Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Patogenesis dan Pengobatan Edema

Refraktori pada Sindrom Nefrotik

Penulis: Priyanka Jethwani,1Namrata Krishnan1,2

1. Fakultas Kedokteran Yale, New Haven, Connecticut, AS
2. VA Medical Center, West Haven, Connecticut, AS
* Korespondensi keNamrata.Krishnan@yale.edu

Penyingkapan: Para penulis telah mengungkapkan tidak ada konflik kepentingan.

Diterima: 11.02.21

Diterima: 29.06.21

Kata kunci: Resistensi diuretik, hipoalbuminaemia, sindrom nefrotik, edema, proteinuria, edema
refraktori.

Kutipan: Urol EMJ. 2021;9(1):107-117.

Abstrak
Edema adalah ciri khas sindrom nefrotik (NS) dan dapat menyebabkan morbiditas pasien yang signifikan.
Patogenesis pembentukan edema sangat kompleks dan dihasilkan dari kelainan retensi natrium, interaksi
faktor neurohormonal, dan perubahan penghalang filtrasi kapiler. Retensi garam seringkali primer (teori
'kelebihan') karena peningkatan aktivitas natrium-kalium adenosin trifosfatase dalam sel-sel saluran
pengumpul, peningkatan aktivasi saluran natrium epitel langsung (ENaC) oleh protease urin (tidak
tergantung pada aldosteron), dan peningkatan arteri efektif secara keseluruhan. volume darah. Namun,
sebagian pasien dengan NS, terutama anak-anak, menunjukkan penurunan volume darah arteri efektif
(teori 'underfill') dan retensi natrium sekunder sebagai mekanisme utama pembentukan edema.
Peningkatan permeabilitas kapiler dan peradangan pembuluh darah juga berkontribusi. Diuretik loop
dengan atau tanpa albumin rendah garam adalah terapi andalan pada orang dewasa, meskipun tidak ada
uji klinis besar untuk memandu pilihan atau dosis diuretik. Kombinasi terapi diuretik direkomendasikan
untuk mencapai blokade nefron multi-lokasi dan mengatasi resistensi diuretik, yang sering menjadi
tantangan. Penggunaan inhibitor ENaC langsung (amiloride) dalam kombinasi dengan diuretik loop
mungkin sangat bermanfaat mengingat peran utama ENaC dalam retensi natrium. Aquaretics seperti
antagonis reseptor vasopressin mungkin memiliki peran dalam pengobatan juga. Uji klinis yang dirancang
dengan baik sangat penting untuk memandu terapi edema refrakter pada NS. Dalam ulasan ini,

gangguan lain, dan pengobatan spesifik ditentukan

PERKENALAN
Sindrom nefrotik (NS) ditandai dengan
hipoalbuminemia, proteinuria berat (>3,5 g/hari
pada orang dewasa, dan rasio protein urin terhadap
kreatinin≥2 mg/mg pada anak-anak), hiperlipidemia,
dan edema dan menunjukkan patologi glomerulus.
Penyebab NS bisa idiopatik atau sekunder
oleh histopatologi dan etiologi yang mendasarinya.
Edema interstitial (dan dalam bentuk yang paling
parah, anasarca) adalah ciri khas NS dan menyebabkan
morbiditas pasien yang signifikan, mobilitas terbatas,
ketidaknyamanan, dan peningkatan risiko infeksi kulit
dan jaringan lunak. Beberapa pasien dapat menumpuk
hingga 30% dari berat badan ekstra.1
Edema terjadi akibat natrium abnormal (Na+)

Atribusi Creative Commons-Non Komersial 4.0 Agustus 2021• UROLOGI 107

 retensi, interaksi faktor neurohormonal, dan
TEORI UNDERFILL PEMBENTUKAN EDEMA:
perubahan penghalang filtrasi kapiler. Pemahaman
RETENSI GARAM SEKUNDER
tentang patofisiologi pembentukan edema pada NS
telah berkembang selama bertahun-tahun, dari
teori awal 'underfill' dan selanjutnya 'overfill' hingga Teori 'underfill' (Gambar 1) memberikan salah satu
wawasan terkini tentang peran hiperpermeabilitas penjelasan awal pembentukan edema pada pasien
vaskular dan aktivasi saluran Na epitel langsung dengan albuminuria berat dan menyatakan bahwa,
(ENaC). Pengobatan edema dapat menjadi meskipun terdapat edema, pasien dengan NS sebenarnya
tantangan karena beberapa faktor yang mengalami penurunan volume.2,3Ini menunjukkan bahwa
berkontribusi, variabilitas status volume, penurunan tekanan onkotik plasma karena
dan masalah dengan resistensi diuretik. Diuretik hipoalbuminemia mengubah Starling kapiler
sering diperlukan untuk perawatan kekuatan, menghasilkan ekstravasasi intravaskular
cairan ke dalam ruang interstitial dan penurunan
edema parah; Namun, data memandu edema
volume darah arteri efektif (EABV).1Dalam sebuah
pengobatan tetap terbatas dan tidak didukung oleh
upaya untuk memulihkan EABV, ada kompensasi
uji klinis besar. Dalam ulasan ini, penulis mengarahkan aktivasi renin-angiotensin-aldosteron untuk
menyoroti teori-teori penting yang berkaitan dengan sistem (RAAS) dan patofisiologi neurohormonal lain
dari pembentukan edema pada pasien. respon (misalnya, hormon anti-diuretik [ADH],
dengan NS dan strategi pengobatan untuk edema angiotensin II [AgII]) yang mengarah ke Na sekunder+
refrakter terkait. dan retensi air dan pembentukan edema.

Hipoalbuminemia

onkotik plasma
tekanan

EABV

renin, AgII,
aldosteron, ADH,

Garam sekunder dan

tampungan air

BUSUNG

Gambar 1: Patofisiologi pembentukan edema menurut teori 'underfill'. ADH: hormon

antidiuretik; AgII: angiotensin II; EABV: volume darah arteri yang efektif."

108 UROLOGI •Agustus 2021 EMJ

 Ada beberapa penelitian yang mendukung layar, dan membaginya menjadi tiga kelompok berdasarkan
teori underfill. Pasien dewasa dengan NS dengan gambaran klinis: pasien proteinuria hipoalbuminemia
berat (<1,7 g/dL) tanpa hipoalbuminemia; pasien dengan parah telah terbukti memiliki bukti EABV rendah
(rendah hipoalbuminaemia, edema, dan hipovolemia (renin
atrial natriuretic peptide [ANP], peningkatan AgII, dan plasma, aldosteron, dan norepinefrin serum yang
aktivitas renin plasma [PRA], dengan peningkatan Na tinggi; ANP rendah dan perkiraan laju filtrasi
tubulus proksimal+reabsorpsi) dibandingkan dengan glomerulus); dan pasien dengan hipoalbuminemia
albumin serum >1,7 g/dL. Hal ini menunjukkan bahwa berat dan edema serupa dengan kelompok
tingkat keparahan hipoalbuminemia berkorelasi sebelumnya tetapi tanpa bukti biokimia atau klinis
dengan hipovolemia dan upregulasi kompensasi Na+ hipovolemia. Menariknya, kelompok pertama
mekanisme penahan, yang dibalik oleh ekspansi menunjukkan edema dan sedikit peningkatan kadar
volume.4Peningkatan ADH serum, PRA tinggi, aldosteron meskipun kadar protein serum normal
gangguan ekskresi air bebas, dan hiponatremia juga dan kurangnya hipovolemia. Studi ini tidak hanya
ditemukan pada pasien dengan NS.5Beberapa menyoroti variabilitas dalam gambaran klinis, EABV,
penelitian lainnya6,7 dan respons neurohormonal pada pasien edema
memberikan bukti bahwa hipovolemia memicu dengan NS, tetapi juga merupakan salah satu studi
perubahan neurohormonal (peningkatan RAAS, pertama yang menunjukkan bahwa retensi garam
ADH, dan AgII), menghasilkan Na sekunder+dan air dapat mendahului gejala yang jelas.
retensi di NS. Peran spesifik hipoalbuminemia aldosteron, mempertanyakan underfill dalam memfasilitasi
Na+retensi di NS disorot dalam penelitian terhadap 5 pasien dengan penelitian
teori. Beberapa NS dan 6mengkonfirmasi
kontrol yang diberikan diet
bahwa sejumlah
tinggi garam selama 8 hari. Setelah 4 hari asupan garam yang tinggi, kelompok kontrol mampu
besar pasien dengan NS sebenarnya mengalami menjaga
keseimbangan garam saat nefrotik peningkatan volume.12,13Geers dkk.12menggunakan 131I-
albumin untuk menentukan volume plasma dan menghitung
volume darah pada 88 pasien dewasa dengan NS dan
kelompok menunjukkan Na positif+keseimbangan. menemukan bahwa keduanya normal atau sedikit
Spironolactone diberikan pada Hari ke-5. Setelah tinggi. Studi lain yang menggunakan 131I-albumin pada pasien
72 dan 96 jam inisiasi spironolakton, pasien dengan edema dewasa dengan NS menunjukkan bahwa setidaknya dua
NS menunjukkan peningkatan yang signifikan pertiga memiliki skor normal atau meningkat.
dalam natriuresis (205±20 versus 312±13 mEq/ volume darah dibandingkan dengan kontrol yang sehat.13
hari; p<0,005) dibandingkan dengan subjek kontrol, Selain itu, penelitian yang menggunakan blokade sumbu
menunjukkan bahwa aldosteron berkontribusi terhadap RAAS menggunakan penghambatan enzim pengonversi
retensi garam di NS.8 angiotensin tidak dapat menunjukkan peningkatan
natriuresis pada orang dewasa dengan NS, mempertanyakan
KONTROVERSI SEKITAR TEORI peran RAAS dalam pembentukan edema.14
UNDERFILL
Peran sentral hipoalbuminemia dalam
pembentukan edema juga dipertanyakan.10
Meskipun teori underfill memberikan kerangka kerja
Pasien dengan defek kongenital sintesis albumin tidak
konseptual yang masuk akal untuk pembentukan
mengalami edema yang nyata meskipun mengalami
edema di NS dan didukung oleh data observasi yang
analbuminaemia.15 Tikus analbuminaemic
menunjukkan hipovolemia sebagai pemicu awal,
Nagase mampu mempertahankan tekanan onkotik
beberapa penelitian lain telah menemukan bukti
transkapiler tanpa tanda-tanda regulasi volume
sebaliknya dari EABV yang diperluas dan RAAS yang
abnormal.16Sebuah penelitian yang mengamati 62
ditekan pada pasien dengan NS, meningkatkan
pasien dengan NS tidak menemukan korelasi antara
kekhawatiran tentang validitas. dari teori underfill.9
kadar albumin serum dan volume darah atau PRA.17
Peran hipoalbuminemia sebagai pemicu juga
Ada bukti bahwa pasien dengan NS ternyata mampu
dipertanyakan.10
mengatur volume plasma mereka secara adil
Sebuah studi kunci pada pasien anak-anak menggambarkan keadaan yang baik meskipun hipoproteinemia.
Presentasi klinis heterogen Koomans et di NS dengan Al.18menunjukkan bahwa pasien dengan NS dengan
berkaitan dengan volume dan status neurohormonal.11 fungsi ginjal normal mampu mempertahankan volume
Para penulis mengevaluasi pasien anak dengan riwayat NS yang darah intravaskular normal, bahkan pada volume cairan
responsif terhadap steroid, yang menunjukkan tanda-tanda ekstraseluler yang meningkat secara signifikan.
kekambuhan yang dideteksi dengan dipstik urine rumahan. Kurangnya edema meskipun hipoalbuminemia sederhana

Atribusi Creative Commons-Non Komersial 4.0 Agustus 2021• UROLOGI 109

 Hal ini dijelaskan oleh penurunan paralel
TEORI RETENSI GARAM PRIMER:
konsentrasi albumin interstitial dan tekanan onkotik
TEORI PENYIMPANAN BERLEBIHAN
interstitial, dengan sedikit peningkatan tekanan
hidrostatik interstitial, menetralkan pembentukan
edema. Ini terjadi karena peningkatan drainase
limfatik.19,20Selanjutnya, koreksi hipoalbuminemia Teori 'kelimpahan' (Gambar 2) menggambarkan Na+
melalui infus albumin retensi dan EABV yang diperluas sebagai yang utama
tidak cukup untuk merangsang natriuresis dan proses pembentukan edema (dan tidak
edema yang benar. Studi pada pasien anak sekunder akibat hipovolemia), dengan onset yang baik
menunjukkan diuresis dan perbaikan sebelum perkembangan proteinuria berat.
edema dengan inisiasi terapi steroid, bahkan dan hipoalbuminemia. Model ini didukung sebelum resolusi
hipoalbuminemia, dengan bukti subset yang signifikan dari pasien
menunjukkan bahwa faktor-faktor di luar kadar albumin dengan NS adalah volume yang diperluas dengan RAAS yang
serum menentukan pembentukan edema pada NS.21 ditekan, seperti yang dibahas di atas.

Kencing
PLASMINOGEN
PENYARINGAN

SITOKIN DAN IMUN

PLASMIN URINARI SEL

ENAC LANGSUNG PERMEABILITAS KAPILER

PENGAKTIFAN

GARAM PRIMER DAN

TAMPUNGAN AIR

BUSUNG

GARAM PRIMER DAN GARAM DAN AIR

TAMPUNGAN AIR PENGELUARAN

Na, AKTIVITAS K-ATPase PENGARUH ANP DI

DI SALURAN PENGUMPULAN MEDULLA DALAM

Gambar 2: Patofisiologi pembentukan edema menurut teori 'overfill'.

ANP: peptida natriuretik atrium; ENaC: saluran natrium epitel; Na, K-ATPase: natrium-kalium adenosin trifosfatase.

110 UROLOGI •Agustus 2021 EMJ

 Saat ini memahami dari itu lokasi Dan Aktivasi ENaC yang tidak tepat oleh protease dapat
mekanisme Na+retensi dalam NS diturunkan menyebabkan retensi garam patologis dan edema
dari model hewan percobaan penyakit. Di NS.26 Ada bukti yang masuk akal bahwa
model tikus puromycin amino-nucleoside (PAN) dari plasminogen inaktif yang disaring dalam urin nefrotik
penyakit perubahan minimal menunjukkan bahwa, diubah menjadi plasmin oleh aktivator plasminogen
setelah injeksi PAN tunggal, hewan-hewan ini urokinasetipe tubular.26Plasmin yang teraktivasi
mengembangkan Na+retensi dan proteinuria masif selanjutnya memediasi proteolisis subunit γ ENaC,
masing-masing 2-3 hari dan 4-5 hari kemudian.22 menghasilkan aktivasinya. Beberapa penelitian
Menggunakan teknik tusukan mikro dalam model tikus mengkonfirmasi peran aktivasi ENaC proteolitik dalam
PAN NS unilateral, tubulus penghubung yang responsif patogenesis retensi garam. Urine dari manusia dan
terhadap aldosteron dan saluran pengumpul kortikal hewan nefrotik telah ditemukan untuk mengaktifkan
(CCD) diisolasi sebagai situs utama Na+penyimpanan. arus ENaCin vitro.27Penghambatan farmakologis
23,24Namun, peran aldosteron itu sendiri dalam protease urin menggunakan aprotinin pada hewan
memediasi retensi garam pada hewan nefrotik PAN nefrotik mencegah retensi volume dengan
dan NS masih dipertanyakan. Secara sepihak menghambat aktivasi ENaC proteolitik.28Baru baru ini
Model nefrotik PAN, Na+retensi dipelajari pada 203 pasien dewasa dengan NS yang diidentifikasi
dihapuskan oleh amiloride tetapi tidak oleh aldosteronrasio plasminogen-plasmin urin terhadap kreatinin
blokade reseptor, menunjukkan bahwa Na transepitel+ sebagai faktor risiko independen untuk pembentukan
penyerapan tidak tergantung pada aldosteron.24 edema, dan penurunan rasio pasca perawatan sebagai
Dalam penelitian lain, tikus nefrotik PAN prediktor independen remisi edema, mendukung
adrenalektomi bilateral menerima infus tambahan peran aktivasi ENaC yang bergantung pada plasmin
aldosteron fisiologis dan glukokortikoid.25 sebagai mekanisme penting retensi garam.29Amiloride,
Meskipun ketidakmampuan untuk meningkatkan penghambat ENaC, telah terbukti memperbaiki retensi
produksi aldosteron, hewan ini menunjukkan Na+ garam dan meningkatkan natriuresis dalam berbagai
retensi dan ekspansi volume mirip dengan yang penelitian NS pada hewan dan manusia.28,30,31
memiliki adrenal utuh. Mekanisme utama Menariknya, efektivitasnya melampaui blokade ENaC
digambarkan menjadi peningkatan aktivitas saja. Dalam gen podocin
model tikus knockout sodium-potassium adenosine basolateral dari NS, intraperitoneal triphosphatase (Na
+,K+ATPase) saluran dalam pemberian amilorida dikaitkan dengan sel-sel utama CCD, karena peningkatan

reversibel dan penurunan yang signifikan dalam induksi transkripsi konversi subunit α dan β dari
plasminogen urin menjadi plasmin aktif.30
dan penyisipan Na baru+,K+-ATPase pompa. Pengobatan amiloride dikaitkan dengan penurunan Selain itu,
peningkatan aktivitas ENaC terlihat, aktivator plasminogen tipe urokinase urin yang dikaitkan dengan
aldosterone-induced aktivitas.30,31Dengan demikian, amilorida dapat menipiskan Na+
mobilisasi kumpulan saluran intraseluler yang retensi di NS oleh beberapa mekanisme.
diasingkan sebelumnya ke membran apikal sel
Beberapa pengatur endokrin dan parakrin Na+
utama daripada peningkatan transkripsi. Penelitian
ekskresi telah dievaluasi di NS. ADH,32faktor
menyimpulkan bahwa induksi Na+,K+Saluran -ATPase
pertumbuhan seperti insulin-1,33,34TNF-α,35
di CCD tidak tergantung pada aldosteron dan
agonis thiazolidinedione dari reseptor yang
merupakan proses kuat yang menggerakkan Na
diaktifkan proliferator peroksisom γ,36AgII,37dan
yang dimediasi ENaC+retensi pada tikus nefrotik
oksida nitrat38semuanya telah terbukti
PAN.25
meningkatkan Na+retensi independen aldosteron.
Data terbaru menunjukkan bahwa proteinuria itu Namun, dalam model nefrotik PAN, pemblokiran
sendiri dapat mendorong retensi garam primer aktivitas masing-masing faktor ini, kecuali AgII, tidak
melalui aktivasi ENaC langsung, terlepas dari volume menunjukkan peningkatan natriuresis. Menariknya,
sistemik atau pemicu hormonal. Proteolisis ENaC α dan peningkatan natriuresis diamati pada pasien
γsubunit melalui protease (seperti plasmin, trypsin, dengan NS yang diobati dengan irbesartan untuk
kallikrein, protease pengaktif saluran, dll.) adalah blokade reseptor angiotensin-1 tetapi Na+
mekanisme fisiologis penting dari aktivasi ENaC. Urine ekskresi sederhana dan tahan lama.1Mungkin efek AgII
normal mengandung sejumlah kecil protease; Namun, yang tidak tergantung aldosteron bertanggung jawab
ada peningkatan substansial dalam beban yang atas Na yang dimediasi oleh ENaC+retensi hanya
disaring dalam urin nefrotik.25-27 sampai batas tertentu. Selain itu, pasien dengan

Atribusi Creative Commons-Non Komersial 4.0 Agustus 2021• UROLOGI 111

 NS mungkin telah meningkatkan aktivitas simpatis seperti hipotensi ortostatik, denyut nadi,
dan peningkatan kadar ADH dan ANP tetapi hematokrit, PRA, aldosteron serum, waktu pengisian
penurunan respons terhadap efek diuretik dan kapiler, output urin, rasio nitrogen kreatinin urea
natriuretiknya.39,40Dalam model tikus, ginjal darah, dan elektrolit urin.45Di dalam
denervasi simpatik meningkatkan ekskresi pasien anak dengan NS, ekskresi fraksional saline normal infus
serta respon terhadap (Na+) <0,5 dan rasio Urin (K+) dengan jumlah Urine
infus ANP.40Selain itu, Rodríguez-Iturbe (Na+) dan Urin (K+) >0,6 mungkin menyarankan
B dkk. mendalilkan bahwa kondisi nefrotik hipovolemia.46,47Selain itu, kardiotoraks dengan peningkatan infiltrasi
inflamasi adalah indeks pada anak-anak (ditentukan oleh rontgen dada) lebih mungkin untuk mengembangkan
Na+penyimpanan. Sebaliknya, anak-anak dengan penyakitatau perubahan
parameterminimal dan tidak ada
ekokardiografi infiltrasi
(indeks venainterstisial
kava
cenderung memiliki Na+ inferior, indeks kolapsibilitas vena kava inferior, dan
diameter atrium kiri) dapat membantu.48Parameter
retensi dan lebih mungkin termasuk kohort pasien fisik dan biokimia ini tidak spesifik untuk NS tetapi
dengan hipovolemia, menunjukkan peran mediator dapat memberikan petunjuk yang mendukung
inflamasi parakrin di Na+penyimpanan.41 status volume yang mendasarinya.

TINDAKAN UMUM
PERMEABILITAS VASKULAR MENINGKAT
Pembatasan garam diet (<35mg Na+/kg/hari),
Selain Na primer+retensi, ada bukti yang masuk akal penggunaan stoking kompresi, nutrisi yang adekuat,
bahwa pasien dengan glomerulopati nefrotik primer peninggian ekstremitas, dan penghindaran obat
memiliki kapiler antiinflamasi nonsteroid adalah hal umum yang penting.
hiperpermeabilitas, yang berkontribusi pada langkah-langkah untuk mengobati edema di NS.
perkembangan edema interstisial. Rostoker et
Al.42menemukan permeabilitas kapiler yang sangat tinggi Induksi obat antiinflamasi nonsteroid (diukur
menggunakan albumin berlabel teknesium) Penghambatan prostaglandin intrarenal mengarah pada
pasien dengan NS dan mereka dengan idiopatik Na+dan retensi air dan penurunan dilatasi arteriol
edema siklik (suatu kondisi pembuluh darah abnormal aferen, menyebabkan perburukan
permeabilitas) dibandingkan dengan kontrol yang sehat. hipervolemia dan pengurangan glomerulus
Menariknya, hiperpermeabilitas vaskular laju filtrasi, masing-masing. Pasien dengan NS sangat
membaik setelah pengobatan dengan steroid pada sensitif terhadap efek merusak ini.49Pada anak-anak
mereka dengan penyakit perubahan minimal. Mekanisme dengan edema asimtomatik ringan, penatalaksanaan
hiperpermeabilitas vaskular yang diusulkan adalah konservatif dengan pembatasan cairan hingga dua
kemungkinan adanya faktor permeabilitas vaskular yang pertiga pemeliharaan dan pembatasan garam
dilepaskan oleh sel imun lokal, meskipun hal ini belum seringkali cukup, terutama ketika berhadapan dengan
diidentifikasi secara pasti. SN yang sensitif terhadap steroid yang berespons
dalam 4-8 hari setelah inisiasi steroid.50

PENGOBATAN EDEMA NEFROTIK

TERAPI DIURETIK
Pengobatan edema pada NS harus disesuaikan
kepada masing-masing pasien tergantung pada Diuretik seringkali diperlukan untuk pengobatan
lebih dominan mendasari edema patofisiologi pada orang dewasa dengan NS, baik sendiri atau dengan
(kelebihan versus kekurangan). Dalam keadaan terlalu penuh, albumin miskin garam. Pada populasi
pediatrik, diuretik adalah terapi andalan.44Meskipun penggunaan diuretik dicadangkan untuk pasien
dengan adanya edema interstitial, pasien edema sedang dan berat (didefinisikan dengan kenaikan
dengan patofisiologi underfill dan EABV rendah mungkin berat badan masing-masing 7-10% atau >10%), mereka
memerlukan ekspansi volume awal dengan albumin rendah yang memiliki komplikasi yang mengancam jiwa seperti
garam sebelum memulai diuretik untuk meminimalkan efusi pleura masif, edema paru, atau kasus NS yang
cedera ginjal akut pra-renal yang diinduksi oleh diuretik. resisten terhadap steroid dengan pemantauan ketat
Oleh karena itu, langkah awal yang penting dalam untuk diuretik- hipovolemia yang diinduksi.51Bijaksana
penatalaksanaan edema pada NS adalah penentuan EABV penggunaan diuretik dianjurkan setelah konfirmasi status
dengan menggunakan parameter klinis yang mendukung volume sebagai penggunaan diuretik dalam

112 UROLOGI •Agustus 2021 EMJ

 kohort yang kurang terisi meningkatkan risiko syok terapi diuretik secara signifikan meningkatkan volume
hipovolemik dan kejadian trombotik. urin 24 jam dan penurunan berat badan dibandingkan
dengan kelompok kontrol, yang menerima furosemid
Sayangnya, ada didirikan
dan hidroklorotiazid diikuti dengan furosemid saja.
TIDAK

pedoman untuk membantu menentukan kelas atau dosis

Studi ini berhipotesis bahwa blokade bersamaan dari
diuretik yang optimal pada pasien dengan NS dan ada
pendrin, sebuah Cl-–HCO-penukar dalam 3
sel interkalasi
heterogenitas yang signifikan dalam manajemen.
dari saluran pengumpul, oleh acetazolamide
Berdasarkan data terbatas yang tersedia, penulis
selanjutnya mempotensiasi efek diuretik tiazid dan
mengusulkan algoritma perawatan (Gambar 3).
furosemide.55
Diuretik loop adalah pilihan diuretik awal pada NS.
Perlu ditekankan bahwa penggunaan diuretik pada NS
Mereka memblokir Na+-K+2Cl-co-transporter di ansa memerlukan pemantauan ketat untuk cedera ginjal
Henle asenden yang tebal, tempat 25% Na tersaring+ akut dan gangguan elektrolit, terutama karena
diserap, menjadikannya diuretik yang manjur. Namun, variabilitas EABV, terutama pada anak-anak.
resistensi diuretik tidak jarang terjadi. Edema usus
dapat menurunkan bioavailabilitas diuretik oral.
Furosemide memiliki bioavailabilitas oral yang lebih ALBUMIN DIGABUNGKAN DENGAN TERAPI
rendah; oleh karena itu, bumetanide atau torsemide DIURETIK
mungkin lebih disukai.44Penggunaan diuretik loop
kronis menghasilkan peningkatan Na+pengiriman ke Ada dua manfaat yang diusulkan menggunakan
segmen nefron distal, menghasilkan signifikan infus albumin saltpoor dengan terapi diuretik
Na+penyerapan melalui ENaC. Nefron distal NS. Pertama, mungkin diperlukan dalam edema
hipertrofi terlihat dengan pasien diuretik berkepanjangan dengan bukti EABV rendah untuk terapi lebih
lanjut meningkatkan Na nefron distal+ tujuan ekspansi volume sebelum terapi diuretik.
penyerapan dan kegagalan terapi loop diuretik.52 Kedua, mungkin berguna dalam melawan resistensi
Oleh karena itu dianjurkan untuk mencoba blokade diuretik yang terlihat pada hipoalbuminemia berat.
nefron menggunakan kombinasi diuretik yang bekerja Diuretik loop sangat terikat dengan protein dan
di beberapa lokasi nefron untuk memaksimalkan hipoalbuminemia mengganggu pengiriman ke
natriuresis dan aquaresis. Misalnya, diuretik tiazid tempat kerjanya, menghasilkan efektivitas yang
(menghambat Na-Cl co-transporter di distal kurang optimal. Sebuah studi kecil (N=13) dari NS
tubulus berbelit-belit), inhibitor ENaC langsung dengan edema refraktori dan resistensi diuretik
(amiloride), atau antagonis mineralokortikoid meskipun kombinasi furosemide dosis tinggi (spironolakton)
dapat digunakan dalam kombinasi dan terapi spironolakton menunjukkan bahwa infus
dengan loop diuretik. albumin miskin garam menghasilkan diuresis cepat
dan penurunan berat badan.56Studi silang 16
Amiloride mungkin sangat efektif pada pasien anak NS dengan edema refraktori, karena peran utama
aktivasi ENaC langsung yang diobati dengan furosemide dan albumin
dalam generasi edema, seperti yang dibahas di atas. versus diuretik saja, menunjukkan data yang lebih
besar tentang kemanjuran amiloride di penurunan berat badan dan volume urin pada mereka
model tikus NS dan studi manusia kecil, yang menerima albumin dan furosemide, meskipun ada
itu belum dipelajari dalam uji klinis besar. Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam Na+pengeluaran.57
praktek klinis, itu tidak digunakan sebagai terapi diuretik Sayangnya, data yang menunjukkan manfaat
yang berdiri sendiri tetapi menjanjikan sebagai tambahan albumin lemah dan data selanjutnya menunjukkan
untuk loop diuretik.53,54Penghambat ENaC lainnya seperti kemanjuran yang minimal.58-60Tinjauan Cochrane
triamterene juga berhasil digunakan dalam kombinasi baru-baru ini menetapkan bahwa kualitas bukti
dengan diuretik loop.44Hiperkalemia mungkin menjadi yang dipublikasikan untuk mencapai kesimpulan
faktor pembatas untuk penggunaan amilorida, terutama definitif mengenai manfaat albumin pada NS sangat
pada pasien dengan diabetes dan mereka dengan buruk.61
perkiraan laju filtrasi glomerulus yang rendah.
Albumin mungkin memiliki peran penting dalam NS pediatrik
Sebuah studi kecil (N=20) pasien dengan NS dan dan sering digunakan bersamaan dengan diuretik pada
edema refraktori menunjukkan manfaat dari pasien dengan edema berat yang tidak responsif terhadap
acetazolamide dan hydrochlorothiazide diikuti steroid. Penggunaan berlebihan dapat mengakibatkan
dengan terapi furosemide. Kombinasi dari kelebihan volume, dan pemantauan ketat untuk

Atribusi Creative Commons-Non Komersial 4.0 Agustus 2021• UROLOGI 113

 Evaluasi EABV yang cermat

- Periksa ekskresi fraksional natrium, rasio Urine (K+)/Urine (Na+) + Urin (K+)

Jika buktiE fEABV Tidak ada buktiE feABV

Pembatasan garam makanan

Mulai diuretik loop, pertimbangkan albumin

Ekspansi volume menggunakan
terutama pada anak-anak* dan jika albumin
penggantian albumin yang miskin garam
serum <2,5 g/dL pada orang dewasa
jika serum albumin <2.5g/dL,
dilanjutkan dengan terapi diuretik
setelah hipovolemia
terselesaikan
Kaji respons diuretik:
volume urin
berat
ekskresi natrium urin
busung

Memadai Tidak memadai

tanggapan tanggapan

Melanjutkan
terapi

Pertimbangkan kombinasi
Memantau ginjal terapi dengan diuretik seperti
fungsi, tiazid atau penghambat ENaC
elektrolit
terutama di
anak sebagai
diinduksi diuretik Dapat mempertimbangkan rawat inap
komplikasi untuk diuretik intravena
umum

Pertimbangkan penambahan dari

Tolvaptan, terutama jika

disertai hiponatremia

Gambar 3: Algoritma yang diusulkan untuk pengelolaan edema refraktori yang parah. Ekskresi
fraksional natrium <0,5%; Urin (K+)/Urine (Na+)+(K+) <0,6 menunjukkan hipovolemia.
* Pada NS pediatrik, diuretik biasanya diindikasikan pada sindrom nefrotik yang resisten terhadap steroid atau edema simtomatik yang
parah.
EABV: volume darah arteri yang efektif; ENaC: saluran natrium epitel; NS: sindrom nefrotik; PRA: aktivitas renin plasma.

114 UROLOGI •Agustus 2021 EMJ

 hipertensi yang memburuk dan edema paru
KESIMPULAN
dianjurkan.51
Pemahaman kami tentang patofisiologi edema pada
AQUARETIC NS telah berkembang selama beberapa tahun
terakhir dengan wawasan yang lebih baru tentang
Tolvaptan, antagonis reseptor vasopresin, peran plasmin urin, aldosteron independen.
mengurangi kepadatan aquaporin luminal dalam aktivasi ENaC, hiperpermeabilitas vaskular,
faktor parakrin, dan peradangan interstitial
sel-sel utama dari saluran pengumpul ke
dalam Na primer+penyimpanan. Sedangkan underfill
meningkatkan ekskresi air (aquaresis) tetapi tidak
teori volume yang diinduksi hipoalbuminemia
ekskresi garam. Penggunaan tolvaptan telah menipis dan aktivasi RAAS sekunder yang dijelaskan pada
pasien dengan jantung kongestif berlaku untuk sebagian pasien, terutama kegagalan dan sirosis.62Baru-
baru ini, laporan kasus dan seri kasus kecil telah menunjukkan
anak-anak,manfaat dalam
mayoritas kombinasi
kohort dewasadengan diuretik
tercatat
loop (peningkatan output urin dan penurunan edema) mengalami
pada pasienpeningkatan
anak denganvolume
NS, dan mungkin
dalam sangat
pengaturan
berguna pada mereka dengan hiponatremia.63-65Tidak ada Na ginjal primer
uji klinis +retensi
untuk karena manfaatnya
memastikan faktor intrarenal.
dan ada
Manajemen
risiko hipernatremia yang memburuk dengan penggunaannya. edema pada
Aquaretics pasien analog
lain, seperti dengan NS
merupakan tantangan utama bagi
somatostatin dan penghambat saluran urea, mungkin memiliki manfaat teoretis, tetapi datanya dokter kurang.
karena 45
heterogenitas klinis dan biokimia yang signifikan,
kesulitan dalam menilai EABV, etiologi multifaktorial,
dan masalah seputar resistensi diuretik. Uji klinis
yang dirancang dengan baik diperlukan untuk
memandu pengobatan, pilihan diuretik, dan dosis
obat, serta untuk menilai manfaat albumin,
penghambat ENaC langsung, dan antagonis
vasopresin dalam pengobatan edema terkait NS.

Referensi

1. Doucet A dkk. Mekanisme molekuler
pembentukan edema pada nefrotik
sindrom: implikasi terapeutik. Pediatr
Nephrol. 2007;22(12):1983-90.
2.Epstein AA. Mengenai penyebab edema pada
nefritis parenkim kronis; metode
penanggulangannya.
Am J Med. 1952;13(5):556-61.
3. Dorhout EJ dkk. Pengamatan pembentukan
edema pada sindrom nefrotik pada orang
dewasa dengan lesi minimal. Am J Med.
1979;67(3):378-84.
4. Usberti M dkk. Pertimbangan tentang
retensi natrium di
sindrom nefrotik. Am J Nephrol.
1995;15(1):38-47.
5. Usberti M dkk. Peran vasopresin plasma
dalam gangguan ekskresi air pada sindrom
nefrotik. Ginjal Int. 1984;25(2):422- 9.
6. Koomans HA dkk. Pentingnya protein plasma
untuk volume darah dan homeostasis
tekanan darah. Ginjal
Int. 1986;30(5):730-5.
7. Kumagai H dkk. Peran renin angiotensin
aldosteron pada sindrom nefrotik
perubahan minimal. Klinik Nephrol.
1985;23(5):229-35.
8. Shapiro MD dkk. Peran aldosteron
dalam retensi natrium pasien dengan
sindrom nefrotik. Am J Nephrol.
1990;10(1):44-8.
9. Usberti M, Gazzotti RM. Hipoaldosteronisme
hiporeninemik pada pasien dengan
sindrom nefrotik. Am J Nephrol.
1998;18(3):251-5.
10. Humphreys MH. Mekanisme dan
pengelolaan edema nefrotik. Ginjal
Int. 1994;45(1):266-81.
11. Vande Walle JG dkk. Regulasi volume
pada anak dengan relaps awal
minimal-perubahan
nefrosis dengan atau tanpa gejala
hipovolemik. Lanset.
1995;346(8968):148-52.
12. Geers AB dkk. Volume plasma dan
darah pada pasien dengan
sindrom nefrotik. Nefron.
1984;38(3):170-3.
13. Olmer M dkk. Penentuan volume darah pada
pasien nefrotik. Am J Nephrol.
1989;9(3):211-4.
14. Coklat EA dkk. Kurangnya efek kaptopril
pada retensi natrium pada sindrom
nefrotik. Nefron. 1984;37(1):43-8.
15. Lecomte J, Juchmès J. [Disebut tidak adanya
edema pada analbuminemia]. Pdt Med
Liege. 1978;33(21):766-70.
(Di Perancis).
16. Joles JA dkk. Tekanan osmotik koloid
pada tikus analbuminemik muda. Am
J Physiol. 1989;257(1 Bagian 2):F23-8.
17. Geers AB dkk. Hubungan fungsional dalam
sindrom nefrotik. Ginjal Int. 1984;26(3):324-
30.
18. Koomans HA dkk. Pentingnya protein
plasma untuk volume darah dan
homeostasis tekanan darah. Ginjal
Int. 1986;30(5):730-5.
19. Noddeland H dkk. Tekanan osmotik
koloid cairan interstisial dan tekanan
hidrostatik di subkutan
jaringan pasien dengan sindrom
nefrotik. Scand J Clin Lab Investasikan.
1982;42(2):139-46.
20. Pantai RE dkk. Peran aliran limfatik dalam
pembentukan edema
sindrom nefrotik. Am J Med Sci.
1989;297(6):339-42.
21.Oliver WJ. Respon fisiologis dengan diuresis
yang diinduksi steroid pada sindrom
nefrotik. J Lab Klinik Med. 1963;62:449-64.
22. Pedraza-Chaverrí J dkk. Patofisiologi
sindrom nefrotik eksperimental yang
diinduksi oleh

Atribusi Creative Commons-Non Komersial 4.0 Agustus 2021• UROLOGI 115

 puromisin aminonukleosida pada tikus.
I. Peran proteinuria, hipoproteinemia,
dan sistem reninangiotensin-aldosteron
pada retensi natrium. Rev Investasikan
Klinik. 1990;42(1):29-38.
23. Ichikawa I dkk. Peran mekanisme intrarenal
dalam gangguan ekskresi garam sindrom
nefrotik eksperimental. Investasi J Clin.
1983;71(1):91- 103.
24. Deschenes G et al. Saluran pengumpul
adalah tempat retensi natrium pada
nefrosis PAN: alasan untuk terapi
amilorida. J Am Soc Nephrol.
2001;12(3):598-601.
25. Lourdel S dkk. Hiperaldosteronemia dan
aktivasi epitel
saluran natrium tidak diperlukan untuk
retensi natrium pada nefrosis yang
diinduksi puromisin. J Am Soc Nephrol.
2005;16(12):3642-50.
26. Svenningsen P dkk. Plasmin dalam urin
nefrotik mengaktifkan saluran natrium
epitel. J Am Soc Nephrol.
2009;20(2):299-310.
27. Passero CJ dkk. Plasmin mengaktifkan
saluran Na+ epitel dengan membelah
subunit gamma. J Biol Kimia.
2008;283(52):36586-91.
28. Bohnert BN dkk. Aprotinin mencegah
aktivasi dan volume proteolytic epithelial
sodium channel (ENaC).
retensi pada sindrom nefrotik. Ginjal
Int. 2018;93(1):159-72.
29. Chen JL dkk. Asosiasi plasminogen-plasmin
urin dengan edema dan aktivasi saluran
natrium epitel pada pasien dengan
sindrom nefrotik.
Am J Nephrol. 2019;50(2):92-104.
30. Hinrichs GR dkk. Aktivator plasminogen tipe
Urokinase berkontribusi terhadap retensi
natrium yang peka terhadap amilorida dalam
kisaran nefrotik glomerulus
proteinuria pada tikus. Acta Physiol
(Oxf). 2019;227(4):e13362.
31. Stæhr M et al. Filtrasi glomerulus yang
menyimpang dari tipe urokinase
aktivator plasminogen pada sindrom
nefrotik menyebabkan aktivasi
plasminogen sensitif amiloride dalam
urin. Am J Physiol Ginjal Physiol.
2015;309(3):F235-41.
32. Negara N et al. Aksi sinergis vasopresin dan
aldosteron pada basolateral Na(+)-K(+)-
ATPase di saluran pengumpul kortikal. J
Membr Biol. 1995;145(1):99-106.
33. Jabri N dkk. Efek samping dari
rekombinan human insulin-like
growth factor I pada pasien diabetes
tipe II yang kebal terhadap insulin.
Diabetes. 1994;43(3):369-74.
34. Gonzalez-Rodriguez E dkk. IGF-1 vs insulin:
peran masing-masing dalam memodulasi
transportasi natrium melalui PI-3
jalur kinase / Sgk1 dalam garis sel
saluran pengumpul kortikal. Ginjal Int.
2007;71(2):116-25.
35. Vinciguerra M dkk. Sitokin dan natrium
menginduksi protein kinase
116 UROLOGI •Agustus 2021
Perekrutan Na, K-ATPase permukaan sel
yang bergantung pada A melalui disosiasi
NF-kappaB / IkappaB / protein kinase
Kompleks subunit katalitik dalam
mengumpulkan sel-sel utama saluran. J Am
Soc Nephrol. 2005;16(9):2576-85.
36. Guan Y dkk. Thiazolidinediones
meningkatkan volume cairan tubuh
melalui stimulasi PPARgamma dari
penyerapan garam ginjal oleh ENaC.
Nat Med. 2005;11(8):861-6.
37. Peti-Peterdi J dkk. Angiotensin II secara
langsung merangsang aktivitas ENaC di
saluran pengumpul kortikal melalui
reseptor AT(1). J Am Soc Nephrol.
2002;13(5):1131-5.
38. Martin PY dkk. Penghambatan nitrat oksida
sintase (NOS) selama satu minggu
meningkatkan natrium ginjal dan ekskresi
air pada tikus sirosis dengan asites.
Investasi J Clin. 1998;101(1):235-42.
39. Perico N dkk. Respons ekskresi tumpul
terhadap peptida natriuretik atrium pada
nefrosis eksperimental. Ginjal Int.
1989;36(1):57-64.
40. Herman PJ dkk. Peran saraf ginjal dalam
retensi natrium ginjal pada sindrom
nefrotik. Am J Physiol. 1989;256(5
Bagian 2):F823-9.
41. Rodríguez-Iturbe B dkk. Peradangan
interstisial, retensi natrium, dan
patogenesis edema nefrotik: hipotesis
pemersatu. Ginjal Int. 2002;62(4):1379-84.
42. Rostoker G dkk. Hiperpermeabilitas
vaskular pada edema nefrotik. Nefron.
2000;85(3):194- 200.
43. Hoorn EJ, Ellison DH. Resistensi
diuretik. Am J Kidney Dis.
2017;69(1):136-42.
44. Ellis D. Patofisiologi, evaluasi, dan
penatalaksanaan edema pada
sindrom nefrotik anak. Pediatr Depan.
2015;3:111.
45. Kapur G dkk. Pengobatan edema berat
pada anak dengan sindrom nefrotik
dengan diuretik saja--sebuah studi
prospektif. Klinik J Am Soc Nephrol.
2009;4(5):907-13.
46. Donckerwolcke RA dkk. Pertukaran
natrium-kalium nefron distal pada anak-
anak dengan sindrom nefrotik. Klinik
Nephrol. 2003;59(4):259-66.
47. Dönmez O dkk. Indeks vena cava inferior
menentukan beban volume pada
sindrom nefrotik lesi minimal. Pediatr
Nephrol. 2001;16(3):251-5.
48. Baker M, Perazella MA. NSAID pada CKD:
apakah aman? Am J Kidney Dis.
2020;76(4):546-557.
49. McCaffrey J dkk. Manajemen
nonimmunosupresif sindrom nefrotik
masa kanak-kanak. Pediatr Nephrol.
2016;31(9):1383-402.
50. Pasini A dkk. Dokumen konsensus
Italian Society for Pediatric Nephrology
(SINePe) tentang
pengelolaan sindrom nefrotik pada anak-
anak: bagian I - diagnosis dan
pengobatan episode pertama dan
kekambuhan pertama. Ital J Pediatr.
2017;43(1):41.
51. Ellison DH dkk. Adaptasi tubulus
berbelit-belit distal tikus. Efek
struktural dan fungsional dari asupan
garam makanan dan infus diuretik
kronis. Investasi J Clin.
1989;83(1):113-26.
52. Damian DJ dkk. Perubahan parameter
metabolisme yang dipilih pada pasien di atas
65 tahun yang menerima hidroklorotiazid plus
amilorida, atenolol atau plasebo dalam uji
coba lansia MRC. Gangguan Kardiovaskular
BMC. 2016;16(1):188.
53. Hinrichs GR dkk. Amiloride mengatasi
edema yang resisten dan hipertensi pada
pasien dengan sindrom nefrotik;
laporan kasus. Physiol Rep.
2018;6(12):e13743.
54. Fallahzadeh MA dkk. Acetazolamide dan
hydrochlorothiazide diikuti oleh
furosemide versus furosemide dan
hydrochlorothiazide diikuti oleh
furosemide untuk pengobatan
orang dewasa dengan edema nefrotik:
uji coba secara acak. Am J Kidney Dis.
2017;69(3):420-7.
55. Davison AM dkk. Albumin manusia
yang miskin garam dalam
pengelolaan sindrom nefrotik. Br
Med J. 1974;1(5906):481-4.
56. Dharmaraj R et al. Uji coba silang acak
membandingkan albumin dan infus
furusemid pada sindrom nefrotik. Pediatr
Nephrol.
2009;24(4):775-82.
57. Chalasani N dkk. Efek campuran albumin/
furosemide pada respons terhadap
furosemide pada pasien
hipoalbuminemik. J Am Soc Nephrol.
2001;12(5):1010-6.
58. Fliser D dkk. Pemberian bersama albumin
dan furosemide pada pasien dengan
sindrom nefrotik. Ginjal Int.
1999;55(2):629-34.
59. Akcicek F dkk. Efek diuretik furusemid pada
pasien dengan sindrom nefrotik: apakah
dipotensiasi oleh albumin intravena? BMJ.
1995;310(6973):162-3.
60. Ho JJ dkk. Infus albumin manusia untuk
mengobati edema pada orang
dengan sindrom nefrotik. Cochrane
Database Syst Rev.
2019;7(7):Cd009692.
61. Yan L dkk. Pengobatan antagonis reseptor
V2 vasopresin pada pasien sirosis dengan
asites: meta-analisis dari uji coba
terkontrol secara acak. BMC
Gastroenterol. 2015; 15:65.
62. Meena J dkk. Terapi dengan kombinasi
tolvaptan dan furosemide untuk
edema refrakter pada sindrom
nefrotik. India J Nephrol.
2020;30(1):53-5.
63. Shimizu M dkk. Terapi Tolvaptan untuk
edema masif pada pasien dengan sindrom
nefrotik. Pediatr Nephrol.
2014;29(5):915-7.
EMJ
 64. Taman ES dkk. Apakah tolvaptan diindikasikan sindroma? Nefrologi (Carlton).
untuk edema refrakter pada nefrotik 2015;20(2):103-6.

UNTUK PERTANYAAN CETAK ULANG SILAHKAN HUBUNGI:INFO@EMJREVIEWS.COM

Atribusi Creative Commons-Non Komersial 4.0 Agustus 2021• UROLOGI 117