. Biol Reprod 1999;60:790–6.
JOL. 110 TIDAK. 6 / NOVEMBER 2018
Kesuburan dan Kemandulan®
79.Matsubayashi H, Hosaka T, Sugiyama Y, Suzuki T, Arai T, Kondo A, dkk. Peningkatan
aktivitas sel pembunuh alami dikaitkan dengan wanita tidak subur.
Am J Reprod Immunol 2001; 46:318–22.
80.Boomsma CM, Keay SD, Macklon NS. Pemberian glukokortikoid peri-
implantasi untuk siklus teknologi reproduksi berbantuan. Cochrane
Database Syst Rev 2012;6:CD005996.
81.Li J, Chen Y, Liu C, Hu Y, Li L. Pengobatan imunoglobulin intravena untuk kegagalan IVF/
ICSI berulang dan infertilitas yang tidak dapat dijelaskan: tinjauan sistematis dan
meta-analisis. Am J Reprod Immunol 2013;70:434–47.
82.Coulam CB, Acacio B. Apakah imunoterapi untuk pengobatan kegagalan reproduksi
meningkatkan kelahiran hidup? Am J Reprod Immunol 2012;67:296–304.
83.Wong LF, Porter TF, Scott JR. Imunoterapi untuk keguguran berulang.
Cochrane Database Syst Rev 2014;10:CD000112.
84.Wang SW, Zhong SY, Lou LJ, Hu ZF, Sun HY, Zhu H. Pengaruh imunoterapi
pasif imunoglobuin intravena pada aborsi spontan berulang yang tidak
dapat dijelaskan: meta-analisis. Reprod Biomed Online 2016;33:720–36.
85.Liu Z, Hu H, Kang X, Wang T, He L, Zhao A. Imunoterapi limfosit alogenik
untuk aborsi spontan yang tidak dapat dijelaskan: meta-analisis.
Am J Reprod Immunol 2016;76:443–53.
86.Robertson SA, Jin M, Yu D, Moldenhauer LM, Davies MJ, Hull ML, dkk. Terapi
kortikosteroid dalam reproduksi berbantuan—penekanan kekebalan adalah
premis yang salah. Hum Reprod 2016;31:2164–73.
1099
ARTIKEL ASLI: REPRODUKSI BERBANTUAN

El papel de la inmunoterapia en la fecundaci-on in vitro y la p-erdida recurrere del embarazo: revisi-on sistem-atica y meta-an-alisis

Objektif:Estudiar la evidencia aktual del papel de la inmunoterapia en la fecundacio - n in vitro (FIV) y el manejo de la p-erdida rekuren
del embarazo (RPL).

~o:revisi
tidak setuju - n sistem-atika y meta-an-analisis.

Entorno:Sadarilah- tidak bu- squeda bibliogr-afica usando MEDLINE, PUBMED, CINAHL, y EMBASE hasta myo de 2017. S-olo se in-
cluyeron ensayos aleatorizados controlados, y se llev-o a cabo un meta-an-alisis cuando fue apropiado.

Paciente (s):Mujeres que realizaron tratamientos de FIV con o sin historia de fallo repetido de implantacio - ny mujeres dengan RPL
idiop-atica.

Intervensi:Analisis de la eficacia de los inmunomoduladores usados habitualmente como el uso IV de [1] inmunoglobulinas, [2]
inmunoterapia linfocitaria y [3] intrapidos; infusio - n intrauterina de [4] faktor estimulador de colonias de granulocitos y [5] c-elulas
mononuklear de sangre perif-erica; administrasi- n subcut-anea de [6] menghambat TNF-alfa, [7] faktor penghambat de la leukemia; y iklan-
ministraci-on oral de [8] glukokortikoid.

Prinsipal Medida de resultados:Los objetivos principales fueron la tasa de reci-en nacido vivo y la tasa de aborto; el objetivo
- n klinik.
secundario fue la tasa de gestacio
Hasil (s):De las 7226 publicaciones identificadas, 53 fueron seleccionadas durante el cribado inicial; 30 cumplieron con los criterios
de seleccio - ny fueron inclluidas en esta revisio - n.

Kesimpulan:La literaturea m-edica disponible muestra resultados controvertidos sobre el papel de la inmunoterapia cuando se usa para la
mejora de los resultados reproductivos. Este estudio no demostro - un papel de la inmunoterapia en la mejora de la tasa de reci-en
nacido vivo en mujeres que realizaron tratamientos de FIV o en la pencegahan de una RPL idiop-atica. Sebenarnya, la inmunoterapia
debería ser usada en el contexto de la investigacio - ny no debería usarse en la pr-actica clínica habitual para mejorar los resultados
reproduksi.
Klave Palabra:Inmunoterapia, FIV, fallo repetido de la implantacio - n, p-erdida rekuren del embarazo, inmunomodulacio - n.

1100 JOL. 110 TIDAK. 6 / NOVEMBER 2018