Machine Translated by Google

Transduksi Sinyal dan Terapi Bertarget www.nature.com/sigtrans

MENGULAS ARTIKEL MEMBUKA

Metabolisme asam amino dalam kesehatan dan penyakit

1,2,3,4ÿ
Zhe-Nan Ling1,2,3,4, Yi-Fan Jiang1,2,3,4, Jun-Nan Ru1,2,3,4, Jia-Hua Lu1,2,3,4, Bo Ding1,2,3 ,4 dan Jian Wu

Asam amino adalah bahan pembangun sintesis protein. Mereka adalah elemen struktural dan sumber energi sel yang diperlukan untuk pertumbuhan,
diferensiasi, dan fungsi sel normal. Gangguan metabolisme asam amino telah dikaitkan dengan sejumlah kondisi patologis, termasuk penyakit metabolik,
penyakit kardiovaskular, penyakit kekebalan tubuh, dan kanker. Dalam kasus tumor, perubahan metabolisme asam amino dapat digunakan tidak hanya
sebagai indikator klinis perkembangan kanker tetapi juga sebagai strategi terapi. Karena pertumbuhan dan perkembangan tumor bergantung pada
asupan asam amino asing, semakin banyak penelitian yang menargetkan metabolisme asam amino terkait tumor untuk membunuh sel tumor secara
selektif. Selain itu, penelitian terkait kekebalan telah mengkonfirmasi bahwa metabolisme asam amino mengatur fungsi sel T efektor dan sel T pengatur,
sehingga mempengaruhi fungsi sel kekebalan.
Oleh karena itu, mempelajari metabolisme asam amino yang berhubungan dengan penyakit dan mengidentifikasi target dalam jalur metabolisme asam
amino mungkin berguna untuk pengobatan penyakit. Artikel ini terutama berfokus pada penelitian metabolisme asam amino pada penyakit yang
berorientasi pada tumor, dan meninjau kemajuan penelitian dan penelitian klinis penyakit metabolik, penyakit kardiovaskular, dan penyakit terkait
kekebalan yang terkait dengan metabolisme asam amino, untuk memberikan landasan teori bagi penelitian yang ditargetkan. terapi metabolisme asam amino.

Transduksi Sinyal dan Terapi Bertarget (2023) 8:345 ; https://doi.org/10.1038/s41392-023-01569-3

:,;)(0987654321

PERKENALAN
Fungsi utama asam amino adalah bertindak sebagai unit monomer dalam
sintesis protein dan sebagai substrat untuk reaksi biosintetik.1,2 Gangguan
metabolisme asam amino telah dikaitkan dengan perkembangan berbagai
penyakit. Misalnya, penghapusan gen penekan tumor, seperti PTEN dan P53
atau aktivasi gen tumor, seperti c-Myc dan Ras, dapat menyebabkan
perubahan pasokan nutrisi, enzim metabolik, kebutuhan metabolik, dan
banyak karakteristik metabolik lainnya. Terapi yang menargetkan metabolisme
sel tumor telah terbukti efektif dengan efek samping yang lebih sedikit
dibandingkan dengan beberapa pengobatan konvensional.3,4 Selain itu,
terapi yang menargetkan asam amino esensial, seperti pembatasan diet
metionin telah terbukti memperpanjang umur tikus dan tikus.5–8 Tumor
kemungkinan besar bergantung pada pasokan asam amino nonesensial dari
luar.9 Oleh karena itu, pembatasan asam amino ini dapat menghambat
pertumbuhan tumor, yang menunjukkan pentingnya metabolisme asam
amino. Selain perannya dalam kanker, metabolisme asam amino telah
dilaporkan berperan penting dalam perkembangan penyakit metabolik seperti
diabetes dan obesitas, serta penyakit kardiovaskular, penyakit autoimun, dan
penyakit neurologis.10–20 Di sini, kita membahas metabolisme asam amino .
asam amino dalam kesehatan dan penyakit serta potensi penerapan klinis
metabolisme asam amino dalam mengobati kanker dan penyakit lainnya.
GAMBARAN UMUM METABOLISME ASAM AMINO
Asam amino adalah senyawa organik yang mengandung gugus amino dan
karboksil, yang dapat dibedakan menjadi asam amino ÿ-, ÿ-, ÿ-, ÿ- sesuai
dengan kedudukan gugus fungsi asam amino tersebut.
struktur inti, yang terpenting adalah 22 asam alfa-amino yang menyusun
protein dan 20 asam amino ini terlibat dalam sintesis protein. Asam amino
terlibat dalam biosintesis, transmisi neurotik, dan proses kehidupan lainnya.1,2
Ikatan peptida menghubungkan asam amino untuk membentuk rantai
polipeptida, yang mengalami modifikasi pasca-translasi dan terkadang
bergabung dengan rantai polipeptida lain untuk membentuk protein. Di antara
asam amino penyusun protein, sembilan tidak dapat disintesis dari senyawa
lain dan harus diperoleh dari makanan; ini juga merupakan asam amino
esensial.21,22 Ketika asam amino dicerna oleh tubuh manusia dari makanan,
selain digunakan untuk protein dan sintesis biomolekuler lainnya, asam amino
juga dapat dioksidasi menjadi urea dan karbon dioksida sebagai sumber
energi melalui jalur oksidatif. .23 Jalur oksidasi dimulai dengan deaminasi
yang dimediasi aminotransferase dan mentransfer gugus amino ke asam alfa-
ketoglutarat
untuk membentuk glutamat untuk memasuki siklus urea. Produk lainnya,
asam keto, memasuki siklus asam sitrat untuk menyediakan energi bagi
aktivitas kehidupan (Gbr. 1).24 Penyerapan asam amino oleh sel atau organel
memerlukan partisipasi transporter asam amino (AAT). Asam amino yang
berbeda bergantung pada AAT tertentu, namun asam amino dan transporter
tidak cocok satu-ke-satu. Beberapa AAT dapat mengangkut asam amino, dan
transporter yang sama juga dapat mengangkut banyak substrat. Selain
berfungsi sebagai saluran bagi asam amino untuk masuk dan keluar sel, AAT
juga berfungsi sebagai probe untuk merasakan kadar asam amino dan
sebagai inisiator sinyal nutrisi.25,26 Berdasarkan keragaman struktur dan
fungsinya, AAT dapat dibagi menjadi beberapa famili yang berbeda, dimana
superfamili pembawa zat terlarut (SLC) menyumbang sekitar 20% dari
seluruhnya

1
Divisi Bedah Hepatobilier dan Pankreas, Departemen Bedah, Rumah Sakit Afiliasi Pertama, Fakultas Kedokteran Universitas Zhejiang, 79 Qingchun Road, Hangzhou,
2 Provinsi Zhejiang 310003, PR 3 Laboratorium Kunci NHC untuk Transplantasi Multi-organ Gabungan, Hangzhou, Provinsi Zhejiang, PR Tiongkok; Laboratorium Kunci Diagnosis
Tiongkok; dan Perawatan Transplantasi Organ, Unit Penelitian Diagnosis Kolaboratif dan Perawatan Kanker Hepatobilier dan Pankreas, Akademi Ilmu Pengetahuan Medis
4
Tiongkok (2019RU019), Hangzhou, Provinsi Zhejiang, PR Tiongkok dan Laboratorium Kunci Transplantasi Organ, Pusat Penelitian Diagnosis dan Perawatan Hepatobilier
Penyakit, Hangzhou, Provinsi Zhejiang,
PR Tiongkok Korespondensi: Jian Wu (drwujian@zju.edu.cn)

Diterima: 10 Januari 2023 Revisi: 12 Juni 2023 Diterima: 13 Juli 2023

© Penulis 2023
Machine Translated by Google
Metabolisme asam amino dalam kesehatan dan
penyakit Ling dkk.

Gambar 1 Gambaran umum metabolisme asam amino. Tubuh manusia dapat memperoleh asam amino melalui pencernaan dan penyerapan makanan,
dekomposisi jaringan, sintesis internal dengan tiga cara. Asam amino dalam kumpulan metabolisme asam amino dapat dideasidifikasi untuk
menghasilkan amino dan karbon dioksida. Atau berpartisipasi dalam sintesis purin, pirimidin dan senyawa nitrogen lainnya dalam transformasi
metabolit; Atau deaminasi menghasilkan asam ÿ-keto dan NH3. Menurut enzim dan jalur yang berbeda, asam ÿ-keto dapat menghasilkan badan keto,
atau berpartisipasi dalam pasokan energi oksidatif atau sintesis gula dan lipid; NH3 memasuki siklus urea. Dibuat dengan BioRender.com

Transduksi Sinyal dan Terapi Bertarget (2023) 8:345

Machine Translated by Google
protein membran yang dikodekan oleh genom manusia dan merupakan
superfamili transporter membran terbesar.27 Menurut spesifisitas substrat,
AAT dapat dibagi menjadi kategori netral, basa, dan asam, dan subkategori
lebih lanjut, termasuk tipe yang bergantung pada natrium dan tidak
bergantung pada natrium. Secara mekanis, karena konsentrasi asam amino
dalam cairan intraseluler umumnya lebih tinggi dibandingkan cairan
ekstraseluler pada sel mamalia, termasuk manusia, AAT mengangkut asam
amino melalui konjugasi ion atau pertukaran asam amino untuk menghasilkan
ion natrium.
Kotransporter hidrogen atau klorida dan transporter balik kalium
mempertahankan gradien konsentrasi Na+ dan K+ intraseluler dan
ekstraseluler melalui pompa Na+/K+-ATP.28 Untuk klasifikasi spesifik,
fungsi, dan mekanisme AAT dalam tubuh manusia, kami mengundang
pembaca untuk meninjau literatur berikut .27,29,30
Selain menjadi komponen peptida dan protein, asam amino terlibat dalam
jalur utama yang menjaga pertumbuhan sel, metabolisme, dan kekebalan.31–
35 Misalnya, jalur sinyal mamalia target rapamycin (mTOR) adalah
mekanisme utama yang mengatur protein sintesis.36 Sistem mTOR
mengandung kompleks sensitif rapamycin 1 (mTORC1) dan kompleks tidak
sensitif rapamycin 2 (mTORC2). mTORC1 diaktifkan oleh glutamin (Gln),
arginin (Arg), dan Leusin (Leu), dan mengaktifkan sintesis protein melalui
fosforilasi protein pengikat eIF4E 1 (4E-BP1) dan protein ribosom S6 kinase
1 (S6K1).37–39 Lebih lanjut -lebih lanjut, alanin (Ala) dapat mengatur
glukoneogenesis dan glikolisis dengan menghambat alanin kinase, sehingga
mempertahankan jumlah glukosa yang diproduksi oleh hati yang kelaparan.38
Arginin mengatur keadaan aktif siklus urea dengan bertindak sebagai
aktivator alosterik N-asetil glutamat synthetase (enzim mitokondria yang
mengubah glutamat dan asetil KoA menjadi N-asetil glutamat).40 Dalam hal
imunitas, asam amino terlibat dalam proliferasi, diferensiasi, dan aktivasi
fungsional sel imun. Misalnya, aktivasi sel T meningkatkan regulasi berbagai
transporter asam amino, termasuk SLC7A5, dan penghapusan SLC7A5
menyebabkan aktivasi jalur pensinyalan mTOR dan peningkatan regulasi
faktor transkripsi MYC untuk menghambat proliferasi sel T.41 Ketika sel T
kekurangan dari Trp dan Arg, sel T yang teraktivasi tidak dapat memasuki
fase S, yang membuktikan bahwa Trp dan Arg merupakan zat kunci bagi sel
T untuk memasuki siklus sel. Selain itu, penipisan Leu dan isoleusin (iLe)
menginduksi sel T memasuki fase S-G1, yang kemudian berhenti membelah
dan mati.42–44
Ringkasnya, asam amino merupakan senyawa organik esensial yang
menunjang kehidupan, sebagai bahan baku biosintesis, dan sebagai sumber
energi dalam aktivitas kehidupan. Penyerapan asam amino oleh sel
memerlukan keterlibatan AAT. Transporter berfungsi sebagai saluran masuk
dan keluar asam amino dan bertindak sebagai probe untuk merasakan
konsentrasi asam amino dan pemacu sinyal nutrisi. Selain sebagai bahan
baku biomassa dan sumber energi, asam amino juga berperan dalam jalur
utama pertumbuhan sel, metabolisme, dan kekebalan.
ASAM AMINO RANTAI CABANG (BCAAS)
Metabolisme BCAA
BCAA adalah golongan asam amino rantai samping lemak dengan satu
cabang, antara lain Leu, iLe, dan valin. Tiga BCAA menyumbang 35% asam
amino esensial di otot sebagai asam amino esensial dalam tubuh manusia.
Proses pemecahan BCAA serupa pada semua spesies, awalnya membentuk
asam ÿ-keto rantai cabang (BCKA) melalui transferase asam amino rantai
cabang (BCAT) dan mentransfer nitrogen ke reseptor nitrogen (reseptor
nitrogen yang paling umum adalah asam ÿ-ketoglutarat. (ÿ-KG) untuk
membentuk glutamat).45 Langkah kedua adalah reaksi pembatas laju
ireversibel yang dikatalisis oleh rantai cabang ÿ-keto acid dehydrogenase
(BCKDH), yang difosforilasi dan diinaktivasi oleh kinase spesifik BCKDH
kinase (BCKDK) dan mengalami defosforilasi dan diaktivasi oleh Protein
Transduksi Sinyal dan Terapi Bertarget (2023) 8:345
Metabolisme asam amino dalam kesehatan dan
penyakit Ling dkk.
3
fosfatase 1 K (PPM1K). Produk tersebut kemudian terlibat dalam aktivitas
fisiologis yang berbeda melalui oksidasi lebih lanjut (Gbr. 2).
BCAA berpartisipasi dalam berbagai proses fisiologis. Dalam hal penelitian
metabolisme dan jalur pensinyalan, BCAA, khususnya Leu, merupakan
aktivator jalur pensinyalan mTOR yang efektif. Leu dapat berikatan dengan
Sestrin2 (regulator negatif aktivitas mTORC1) untuk meningkatkan aktivasi
mTORC1,46 sehingga meningkatkan sintesis protein di hati dan jaringan
lain.47 Selain itu, BCAA juga meningkatkan penyerapan glikogen oleh hati
dan otot rangka serta meningkatkan sintesis glikogen. 48 Lebih jauh lagi,
BCAA sangat penting untuk berfungsinya sel imun dalam sistem imun,
mendorong proliferasi limfosit dan aktivasi sel T sitotoksik melalui
dekomposisi oksidatif dehidrogenase dan dekarboksilase yang diekspresikan
oleh sel imun.49
BCAA pada
kanker Perubahan kadar BCAA dalam sirkulasi telah dilaporkan pada pasien
kanker.50,51 Studi retrospektif metabonomi baru-baru ini menunjukkan
bahwa peningkatan kadar BCAA dalam plasma berhubungan dengan
peningkatan risiko kanker pankreas, yang divalidasi dalam model tikus
rekayasa genetika adenokarsinoma duktal pankreas (PDAC). Fenomena ini
mungkin disebabkan oleh pemecahan protein sistematis untuk memenuhi
kebutuhan BCAA untuk pertumbuhannya selama periode tumorigenik.51
Selain itu, penelitian lain menunjukkan bahwa mutasi KRAS dapat
meningkatkan metabolisme BCAA.
Meskipun aktivasi KRAS dan penghapusan P53 terdapat pada kanker paru-
paru non-sel kecil (NSCLC) dan PDAC, kedua tumor tersebut memanfaatkan
BCAA secara berbeda meskipun kejadian awal sama. Sel PDAC cenderung
membusuk dan memanfaatkan protein ekstraseluler untuk menghasilkan
asam amino, sementara sel NSCLC mengekstraksi nitrogen dengan
memecah BCAA yang bersirkulasi.52 Selain itu, Lei dkk. menemukan bahwa
CBP (protein pengikat elemen responsif cAMP (CREB)) dan SIRT4 dalam
sel PDAC mengikat situs K44 BCAT2 untuk mengasetilasi situs ini, yang
selanjutnya mendorong degradasi BCAT2 melalui jalur protein ubiquitin,
mengurangi metabolisme tingkat BCAA di PDAC, dan, pada gilirannya,
menghambat pertumbuhan sel tumor.53 Selain itu, KRAS dan USP1 juga
dapat mengatur ekspresi BCAT2 di PDAC melalui jalur ubiquitin-proteasome:
KRAS dapat menstabilkan ekspresi BCAT2 di PDAC dengan menghambat
ubiquitinasi BCAT2 oleh limpa tirosin kinase (SYK) dan ubiquitination ligase
E3 TRIM21,54 sementara USP1 mendeubiquitinasi situs K229 BCAT2, dan
BCAA meningkatkan ekspresi protein USP1 pada tingkat terjemahan melalui
jalur GCN2-eIF2a. Studi lain menemukan bahwa tingkat ekspresi USP1 dan
BCAT2 secara konsisten berkorelasi positif pada tikus dan sampel klinis
yang disunting gen.55 Hasil Lei lebih lanjut memperjelas mengapa
metabolisme BCAA di PDAC lebih rendah dibandingkan dengan jaringan
normal di sekitarnya dan kemudian beralih ke cara lain untuk mendapatkan
nitrogen (Gbr. 3).
Semakin banyak bukti menunjukkan bahwa peningkatan BCAA plasma
merupakan faktor risiko kanker pankreas. Namun, apakah peningkatan
BCAA dalam sirkulasi mendorong perkembangan PDAC ataukah PDAC
menghasilkan lebih banyak BCAA. Peningkatan BCAA yang bersirkulasi
telah diamati pada model kanker pankreas pada manusia dan tikus pada
tahap awal perkembangannya, dan kadar BCAA dalam darah meningkat
karena pemecahan protein yang berlebihan pada jaringan di sekitar kanker
pankreas.51,56 Zhu et al. menilai pemrograman ulang metabolik pada tumor
dan menemukan bahwa sinyal metabolik saling terkait antara PDAC dan
CAF. CAF secara signifikan meningkatkan katabolisme BCAA dan sekresi
BCKA di lingkungan mikro tumor miskin nutrisi (TME). PDAC menggunakan
BCKA yang disekresikan oleh CAF sebagai substrat untuk sintesis BCAA
atau meningkatkan fluks metabolik oksidatif BCKA dalam mode
ketergantungan BCKDH.57 Penelitian ini menunjukkan kelayakan
menargetkan metabolisme BCAA pada sel mesenkim TME dan sel kanker
untuk terapi PDAC (Gbr. 4) .
Tumor paru menunjukkan serapan BCAA lebih tinggi dibandingkan PDAC.
Analisis metabolit BCAA berlabel menunjukkan lebih banyak label ÿ-
Ketoisocapro-ate (ÿ-KIC) dan BCKA turunan Leu dalam sel NSCLC. Sementara itu
Machine Translated by Google
Metabolisme asam amino dalam kesehatan dan
penyakit Ling dkk.
4

Gambar 2 Metabolisme glutamin dan BCAA. BCAA dapat diserap oleh sel melalui transporter asam amino tipe-L (LATs), dan transporter asam
amino tipe-L 1 (LAT1) juga dapat menukar glutamin intraseluler dengan leusin ekstraseluler. Di dalam sel, BCAA dikatalisis menjadi ÿ-
ketoisocaproate (KIC), ÿ-ketoisovalerate (KIV), dan ÿ-keto-ÿ-methylvalerate (KMV). Ketiga zat tersebut secara kolektif dikenal sebagai asam alfa-
ketoa bercabang (BCKA). Lebih lanjut, BCKA menghasilkan asetil-KoA melalui reaksi pembatas laju ireversibel yang dikatalisis oleh alfa-ketoat
dehidrogenase (BCKDH) bercabang dan reaksi selanjutnya. Asetil-KoA mungkin terlibat dalam siklus TCA atau sintesis asam amino lainnya.
Glutamin dapat diangkut oleh SLC1A5 (ASCT2), LAT1 (transporter asam amino tipe-L), dan xCT (SLC7A11). Glutamin terlibat dalam sintesis
glutathione (GSH) dan regulasi homeostasis REDOX sel dalam sitoplasma. Di mitokondria, glutamin menghasilkan Glutamat melalui reaksi yang
dikatalisis oleh glutaminase (GLS), yang berpartisipasi dalam siklus TCA dengan memproduksi ÿ-KG oleh aminotransferase (ATs) dan Glutamat
dehydrogenase (GLUD). Dibuat dengan BioRender.com. (Garis tumpul merah melambangkan penghambatan)

BCKDK sangat diekspresikan dalam NSCLC dan mengatur produksi ROS
dalam sel, sehingga mempengaruhi kelangsungan
hidup sel.58 Menariknya, Chi et al. menemukan bahwa ekspresi BCAA yang
tinggi pada jaringan tumor payudara dapat mengurangi N-cadherin kanker payudara
tingkat ekspresi dan dengan demikian menghambat metastasis tumor.59 Shafei
melaporkan bahwa BCAT1 menghambat jalur Ras/ERK dan mengaktifkan jalur
PI3K/AKT melalui insulin/IGF-1, yang pada akhirnya meningkatkan tingkat
ekspresi FOXO3a dan Nrf2 dan mengatur proliferasi, migrasi, dan invasi pada
kanker payudara triple-negatif (TNBC).55 Penelitian di atas menyiratkan bahwa
kanker payudara dapat diklasifikasikan ke dalam subtipe berdasarkan preferensi
metabolisme BCAA. Studi lain menemukan bahwa subtipe BCAT berkorelasi
dengan subtipe kanker payudara. BCAT1 yang diekspresikan dalam sitoplasma
sangat diekspresikan pada kanker payudara human epidermal growth factor
receptor 2 positif (HER2+), sedangkan BCAT2 yang diekspresikan dalam
mitokondria cenderung sangat diekspresikan pada kanker payudara estrogen
receptor-positif (ER+). Hal ini menunjukkan bahwa BCAT dapat mengatur tumor
melalui jalur sinyal yang berbeda pada subtipe kanker payudara yang
berbeda.60 Demikian pula, BCAT1, yang banyak diekspresikan dalam sel
kanker payudara, meningkatkan produksi dan fungsi mitokondria dengan
mengaktifkan jalur sinyal mTOR dan pada akhirnya mendorong pertumbuhan
sel kanker payudara. 61 Mekanisme kerja BCAA dan enzim metabolik serta
metabolitnya pada berbagai subtipe kanker payudara masih memerlukan
penelitian lebih lanjut (Gambar 4).
Silva dkk. menunjukkan bahwa pada glioblastoma (GBM), BCKA sangat
dimediasi oleh monocarboxylate transporter 1 (MCT 1) dan bahwa BCKA yang
diekspresikan dalam jumlah besar difagositosis dan disintesis ulang menjadi
BCAA oleh makrofag terkait tumor (TAM).
Namun, aktivitas fagositik makrofag yang terpapar BCKA berkurang secara
signifikan.62 Secara keseluruhan, metabolisme BCAA memiliki peran kunci
dalam GBM dan metabolit BCKA mungkin memiliki peran langsung dalam
imunosupresi tumor. Apalagi penelitian terbaru menemukan
bahwa faktor yang diinduksi hipoksia (HIF)ÿ1 dan HIF-2 dalam sel GBM
bersama-sama memediasi peningkatan regulasi mRNA dan tingkat ekspresi
protein dari transporter BCAA LAT 1 dan enzim metabolisme BCAA BCAT1,
dan pada akhirnya mendorong pertumbuhan sel dalam kondisi hipoksia .63
Lebih jauh lagi, BCAT 1 diregulasi secara selektif dalam isocitrate
dehydrogenase (IDH) wild-type (WT) GBM, dan ÿ-ketoglutarate (ÿ-KG)
memediasi kematian sel pada IDH WT GBM yang kekurangan BCAT 1.
Argumen ini didukung oleh kombinasi inhibitor BCAT 1 dan kematian sel tumor
yang diinduksi ÿ-KG pada IDH WT GBM yang diturunkan dari pasien. Secara
mekanis, ekspresi BCAT1 yang tinggi mengurangi rasio NAD+/NADH,
meningkatkan aktivitas mTORC1, dan mendorong fosforilasi oksidatif dan
biosintesis nukleotida.64 Hasil Zhang dkk. menggambarkan kelayakan
penargetan metabolisme BCAA di GBM untuk terapi tumor (Gbr. 4).
BCAT adalah enzim pertama dalam jalur metabolisme BCAA, termasuk
BCAT c yang dikodekan oleh gen BCAT 1, yang terutama diekspresikan di
sitoplasma, dan BCAT m yang dikodekan oleh gen BCAT 2, yang diekspresikan
di mitokondria. BCAT 1 dan BCAT 2 memiliki sekuens yang sama, motif CXXC,
yang telah terbukti bertindak sebagai saklar REDOX dalam aksi enzimatik
BCAT.65 Namun, isomer yang berbeda bereaksi secara berbeda terhadap
ROS, dan sensitivitas BCAT 2 sangat besar. lebih tinggi dibandingkan BCAT
1,66 Sebaliknya, BCAT 1 mempunyai sifat pereduksi dan antioksidan yang
lebih kuat. Pada leukemia myeloid akut (AML), BCAT 1 tipe liar (WT) dapat
memetabolisme hidrogen peroksida (H2O2), sedangkan mutan motif CXXC
(CXXS) dan BCAT 2 tipe liar (WT) tidak bisa. Selain itu, sel AML yang
mengekspresi WT BCAT 1 secara berlebihan memiliki ROS yang lebih rendah,
dan jumlah penanda sumsum tulang (CD11b, CD14, CD68, dan CD36) yang
menandai diferensiasi sel pada permukaan sel lebih rendah, menunjukkan
keterlibatan motif BCAT 1 CXXC. dalam buffering ROS dan pengembangan sel
dalam sel AML. Motif CXXC mempengaruhi proses leukemogenesis yang
dimediasi oleh ROS. Aktivasi BCAT 1 yang menyimpang juga terdeteksi di
CML. Hattori dkk.

Transduksi Sinyal dan Terapi Bertarget (2023) 8:345

Machine Translated by Google
Metabolisme asam amino dalam kesehatan dan
penyakit Ling dkk.
5

Gambar 3 Metabolisme BCAA pada Kanker. Pada adenokarsinoma duktal pankreas (PDAC), KRAS dapat menghambat ubiquitinasi BCAT2 oleh
limpa tirosin kinase (SYK) dan ubiquitination ligase TRIM21 E3, sehingga menstabilkan tingkat ekspresi BCAT2 dalam sel PDAC dan mendorong
proliferasi sel tumor. BCAA mempromosikan Ubiquitin Spesifik Peptidase 1 (USP 1) melalui jalur GCN2-eIF2a dan menghambat degradasi BCAT2
dengan deubiquitinasi situs K299 BCAT2. Proses ini terhambat selama perampasan BCAA. protein pengikat Elin-Binding (CREB) (CBP) yang
responsif terhadap cAMP dan SIRT4 bersaing untuk mengikat situs K44 BCAT2, mengatur tingkat asetilasi situs ini dan degradasi BCAT2. Pada
kanker payudara triple-negatif, sel tumor dapat mengaktifkan pensinyalan MAPK dan PI3K/AKT melalui pensinyalan IGF-1 dan insulin, dan
pensinyalan PI3K/AKT dapat terus mengaktifkan pensinyalan Foxo3a, mTOR, BCAT dalam sitoplasma sel tumor juga dapat mendorong genesis
mitokondria dan fungsi mitokondria dengan mengaktifkan Foxo3a, AKT, mTOR, dan Nrf2 untuk mendapatkan keuntungan bertahan hidup. Dibuat
dengan BioRender.com. (Garis tumpul merah melambangkan penghambatan; Garis putus-putus menunjukkan bahwa langkah tengah dihilangkan)

mengungkapkan bahwa transkrip BCAT 1 diatur secara positif oleh protein
pengikat RNA onkogenik Musashi 2 (MSI2), yang mendorong produksi BCAA
dalam sel leukemia dan perkembangan penyakit (Gbr. 4) .
Metabolisme BCAA diubah pada berbagai tumor seperti PDAC, NSCLC,
BRCA, GBM, dll. Saat ini, bahkan pada jenis tumor yang sama, subtipe tumor
yang berbeda mungkin memiliki persyaratan yang berbeda untuk metabolisme
BCAA dan jalur sinyal regulasi. Untuk mencapai pengobatan yang tepat yang
menargetkan metabolisme BCAA, kita masih perlu melakukan lebih banyak
penelitian tentang hubungan dan mekanisme pengaturan antara subtipe
tumor dan enzim serta metabolit metabolik terkait BCAA di masa depan.
BCAA pada penyakit
Penyakit metabolik. Penelitian yang ada menunjukkan bahwa BCAA dan
metabolitnya merupakan biomarker terkuat dari penyakit metabolik seperti
obesitas, resistensi insulin, dan diabetes tipe 2 (T2D).10 Peningkatan BCAA
dan metabolitnya merupakan kunci dalam perkembangan awal penyakit
metabolik seperti T2D. 60 Setiap BCAA memiliki efek metabolisme yang unik.
Yu dkk. menemukan bahwa diet rendah iLe dapat meningkatkan sensitivitas
hati terhadap insulin, meningkatkan pengeluaran energi, dan mengaktifkan
sumbu FGF21-UCP1; diet rendah valin memiliki efek yang serupa namun
lebih sederhana dengan diet rendah iLe, sedangkan diet rendah Leu tidak
berpengaruh. Selain itu, pola makan rendah iLe dapat dengan cepat
memulihkan kesehatan metabolik model tikus yang mengalami obesitas yang
disebabkan oleh pola makan tinggi lemak.67 iLe dapat bertindak sebagai pengatur kesehatan metabolik
diet rendah iLe dapat memperbaiki efek metabolik yang merugikan dari
obesitas. Selain itu, obesitas dapat menghambat pemanfaatan BCAA di hati
dan menyebabkan inaktivasi BCKDH dengan meningkatkan rasio BCKDK
(BCKDH kinase)/PPM1K (BCKDH defosforilase) dalam hepatosit. Fenomena
ini dapat diatasi dengan pembatasan diet BCAA atau pengaturan rasio
BCKDK/PPM1K pada model tikus yang mengalami obesitas dan resistensi
insulin. Selain itu, Putih dkk. ditemukan
bahwa faktor transkripsi ChREBP juga dapat meningkatkan BCKDK dan
menghambat ekspresi PPM1K untuk menghambat aktivasi BCKDH dan
meningkatkan aktivasi ATP sitrat lyase (ACLY), meningkatkan regulasi jalur
sintesis lipid, dan menginduksi steatosis hati pada model obesitas dengan
diet tinggi gula.68 Penelitian lain menunjukkan bahwa knockout BCAT 2
dalam jaringan adiposa putih (WAT) memberikan resistensi terhadap obesitas
yang disebabkan oleh diet tinggi lemak melalui pencoklatan WAT dan
peningkatan termogenesis. Secara mekanis, asetil-KoA, turunan BCKA,
menghambat interaksi antara protein 16 yang mengandung domain PR
(PRDM16) dan reseptor-ÿ yang diaktifkan proliferator peroksisom (PPAR-ÿ)
dengan mengasetilasi situs k915 PRDM16 untuk mempertahankan karakteristik
WAT. Ketika BCAT 2 dirobohkan, penipisan BCKA dan turunannya asetil-KoA
meningkatkan steatosis coklat WAT dan pengeluaran energi.69 Selain itu, Ma
dkk. juga menemukan bahwa telmisartan, obat antihipertensi, dapat langsung
berikatan dengan BCAT2 dan menghambat aktivitasnya, sehingga mengurangi
obesitas.
Baru-baru ini juga ditemukan bahwa valsartan, suatu penghambat
angiotensin II, dapat menghambat interaksi BCKDH-BCKDK, menurunkan
fosforilasi BCKDH, dan menurunkan konsentrasi BCAA plasma untuk
meningkatkan aktivitas enzim BCKDH. Selain valsartan, candesartan dan
irbesartan juga ditemukan memiliki efek serupa, menunjukkan bahwa obat
tersebut mungkin memiliki struktur sterik serupa untuk mengikat BCKDK guna
mendorong pemisahannya dari BCKDH.70 Inhibitor BCKDK juga efektif dalam
mengurangi resistensi insulin pada model tikus. obesitas, dan pengembangan
generasi baru penghambat BCKDK yang lebih kuat penting untuk penyakit
yang memerlukan dan
penghambatan katabolisme BCAA.71 Selain itu, lokalisasi
ekstra-mitokondria dari rantai cabang ÿ-keto acid dehydrogenase (BCKDH),
sebuah tingkat- enzim pembatas dalam metabolisme BCAA, telah dilaporkan
pada model tikus diabetes tipe 2 (OLETF). Bagian BCKDH ini terdapat di
retikulum endoplasma (ER) dan berinteraksi dengan AMP deaminase 3
(AMPD3), dan diatur secara negatif oleh AMPD3.72 Peningkatan regulasi
AMPD3 telah

Transduksi Sinyal dan Terapi Bertarget (2023) 8:345

Machine Translated by Google
Metabolisme asam amino dalam kesehatan dan
penyakit Ling dkk.
6

Gambar 4 Metabolisme BCAA di lingkungan mikro tumor. Pada kanker payudara triple-negatif, sel tumor dapat mengaktifkan pensinyalan MAPK dan PI3K/AKT melalui
pensinyalan IGF-1 dan insulin, dan pensinyalan PI3K/AKT dapat terus mengaktifkan pensinyalan Foxo3a, mTOR, BCAT dalam sitoplasma sel tumor juga dapat mendorong
genesis mitokondria dan fungsi mitokondria dengan mengaktifkan Foxo3a, AKT, mTOR, dan Nrf2 untuk mendapatkan keuntungan bertahan hidup. Pada Leukemia, protein
pengikat RNA Musashi 2 (MSI2) berikatan dengan mRNA BCAT1 untuk mendorong translasi BCAT1. BCAT1 yang mengandung motif CXXC memiliki sifat reduktif dan
antioksidan yang kuat, dan pada sel leukemia BCAT1 tipe liar dengan motif CXXC, Jumlah penanda permukaan sel CD11b, CD14, CD68, dan CD36 menurun. Ekskresi BCKA
pada glioblastoma sangat dimediasi oleh monocarboxylate transporter 1 (MCT 1), dan BCKA yang diekskresi bersifat fagositik dan disintesis ulang menjadi BCAA oleh makrofag
terkait tumor (TAM), tetapi aktivitas fagositik makrofag yang terpapar BCKA berkurang secara signifikan. BCAT 1 diregulasi secara selektif dalam isocitrate dehydrogenase
(IDH) wild-type (WT) GBM, asam alfa-ketoglutaric (ÿ-KG) memediasi kematian sel pada IDH WT GBM yang kekurangan BCAT 1, dan kombinasi inhibitor BCAT 1 Gabapentin
dan ÿ -KG menginduksi kematian sel tumor. Dalam lingkungan mikro tumor, CAF meningkatkan regulasi transkripsi BCAT1 melalui SMAD5 di bawah pengaruh sinyal
transformasi faktor pertumbuhan ÿ (TGF-ÿ), secara signifikan meningkatkan katabolisme BCAA dan mensekresi BCKA.

PDAC menggunakan BCKA yang disekresikan oleh CAF sebagai substrat untuk sintesis BCAA atau dalam mode yang bergantung pada BCKDH untuk mendorong peningkatan
fluks metabolisme oksidatif BCKA. Dibuat dengan BioRender.com. (Garis tumpul merah melambangkan penghambatan)

telah dilaporkan mengganggu metabolisme energi di jantung OLETF. Studi
ini lebih lanjut menunjukkan bahwa AMPD3 dapat menginduksi perubahan
kardiometabolik melalui ketidakseimbangan ekspresi AMPD3-BCKDH pada
kardio-omiosit penderita diabetes, memberikan wawasan baru tentang
mekanisme perkembangan penyakit ini.
Penyakit hati dan ginjal. Pada pasien dengan sirosis, peningkatan
katabolisme BCAA, peningkatan sintesis glutamat, dan penurunan kadar
BCAA yang bersirkulasi dalam lingkungan hiperamonemia telah diduga
sebagai ciri khas penyakit ini dan berhubungan dengan peningkatan risiko
ensefalopati hepatik.73,74 Peningkatan BCAA yang bersirkulasi telah
terdeteksi pada pasien sirosis . penyakit hati berlemak nonalkohol (NAFLD).
Selain itu, gangguan metabolisme BCAA ini mempunyai efek sinergis
dengan perkembangan T2DM.75 Penelitian lain menunjukkan bahwa
suplementasi BCAA membantu mengembalikan homeostasis glukosa dan
meningkatkan fungsi sistem kekebalan pada pasien dengan penyakit hati
kronis.76–78 Pada penyakit ginjal, kadar
BCAA dalam sirkulasi menurun. menurun secara signifikan pada pasien
dengan gagal ginjal kronis.79,80 Fenomena ini terlihat pada pasien dengan
penyakit ginjal kronis (CKD), dan studi kohort CKD fase II menemukan
bahwa Leu dan valin plasma menurun secara signifikan pada pasien CKD
dibandingkan dengan kontrol normal. .81 Hal ini mungkin disebabkan oleh
penurunan kadar BCAA yang disebabkan oleh malnutrisi jangka panjang
dan hemodialisis pada pasien CKD. Asidosis metabolik juga meningkatkan
aktivitas asam amino dehidrogenase rantai cabang (BCKD) dan mempercepat
pemecahan protein. Namun, melengkapi BCAA dan hal-hal penting lainnya
asam amino untuk pasien dengan gagal ginjal kronis dapat membantu
menjaga keseimbangan protein dan mengurangi toksisitas uremik.82–84
ASPARTAT (ASP)
Metabolisme aspartat
Asp adalah asam ÿ-amino yang digunakan dalam sintesis protein yang
memiliki gugus ÿ-amino, gugus asam ÿ-karboksilat, dan rantai samping
karboksamida.85 Ini adalah asam amino non-esensial karena dapat disintesis
oleh tubuh. . Oksaloasetat adalah prekursor Asp. Transami-nase mentransfer
gugus amino dari glutamat ke oksaloasetat, menghasilkan ÿ-ketoglutarat
dan Asp. Dalam reaksi enzimatik yang dimediasi Asn sintetase, Gln
menyediakan gugus amino, yang bergabung dengan ÿ-aspartat-AMP untuk
membentuk asparagine (Asn) dan AMP.86 Asn adalah asam amino yang
diperlukan untuk perkembangan otak.
Karena Asp dalam darah tidak dapat langsung melewati sawar darah otak,
perkembangan sel saraf bergantung pada sintesisnya di otak. Ketika kadar
Asn sintetase di otak tidak mencukupi, maka proliferasi sel otak akan
terbatas atau bahkan menyebabkan kematian sel.13 Selanjutnya, selama
katabolisme, Asn dihidrolisis oleh aspartase menjadi Asp, yang kemudian
diaminasi dengan ÿ-ketoglutarat. membentuk glutamat dan asam
oksaloasetat. Kemudian asam oksaloasetat memasuki siklus asam sitrat
(Gbr. 5).86
Asp juga merupakan metabolit dari siklus urea, membawa ekuivalen
reduksi pada shuttle malat-Asp, menyediakan atom nitrogen dalam sintesis
inosin, dan bertindak sebagai akseptor hidrogen dalam sintesis ATP. Asp
juga merupakan prekursor empat asam amino esensial

Transduksi Sinyal dan Terapi Bertarget (2023) 8:345

Machine Translated by Google
Metabolisme asam amino dalam kesehatan dan
penyakit Ling dkk.

Gambar 5 Metabolisme Aspartat, Arginin dan Metionin. Aspartate aminotransferase (ASAT) mengkatalisis transfer gugus amino dari glutamin ke
asam oksaloasetat untuk menghasilkan asam aspartat dan ÿ-ketoglutarat. Asam aspartat dikatalisis oleh aspartic synthase (ASNS), dan gugus
amino disediakan oleh glutamin untuk membentuk asparagin. Asam aspartat dapat berpartisipasi dalam biosintesis NAD oleh aspartat oksidase (AO).
Aspartat juga terlibat dalam sintesis Tirosin dan Fenilalanin melalui konversinya menjadi Arogenat. Asam aspartat dapat diubah menjadi
semialdehida Aspartat melalui aspartat kinase (AK), yang selanjutnya mengkatalisis o-fosfo-l-homoserin (OPLH) untuk berpartisipasi dalam Lisin,
Metionin, Threonin, Sintesis Isoleusin. Arginin dalam sel dikatalisis oleh Arginase menghasilkan Ornitin dan memasuki siklus ornitin. Ornithine
transcarbamylase (OTC) mengkatalisis produksi citrulline di mitokondria. Di sitoplasma, arginin menghasilkan sitrulin dan oksida nitrat melalui
nitric oxide synthase (NOS), langkah pertama dalam siklus urea. Citrulline diproduksi oleh Argininosuccinate synthase (ASS) menjadi arginine,
yang dikatalisis oleh Argininosuccinate Lythase (ASL) untuk menghasilkan arginin, dan asam fumarat yang dihasilkan memasuki siklus TCA.
Selain itu, ornitin di mitokondria dapat diubah dari asam glutamat dan prolin. Metionin dapat dikatalisis oleh metionin adenosin transferase (MAT)
untuk menghasilkan S-adenosin metionin (SAM). Sebagai donor metil, SAM berpartisipasi dalam metilasi histon, asam nukleat dan protein di
bawah katalisis metiltransferase, dan menghasilkan S-homosistein (SAH). SAH dikatalisis untuk menghasilkan HOMOsistein oleh
Adenosylhomocysteinase (AHCY), yang dapat berpartisipasi dalam sintesis glutathione (GSH) atau dalam daur ulang folat dan resintesis metionin
melalui metionin sintase (MS). Dalam jalur sintesis perbaikan metionin, SAM berpartisipasi dalam metabolisme poliamina melalui
Adenosylmethionine decarboxylase 1 (AMD1), 5,-methylthioadenosine (MTA) diproduksi dan kemudian fosforilase disintesis ulang melalui 5-
methylthioadenosine (MTAP) dan reaksi selanjutnya. Dibuat dengan BioRender.com. (Garis putus-putus mewakili penghilangan proses perantara)

(metionin, treonin, lisin, dan isoleusin). Asp juga dapat berperan menemukan bahwa sel-sel tumor yang tidak sensitif terhadap
sebagai faktor penukar asam amino, menjadi media keluar masuknya penghambatan ETC mempertahankan konsentrasi Asp intraseluler
asam amino dalam sel, terutama histidin, arginin, dan serin. melalui transporter Asp/glutamat SLC1A3, yang memberikan sel-sel
Asp mengatur metabolisme serin, sintesis nukleotida, dan aktivitas tumor keuntungan bertahan hidup.92 Dalam studi lain tentang
mTORC1 melalui fungsi faktor pertukaran asam amino.87 metabolisme tumor, Sullivan dkk. menemukan bahwa sintesis Asp
merupakan faktor pembatas pertumbuhan kanker kandung kemih
Aspartat pada kanker ketika oksigen di lingkungan kurang. Pada sel kanker kandung kemih,
TP53 merupakan gen dengan frekuensi mutasi tertinggi pada kanker permeabilitas sel Asp yang buruk mencegah penyerapan Asp oleh sel
manusia. Protein p53 yang dikodekan oleh gen ini menghambat tumor dari lingkungan. Meskipun sel memiliki permeabilitas yang lebih
perkembangan tumor melalui pengaturan siklus sel, apoptosis, stabilitas tinggi terhadap Asn dibandingkan Asp, aktivitas asparaginase dalam
genom, dan jalur lainnya.88–90 Deng dkk. melaporkan bahwa Asp dan sel kanker kandung kemih tidak mencukupi, sehingga tidak dapat
Asn dalam lini sel kanker usus besar dapat menghambat aktivitasnya mengubah Asn menjadi Asp.93 Setelah menggunakan guinea pig
dengan berikatan dengan LKB1 (pengkode filamen, treonin kinase, dan asparaginase 1 (gpASNase1) untuk mendorong konversi Asn menjadi
fosforilasi langsung produk protein untuk mengaktifkan AMPK), Asp dalam sel tumor , laju pertumbuhan sel tumor meningkat secara
sehingga menghambat aktivasi p53 yang dimediasi AMPK.91 Aktivasi signifikan, menunjukkan bahwa perolehan Asp merupakan batasan
p53 dapat mengganggu homeostasis Asp-Asn dan meningkatkan metabolik endogen pada tumor dengan perolehan Asp yang sulit.93
penuaan sel dan penghentian siklus pada model limfoma dan tumor Disarankan bahwa Asp merupakan batas intrinsik terhadap pertumbuhan
beberapa
kolorektal.91 Di bawah hipoksia, Asp merupakan faktor pembatas pertumbuhan tumor.tumor secara in vivo, dan melanggar batas ini akan
Hipoksia menghambat rantai transpor elektron (ETC), mempengaruhi mendorong pertumbuhan tumor. Transporter Asp-glutamat SLC1A3
energi dan sintesis Asp. Garcia-Bermudez dkk. mempelajari sensitivitas terkait erat dengan efek inhibitor ETC, dan situs SLC1A3 diamplifikasi
sel tumor terhadap inhibitor ETC mitokondria dan dalam subkluster tumor epitel non-glial dan dengan demikian melawan pembatasan a

Transduksi Sinyal dan Terapi Bertarget (2023) 8:345

Machine Translated by Google
Metabolisme asam amino dalam kesehatan dan
penyakit Ling dkk.
8

Gambar 6 Metabolisme aspartat pada tumor padat. Ekspresi SLC1A3 yang tinggi dalam sel tumor mendorong penyerapan aspartat, melengkapi keadaan
aspartat rendah yang disebabkan oleh ASNase, dan menghasilkan resistensi terhadap terapi ASNase. SLC25A22 yang diekspresikan pada mitokondria
dapat meningkatkan asupan aspartat mitokondria, meningkatkan fungsi mitokondria dan mengurangi stres oksidatif. KRAS mengaktifkan sumbu NRF2-
ATF4 melalui jalur pensinyalan PI3K/AKT, mendorong transkripsi ASNS dan meningkatkan konsentrasi asparagin intraseluler. Asparagine (Asn) dapat
berikatan dengan keluarga SRC tirosin kinase LCK untuk membantu fosforilasi LCK di Tyr394. Meningkatkan aktivitas LCK dan sinyal reseptor sel T, dan
meningkatkan aktivasi AKT, RAS. Asparagine dapat menghambat aktivitas jalur sinyal AMPK dengan mengikat LKB1. Dalam sel leukemia limfositik T,
ATF4 berikatan dengan promotor gen ASNS melalui ZBTB1 (Zinc Finger dan protein yang mengandung domain BTB 1), mendorong transkripsi ASNS,
meningkatkan konsentrasi Asparagine intraseluler. Dibuat dengan BioRender.com. (Garis tumpul merah melambangkan penghambatan)

mempromosikan sel kanker payudara ke resistensi L-asparaginase
(ASNase). Selain itu, konsumsi Asp dan glutamat ASNase dapat ditambah
dengan SLC1A3, sehingga menghilangkan efek penghambatan ASNase
dan mendorong perkembangan tumor.94 Lebih lanjut, Xu dkk.
mengkonfirmasi bahwa SLC1A3 yang diekspresikan secara berlebihan
pada kanker lambung mengaktifkan jalur PI3K/AKT, meningkatkan
regulasi tingkat ekspresi Glucose transporter 1 (GLUT1), Hexokinase 2
(HK2), dan Lactate dehydrogenase A (LDHA), dan mendorong
pertumbuhan kanker lambung, sementara pengobatan dengan inhibitor
PI3K/AKT LY294002 dapat menghambat efek peningkatan pertumbuhan
ekspresi berlebih SLC1A3 pada kanker lambung.95 Selain itu, Wong dkk.
menemukan bahwa transporter asam amino lain, SLC25A22, dapat
meningkatkan sintesis Asp, mengaktifkan jalur AMPK dan mengurangi
stres oksidatif pada sel kanker kolorektal mutan (CRC) KRAS (Gambar
6).96 Penelitian ini menunjukkan bahwa AAT merupakan target potensial
untuk metabolisme tumor. pemrograman ulang. Obat-obatan yang saat
ini sedang diuji yang target AAT-nya ditunjukkan pada (Tabel 1).
Asparagine telah mendapat perhatian luas sebagai target baru
pengobatan kanker. Knott dkk. melaporkan bahwa tingkat ekspresi
asparagine synthetase (ASNS) pada kanker payudara berkaitan erat
dengan kekambuhan metastasis dan bahwa penghambatan ASNS atau
pembatasan diet Asn dapat mengurangi metastasis tumor.97 Pada
kanker paru-paru non-sel kecil (NSCLC), mengaktifkan faktor transkripsi
4 (ATF4) dapat mengubah serapan asam amino dan meningkatkan
sintesis Asn melalui AKT dan NRF2 hilir KRAS. Selain itu, penggunaan
inhibitor AKT yang dikombinasikan dengan penipisan asparagin
ekstraseluler (ASN) dapat menghambat
pertumbuhan tumor secara signifikan (Gambar 6).98 Asn juga memiliki
peran penting dalam pertumbuhan dan fungsi sel imun. Harapan dkk.
menemukan bahwa sel T CD8+ hampir tidak mengekspresikan asparagine
synthase (ASNS) selama tahap awal aktivasi sel T CD8+ dan bahwa
pertumbuhan, aktivasi, dan pemrograman ulang metabolik sel T CD8+
terganggu dalam konteks kekurangan Asn.99 Wu et Al. juga menunjukkan
Apalagikeluarga
bahwa kadar Asn meningkat dalam sel T CD8+ yang diaktifkan dan berikatan dengan
membantu fosforilasi LCK di Tyr394 dan 505, meningkatkan aktivitas
LCK dan sinyal reseptor sel T.100 Asn juga memiliki peran penting dalam
keganasan hematologi. Williams dkk. menemukan bahwa pengaktifan
faktor transkripsi 4 (ATF4) berikatan dengan promotor gen ASNS melalui
Zinc Finger dan protein 1 yang mengandung domain BTB (ZBTB1) untuk
mempromosikan transkripsi ASNS pada leukemia sel T yang resistan
terhadap obat. Namun, sel leukemia sel T null ZBTB1 sensitif terhadap
ASNase (Gambar 6).101 Penggunaan L-asparaginase (ASNase) yang
berasal dari bakteri saat ini pada leukemia limfoblastik akut (ALL) pediatrik
telah meningkatkan angka kesembuhan secara signifikan.102 Namun,
pada tumor padat, beberapa uji klinis menunjukkan terjadinya efek
samping toksik terkait obat seperti pankreatitis, neutropenia, dan
hipoproteinemia.103–105 Efek samping toksik ini disebabkan, setidaknya
sebagian, oleh aktivitas sinergis glutaminase dalam ASNase .106,107
Berdasarkan tujuan untuk meningkatkan kemanjuran ASNase pada
keganasan hematologi, memperluas penggunaan ASNase dan
mengurangi efek samping, ASNase generasi baru sedang dikembangkan
(Tabel 1, 2).
Aspartat pada penyakit
Penyakit kekebalan tubuh. Metabolisme sel imun yang tidak normal pada
penyakit autoimun dapat meningkatkan kemotaksis sel inflamasi dan
produksi faktor inflamasi. Pada rheumatoid arthritis (RA), produksi
berlebih dari faktor nekrosis tumor sitokin (TNF) merupakan peristiwa
sentral dalam patogenesis, dan sel T kaya retikulum endoplasma (ER)
adalah pelepasan utama TNF pada sendi yang meradang.108,109 Wu
dkk . menemukan bahwa kelimpahan Asp mitokondria dalam sel T pada
rheumatoid arthritis (RA) menurun, yang menghambat pergantian NAD+,
mengakibatkan penurunan rasio NAD+/NADH dan penurunan ribosilasi
ADP protein yang bergantung pada NAD+. Tidak adanya ribosilasi ADP
pada retikulum endoplasma (ER) pendamping BiP melepaskan protein
stres ER, mendorong pelebaran ER dan produksi TNF.
mengobati seltirosin
SRC T pada rheumatoid
kinase LCK, arthritis dengan eksogen

Transduksi Sinyal dan Terapi Bertarget (2023) 8:345

 neamksteilg
orb
m
oa
lm
e
a
sg
tnn
ab
ita
n
inm
e
lbasai.m
O
jlT
1
a
d
u
y
k

amaN naitilenneaP
d tikayneP esaF
tegraT naisaabrrootsm
cig
roeeN
pr

nagnabmegendeopk

5211-AXA DLFAN 8 6 3 3 7 0 4 0 TCN

HSAN esaF
2 78108840TCN

DIVO9C
1 esaF
2 94825150TCN

tabmahTgAnC
eBP
1 dio/trasem
iktinrutae
rakr s-ia
nrilPk
;42-GRE n;i)rG
asSaBD(

542-GRE gnabioam
ntcna
irm
a
e
sRA
B

esan;im
)1aTsAnCaB
rT
1(
Machine Translated by Google

esaditpe;p)o
s2klPla
irM
te
aMM
2(

esaditpep)o
s9klPla
irM
te
aMM
9(

rota2lTuA
dCoM
B gnabioam
ntcna
irm
a
e
sRA
B s-ia
nrilPk

Transduksi Sinyal dan Terapi Bertarget (2023) 8:345

as/ie
km
situnetabd
ilge
aicrm
id
a
o

esanim
)2aTsAnCaB
rT
2(

tabmK
ahDgKnCeB
p gnabiamto
cnarta
e
sRA
K
B s-ia
nrilPk
;emnia
ssan
iiru
lo
e;g
u ;n
b
stesgio
a
llip
n
uskte
aseilm
n
G
Ri

esane)gKoD
erdsKiahCneB
iD
K( setebeapiD
2
it

talnaruvnaN 302-HPJ esaF

2
reatm
r;o
uonp
d
)rna
oiso
1 te
m
giarT
ns;nm
-pu
trde
a
iA
ria
em
lau
a
su
prlLA
K
T
a
1
L
e
p
si(t
k

101--D
I1C3A
1 esaF
2 50194830TCN
-noidnoail]aI1lin
3-e
1L
4f[
am
tuo
kgtsn
.a)a2
olm
bgT
none
a
iA
mie
splLG
p
a
1
L
i(t

esaF
2 24803440TCN
S27001-SBQ S27001-SBQ
;aremtrootpi)rs3
o
;so
tm
toaT
n
un
m
-rde
a
ijA
a
tm
nsu
a
sprLaA
T
a
1
L
p
i(tl

;amon;a;ia
smrm
aoo
kilo
tesihg
atn
lobasoleo
ilM
G
K

;kig
tanrtreu
shoka
dim
km
ntna
eaue
atm
K
T
ok

;klaa
itra
takrted
e
ska
u
ro
ntyelaaom
K
pk

;akm
situ
aoag
tnslaaiasfpn
toree
aasm
K
e
d

;kitarrtese;-krau
kuentinrrte
haam
eP
K
hkl
p

;ksitam
;rerteu
serka
kirnn
taeaavm
K
ok
p

;kita;rtreaselka
ta
ksntn
jloe
ne
aarm
iS
K
pk
g

;a
kim
g
tano
rteu
sneka
bisntm
riaa
e rm
aU
Kkl
Ling dkk.

a;m
a;m
nn
o a
uosa
rikd
slre
u ra
m
la
;aV
m
tSisktI

tikrse
;akr;ko
yh
ivnn
m
araeduK
psitl

-101xXDLC
T sinilK ; 2 6 5 2 3 6 5 0 TCN
-)liteno]iF
rso8
o--u-2
1
rO
L
il(tf[ ;am
reotrto
sap)ao
4slm
bT
nnoe
a
io
A
am
ispilrLlG
T
ai(t
1
L
g

; 3 2 1 1 5 4 3 0 TCN

; 8 4 1 6 1 2 3 0 TCN

; 1 3 5 6 8 2 2 0 TCN

; 3 5 2 9 7 5 1 0 TCN

67634410TCN

101--D
I4C2A
1 esaF
1
nisinaanl]a
iI-t4
aliAn
o 2
d
tsP
-e
1
oL
af[Ii
4
retrop
)ro
5som
nn
Tm
ke
a
iA
aa
m
usprL
tT
ai(t
1
L
o

20-1tA-X
1L1T
2 s-ia
nrilPk
reta
rom
ep
)lo
6
psm
nlin-e
T te
a
liA
am
u
ysprL
M
m
Tai(t
1
L

F430-YK-O
R 430-eko esaF
2
retsro
ape
)r7
oso
rm
kT
nnm
ne
a
iA
am
u
a
sprLT
ai(t
1
L
p

sinilK
Metabolisme asam amino dalam kesehatan dan penyakit

]7F-8
A1A[ 820-O8
K]1N
F[
retro;rp
)aeo
8sm
kT
nnne
a
io
A
am
asp
irLlK
T
ai(t
1
L
g

143-PZJ s-ia
nrilPk
esapsatnasirK esanigarapsA ;amoniksia
rta
sim
a
kolebnk;oteufm
dekA
Lil
a

;igkoitla
m
otrts;uo
tatau
im
dd
tje
n
au
aM
ea
tT
psl
h

latkreekro
nlaoKk
9
 10
nalteubjna.aT
1l

amaN naitilenneaP
d tikayneP esaF
tegraT naisaabrrootsm
cig
roeeN
pr

nagnabmegendeopk

100-YRE esaF
3 ;37406650TCN
esanigaraps-a
L esanigarapsA ;ka
sita
rare
ted
srka
unn
k tyeaam
K
p

;72313650TCN
amonis;rsaakeo
rlo
trana
km
ted
n
kd
uaA
T
d
p

;03018550TCN

;48962350TCN

;61562350TCN

;66665940TCN
Machine Translated by Google

8 3 2 8 1 6 3 0 TCN

s-ia
nrilPk
esagralp0im
s9a6
isg-oF
eiP
B esanigarapsA kaiatm
sim
aolteba;kom
tufm
e
khLil
a

710-JP 710-JP mruo

ttau
im
ddjn
au
aa
tT
p
sl s-ia
nrilPk
esanigarapsA

02-G
-ID
EPA esaF
3 ;42661650TCN
esanimigrageP esanniin
)m
IiD
gieA
rA
d( suonaem
ig
mr;u
oo
ttea
;u
ilm
te
dkd
u
jn
u
a
yu
a
km
teT
aa
p
sl

;82810050TCN
;;raem
luaolm
etso;a
oanltm
biasopo
ra
ieillG
K
g
h

;03878540TCN
;am;;oakism
ilteah
ore
tes
tnroka
ksnn
tleaam
M
K
p

10994430TCN
;rtre
a
uo-k;tb-u
lm
sun
inm
co
rsla
u
a
o
erieK
T
n
p
sl
k

am
;ao
mr;no
to
lam
kd
e
le
ru
a
vMT
p
u
s

2011-BEA
esanigralizgeP es)1aG
niR
gArA
1( suonaeig
m
nom
iee;n
lte
kta
n
u
io
m
u
ysa
krm
eA
al
d
p tuarbaO
b

ki;tesm
a
;an
lspm
aislu
oidg
b
nog
aln
te
leaiM
m
g narasamep

a;m
amoren
ol-k;a
ru
ld
n
ie
lcreln
aa
eM
viK
p
u
s
k isakilpa

emnsaiu
lon
gbige
anto
e
arm
G
p s-ia
nrilPk
esanimire esanniin
)m
IiD
gieA
rA
d(

201-IFP 201-IFP s-ia

nrilPk
su;e
sdo
sio
e
a
tkl)ya4tn
im
d
a
sm
sIiD
n
im
uteeipp
A
rg
tiute
tsu
irP
reiD
P
A
4
L
e
sr(
Ling dkk.
Metabolisme asam amino dalam kesehatan dan penyakit

4401-IBJ 4401-IBJ s-ia

nrilPk
e;snte
au
il);k
y4
rn
am
dIinD
a
e n
m
yisitu
k on
p
iA
ugirte
a
ra
u
o
rP
iD
A
P
K
V
4
a
b
c(

;s)a
9iti1inn-oe
DmdiIsV
aukrO
edn
fC
inH
p(i

;avkita
i;kg
rtau
snya
pan
itptd
ea
eua
m
H
Psr

;dsioit;tirla
se
uim
ktin
rsutareA
kr
v

10-IEN esaF
1 8 6 4 6 2 2 5 0 TCN
naksibah
nginnig
erM
a suonaem
ig
mru
oo
ttea
;u
ilm
te
dkd
u
jn
u
a
yu
a
km
teT
aa
p
sl

mizne

610-JP akm
itaotnsiastream
K
isa
nliinGigErP
A esa)G
niR
gArA( naumetnaebP
o

iarumginze
np
e

264-GNT 264-GNT s-ia

nrilPk
esarefsnanrie
tnlititg
oerM
P
A
5 ;amonisrakom
igr;un
o
ttau
ia
m
ddjln
ao
u
aa
tK
T
p
sl

;s
aim
saotisleahrteto-km
g-u
lsn
increlae
aM
oKp
n
b
s
k
y

-r;oo
rta
orm
ud
meu
auN
T
pt

391-GMA 391-GMA esaF

2 63349050TCN
esarefsnanrie
tnlititg
oerM
P
A
5 mrre;uo
tt-kau
i-u
lm
dn
in
dc
jrn
a
la
u
a
o
ea
tK
T
p
n
sl
k

8679-XTRM 8679-XTRM reknak s-ia

nrilPk
esarefsnanrie
tnlititg
oerM
P
A
5

809-GNT 809-GNT esaF

2 8 7 4 5 7 2 5 0 TCN
gm
nr;reu
;ho
ttka
d
im
ud
m
nd
n
jn
aa
u
a
ea
tK
T
p
sl
k
esarefsnanrie
tnlititg
oerM
P
A
5

;amon
;a;ia
smrm
aoo
kilo
tesihg
atn
lobasoleo
ilM
G
K

Transduksi Sinyal dan Terapi Bertarget (2023) 8:345

;sisatsart-e
;or-km
o
g
r-u
lu
n
in
m
crle
ae
auN
o K
p
n
b
st
k
y

aam
soom
niasu
rlae
kKs

345-TRP 345-TRP esaF

1 13868830TCN
esarefsnanrie
tnlititg
oerM
P
A
5 ;sduiootnaaem
ig
mroooen
;lm
te
ke
uu
yu
d
km
eT
al

;arm
arld
;u
su
o
tta
u
in
m
dd
yja
o
au
nara
tT
p
g
sl
k

;;rkaaaib
tim
ie
sro
yeg
an
fkn
sm
o
e
u
le
am
ieB
L
b
sl
y

;igoalo
;m
lre
to
a
otm
n
fmalu
em
iT
h
L
s

;cits;a
silsposrym
bdo
infoo
rald
le
like
clnyeu
e
iim
S
b
k

;mrru
;eloa-;iku
m
rd
nea
nrivu
a
viU
fpT
p
o
bk
s

amonalem
 nalteubjna.aT
1l

amaN naitilenneaP
d tikayneP esaF
tegraT naisaabrroo
tsm
cig
roeeN
pr

nagnabmeg
ende
opk

118-TRP 118-TRP esaF

1 94498040 T C N
;amotsmar;ulo
ttba
;u
im
dodja
k niu
alta
G
T
p
osl
esarefsnanrie
tnlititg
oerM
P
A
5

)5TMRP( sisorb;ifaom
leoyim
lg

9171-XTRM 9171-XTRM mruo

ttau
im
ddjn
au
aa
tT
p
sl esaF
2 00554250 T C N
esarefsnanrie
tnlititg
oerM
P
A
5

)5TMRP(

otesmuatanto
s 87191646-JNJ esaF
1 01337530 T C N
esarefsnanrie
tnlititg
oerM
P
A
5 ;citsalpsay
m
n
mmdio
rk;u
oo
to
trg
au
il-d
m
d
fed
nm
jnn
a
yu
aim
o tS
ia
T
p
L
n
hsl

)5TMRP(
Machine Translated by Google

tabm5a-hTgMnR
eP 5312620-xTC
esarefsnanrie
tnlititg
oerM
P
A
5 itap;oretakm
naeK
h naumetnaebP
o

)5TMRP(

96972-LKS 96972-LKS mruo

ttau
im
ddjn
au
aa
tT
p
sl esaF
2 53488350 T C N
esarefsnanrie
tnlititg
oerM
P
A
5

Transduksi Sinyal dan Terapi Bertarget (2023) 8:345

)5TMRP(

1002-XHYS 1002-XHYS esaF

1 90970450 T C N
esarefsnanrie
tnlititg
oerM
P
A
5 ;sduiootnaaem
ig
mroooen
;lm
te
ke
uu
yu
d
km
eT
al

)5TMRP( ;;ig
aomlm
ortn
;uo
tatau
im
ddlje
au
nam
etT
ap
h
sl

saero
rkm
nuaT
p

3956223-KSG 3956223-KSG anmaogknriaraSj s-ia

nrilPk
esarefsnanrie
tnlititg
oerM
P
A
5

)5TMRP(

5673-HS 5673-HS esaF

1 90351050 T C N
esarefsnanrie
tnlititg
oerM
P
A
5 an
m
m irk;uo
to
tg
au
i-m
d
fd
nm
jn
au
aia
o tT
p
L
n
h
sl

)5TMRP(

7479-MA 7479-MA reknaK s-ia

nrilPk
esarefsnanrie
tnlititg
oerM
P
A
5

)5TMRP(

99993960-FP 99993960-FP esaF

1 72245830 T C N
;muairm
tem
om
rn;uo
ttio
au
ism
ddrjn
aau
aa
ntK
T
p
e
sl
esarefsnanrie
tnlititg
oerM
P
A
5

)5TMRP( nagn
;koig
tkan
g
rteu
sn
hka
d
o
im
ntn
ree
ae
am
Kk

;a
kim
tao
rtaesnlkraie
snn
tpre
haa
eM
m
eK
d
kl

;aam
soorm
ne-i;a
ks-u
linu
rcrlao
a
e
kKp
n
k
s

rsekkivnraeKs
Ling dkk.

reknaK s-ia
nrilPk
esarefsnanrie
tnlititg
oerM
P
A
5

)5TMRP(

340070-GLA 340070-GLA s-ia

nrilPk
esarefsnanrie
tnlititg
oerM
P
A
5 ;relualm
esoroe
nt-kias-u
ln
in
pc
rrlao
eK
a h
p
n
s
k

)5TMRP(

022-TRP 022-TRP tiksauyttsn

fsa
reo
erP
g
h
v s-ia
nrilPk
esarefsnanrie
tnlititg
oerM
P
A
5

)5TMRP(

20-DTAO 20-DTAO esaF

1 32995750 T C N
;kliaet;a
ts)kr2
1
ta
res
e
;ao
tG
tn
karu
km
o
n
iR
d
tg
je
n
la
u
a
n
o
rm
AaK
A
T
1
2
p
i(tl
k

;ksitamreteu
srka
kirnn
taeaa
vm
Ko
p

akm
itaotnsliaa
stjre
n
laem
iK
g
s

211-OI 211-OI ro
tam
duaT
p esaF
1 29198630 T C N
es)1aG
niR
gArA
1(

tatsonimseR esaF
2 88700420 T C N
e;s)1aG
niR
gArA
1( ;amonisralkao
;tukingde
ran
o
erro
a
m
pulm
louaK
T
e
s

esa;)liC
tneA
osD
taseH
iH
d( amotsa
gu;lnd
rbe
oe
okt;p
fn
tn
m
im
lau
aiK
T
L
e
k
Metabolisme asam amino dalam kesehatan dan penyakit

es;a)1lietCe
nAsoaD
tseH
iD
H
1( ;relualm
e;ansom
iokn
;rto
gia
osfdp
m
ro
aeu
iH
K
ht
L

es;a)2lietCe
nAsoaD
tseH
iD
H
2( ;sesdiisoogkniu
mf

es;a)3lietCe
nAsoaD
tseH
iD
H
3( am
;ssaraeerlrp
-a
k;k-u
lo
n
izncrle
aa
o
eN
K
Sn
p
s
k

esa)6litCe
nAsoaD
tseH
iD
H
6( ;amordnis

ro
tam
duaT
p

082-BC 082-BC esaF

1 96797240 T C N
esa)G
niR
gArA( siso
kirtbsiiF
k

1100-DZA reknaK s-ianrilPk

tabmeashagnnigerP
a esa)G
niR
grAA(
11
 12
nalteubjna.aT
1l

amaN naitilenneaP
d tikayneP esaF
tegraT naisaabrroo
tsm
cig
roeeN
pr

nagnabmeg
ende
opk

85110-BCNI esaF
2 ;53941330TCN
tatsigradimuN es;a)G
niR
gArA( am
g;um
nondu
rna
;u
ho
tetdiaru
ism
p
d
m
u
ndjrm
n
a
la
u
a
ea
tK
T
p
e
sl
k

41930920TCN
;mua;ilrm
atet;o;krm
re
nekiorkso
nd
n
rlan
aK
o e
k
rot)pRe
nCse
leT
eG
T
s(r

;nagnokgaro
r;nl-;ro
au
m
o
en
m
prhu
a
eu
eT
d
p
ktl

;am;oaim
lea
;lo
h
e
mntpkoa
ilatslile
cd
ee
uiim
M
T
k

am;m
orrnu
e
;ol-iia
ksu
m
ra
n
jr;rn
la
u
a
viK
e T
p
o
g
k
s

;aam
;sgoonis
m
rnuoiisb
a
sm
nm
rlle
u a
ue
kaS
K
T
rstl
Machine Translated by Google

amonisrak

50-DTAO 50-DTAO reknaK

esa)G
niR
gArA( naumetnaebP
o

10-TP esaF
1 43863140TCN
;akm
ita;orte
nskiasntirteaam
K
h
nia
eak
s a
snisilaatiu
g
n
lng
an
ein
a bga
pe
ga
o
rm
iA
d
y
k esa)G
niR
grAA(

amm
onua
idle
a;V
IM
m
tIsI

reknaK s-ia
nrilPk
eskainlkig
isriA
b es)1aG
niR
grAA
1(

8511200-C 8511200-C reknaK

es)2aG
niR
grAA
2( naumetnaebP
o

001--G
TCEB
P esaF
2 ;04155430TCN
aiissauln
igaeM
p esa)G
niR
gArA( kiatnsim
e
aglebok;otlue
fm
e
kiM
Lil
a

;am
;i;m
rare;uo
tte
m
kau
im
d
kndo
jn
u
aa
u
aila
e
tK
T
p
g
sl ;68299820TCN
esanigra

;10158220TCN
;relualm
epsna
o
ntoe
a
d
n
otta
im
gsh
p
n
io
rrsaro
e
a
reP
K
h
yrt

;amotasm
alob
;rno
e
;lira
ksun
jrn
le
ae
aiN
K
g
k
s ;33698020TCN

;36798020TCN
;ait;m
am
poon
u
ona
ikdilrte
a
e
aVM
tR
S
sI

;19029010TCN
Ling dkk.

59188900TCN
Metabolisme asam amino dalam kesehatan dan penyakit

474-BA 474-BA reknaK s-ia

nrilP
k
es)1aG
niR
gArA
1(

0100-94-BZ 0100-94-BZ s-ia

nrilPk
es)2aG
niR
grAA
2( ;;rsailsuokrise
stan
likvesaotoyrid
ernerpeatiP
A
h
k

esaF
1 55082550TCN
nisonesdaaloiriotlfis
teoM
F ;igkoitla
m
otrts;uo
tatau
im
dd
tje
n
au
aM
ea
tT
p
h
sl

;)PATM( anm
rikeo-;gk-u
lfid
nm
crlo
a
eih
p
L
n
s
k

esarefsnanrite
nlitig
o
e-rm
N
p
a

;)TMRP(

esarefsnanrie
tnlititg
oerM
P
A
5

)5TMRP(

938-BC rsekkivnraeK
s s-ia
nrilPk
esanim)aStLuG
lG(
tatsanelgaleT

adirolkordih

401-PRD esaF
2 51417440TCN
esanim)aStLuG
lG( ;ntiu
m
;krm
re
a;uo
ttk
ya
ium
o
dndjtn
aa
e
u
aa
tK
P
T
p
a
sl
tatsanelgipriS

atiism
;kg
nao
t;n
e
iS
ya
ra
m
d
nD
kdn
ereIa
eiP
A
d
srt

kitatr;so
rg-;a
o-u
lm
nin
tm
clre
ie
u
a
o
reu
m
aS
T
p
n
ktl

;naaksoororm
r;eo
rgt-;o
u
ku
am
gm
n
lulrn
ue
u
ake
u
m
S
T
pkt
s

;amn
ora
norim
h surlue
m aTs
k

09006-NPI 09006-NPI mruoim

rauvT
o s-ia
nrilPk
esanim)aStLuG
lG(

mruo
ttau
im
ddjn
au
aa
tT
p
sl s-ia
nrilPk
esanim)a
StLuG
lG(
eskailn
kismoarktualm
G

Transduksi Sinyal dan Terapi Bertarget (2023) 8:345

1
SETPB s-ia
nrilPk
esanim)a
StLuG
lG(
;aigm
;a
osa
s rlo
aaertdlo
rapk
um
on
yeu
eN
a T
h
p

mordttneiR
S

70101-PR 70101-PR ro
tam
duaT
p s-ia
nrilPk
esanim)aStLuG
lG(

763-PRD 763-PRD
esanim)a
StLuG
lG(
;ntiu;krgm
eny
a kia
ond
te
auaP
K
ar naumetnaebP
o

s-ia
nrilPk
esanim)a
StLuG
lG(
bamixutpiT ;re-k-u
ln
incrlao
a
eKp
n
s
k

reknaK s-ianrilPk
esanim)a
StLuG
lG(
airdnoklaojn
tiM
ig

teasbamnaim
hgan
tuelg
p
 nalteubjna.aT
1l

amaN naitilenneaP
d esaF
tegraT naisaabrrootsm
cirgoeeN
pr

nagnabmeg
ende
opk

380-UHJ
esanim)a
StLuG
lG( ;ntu
im
;krm
re
a;uo
ttkyaium
odndjtn
aa
eu
aa
tK
P
T
psl
a
tatsanelgipriS

atisim
;kg
nato;n
eiS
yara
m
d
nD
kdn
ereIa
eiP
A
dsrt

kitatrs;rog-;a
o-u
m
lnin
tm
clreieu
a
o
reu
m
aS
T
pktl
n

;naaksoororm
r;ero
gt-;ou
ku
am
gm
n
lulrn
ueu
ake
u
m
S
Tpskt

;amnora
h
norim
m
surlue
aTks

tabmahgTnC
epx mruoim
rauvT
o s-ia
nrilPk
aaw
ag
tta
uo
rb
ragam
uglrln
e1A
K
P
T
7
1
Machine Translated by Google

)11A7CLS(

esaF
1
tam–a4tu
9m)l-2gF
Ya
9i8
rA
s3
o1B
A
9l(f aaw
ag
tta
uo
rb
ragam
uglrln
e1A
K
P
T
7
1 relualm
es;oroe
ntkiasnpraeK
h

)11A7CLS(

Transduksi Sinyal dan Terapi Bertarget (2023) 8:345

01-CD 01-CD reknaK s-ia
nrilPk
aaw
ag
tta
uo
rb
ragam
uglrln
e1A
K
P
T
7
1

)11A7CLS(

90-kapak 90-kapak s-ia

nrilPk
;k;laiatratakrted
sekka
u
rlao
n
ityce
dlaae
om
iK
T
pk
aaw
ag
tta
uo
rb
ragam
uglrln
e1A
K
P
T
7
1

)11A7CLS(
re-kunrla
epk
s

-bTACm
x 90-XbA s-ianrilP
k
;k;laiatratakrted
sekka
u
rlao
n
ityce
dlaae
om
iK
T
pk
aaw
ag
tta
uo
rb
ragam
uglrln
e1A
K
P
T
7
1

)11A7CLS(
re-kunrlaepsk

–01R7P
0
/nin
eittssiiSs aaw
ag
tta
uo
rb
ragam
uglrln
e1A
K
P
T
7
1 tiklosm
a;trlyfa
uteansptro
e
sua
miK
P
psi

)11A7CLS( ;;ann;iafn
aiu
se
ulfarg
uifscg
p
oean
m
zskiakbo
eG
S
ok

ainamolitokirt

7427-IDEM 7427-IDEM esaF

1 ;25611830TCN
aaw
ag
tta
uo
rb
ragam
uglrln
eA
K
PT
1
5 nigaoslaontaam
geeK
h

82460130TCN
)5A1CLS(

99649740TCN
;kig
tam
nrtreu
s;ho
ttkadu
im
d
m
nd
tnje
aau
n aem
tK
aT
pksl
esarefsnartlnisinoonieteA
dM
A2

)A2TAM( ;akm
situ
aoag
tnslaaiasfpn
toree
aasm
K
e
d

;sisatsartree;-km
rgk-u
len
incrhlae
aeK
o pyksl
n
b

;ksitganre
tesurka
kbnn
tm
eaam
aK
pl
Ling dkk.

53059-S 53059-S ro
tam
duaT
p s-ia
nrilPk
esarefsnartlnisinoonieteA
dM
A2

)A2TAM(

072-GA 072-GA esaF

1 05253430TCN
esarefsnartlnisinoonieteA
dM
A2 k;itaam
mtrs;uo
to
taku
im
ld
fid
ta
m
cje
au
nae
dM
tT
ia
pkistl
L

)A2TAM( amonisrsaakeroleran
-kutenk;rlda
ueA
dsk
p

2597-RCS 2597-RCS s-ia

nrilPk
;rreo
tkam
ndau
aKT
p
esarefsnartlnisinoonieteA
dM
A2

)A2TAM(

330590-S 330590-S s-ia

nrilPk
esarefsnartlnisinoonieteA
dM
A2 ;aa
km
situ
aoog
tm
nsaiaasftou
rlee
askm
K
S
es

amonisrak
)A2TAM(

tatsomoxevE 0237-XDS
;35207550TCN
esaditpelpinooniitm
eMA
2 ;relualm
eks;oirote
natkiapsunpo
rraa
eidK
hi
p

73634720TCN
)2PATEM(

;sisaktsitaa;rttrese-km
a
gk-u
ln
in
tcrelae
aM
oKpyks
n
b

s;estrra
te
uoetktm
sbie
n
lo
e
aup
ar;m
iT
dikt
2
p
Metabolisme asam amino dalam kesehatan dan penyakit

2021-LPA 2021-LPA ;klaig

ttraska
nrtri;esd
ue
hrko
a
dkiom
u nrtynle
bo
aaem
iK
F
pk
; 7 0 1 3 1 8 4 0 TCN
esaditpelpinooniitm
eM
A2

)2PATEM( ; 4 9 3 6 3 7 4 0 TCN

; 6 6 7 1 0 6 4 0 TCN

;20789440TCN

; 3 9 9 0 9 4 4 0 TCN

04227630TCN

1988-M 1988-M esaF

1
mrre
;uo
ttaku
im
ddnjn
au
aa
tT
pksl
esaditpelpinooniitm
eMA
2

)2PATEM(

5917-XDS 5917-XDS emnsaiu

logbgante
amG s-ianrilPk 86337040TCN
esaditpelpinooniitm
eM
A2

)2PATEM(
13
Machine Translated by Google
Metabolisme asam amino dalam kesehatan dan penyakit
Ling dkk.
14

sutatS
NAD+ atau Asp mencegah ekspansi ER dan menekan RA
peradangan.12
Strategi pengobatan RA dan penyakit autoimun lainnya
adalah menggunakan antibodi untuk memblokir sitokin atau reseptornya. Yang terbaru
penghambat molekul kecil ditargetkan Janus kinase (JAK)
inhibitor.110 Strategi terapeutik ini dirancang untuk memblokir
praktik hilir jalur inflamasi. Namun,
jalur sinyal hilir ini didistribusikan secara luas
jenis sel selain sel imun, yang berkontribusi merugikan
kejadian seperti trombosis.111,112 Oleh karena itu, penelitian tentang
peradangan hulu pada penyakit autoimun sangat membantu
mencegah berkembangnya penyakit dari sumbernya.

Penyakit neurologis. Gangguan sintesis asparagin (ASD) adalah a

kelainan neurologis yang baru ditemukan terkait dengan mutasi
pada gen ASNS pada kromosom 7q2. ASD berdampak serius
perkembangan saraf dini, menyebabkan kecacatan intelektual, keterlambatan
perkembangan, kejang yang sulit diatasi, atrofi otak progresif
dan kelainan pernapasan.13–18 Saat ini, penyakit tersebut hanya bisa terjadi
didiagnosis melalui pengurutan DNA, dan hanya sebagian individu
memiliki penurunan kadar Asn yang terdeteksi dalam serum dan cairan
serebrospinal, sehingga menghambat penggunaan tes ini untuk skrining awal.
Karena Asn tidak aktif menumpuk di otak akibat
tikayneP

saerknap
laiklrm
G
ius

naufgitginngaoGk
ekiD
B
Lil
a

eka
Lil
eka
Lil

ekA
Lil
a
d

ekL
ail
ajluebt;koetufsm

alebkotufm
alebkotufm

ikfrm

aitliebs;kotufm
da
u
nke

sawar darah otak, berkurangnya aktivitas ASNS di otak

lban;koteu
p
u
;sesgola

le
naairuug

ko
m

kiatsim
kiatsim

sim

kiatskim
a
kiatsiu

rta
amoniksia

diperkirakan berkontribusi terhadap penyakit ini.13,14 Sejauh ini, 15 kasus terkait dengan ASD
mutasi telah dilaporkan, beberapa di antaranya mengganggu protein
struktur dan mengurangi kemampuan pengikatan substrat dan katalitik
efisiensi ASNS. Misalnya, R49Q adalah mutasi yang terletak di
Kantung pengikat Gln dari domain N-terminal, dan mutasi ini
menyebabkan hilangnya ikatan hidrogen tidak hanya pada lembaran ÿ kedua
tetapi juga kepada Gln. Selain itu, terdapat mutasi G289A dan T337I
proksimal dari kantong pengikat ATP dari domain terminal-C,
G289A akan menyebabkan konflik sterik dengan Ser293, dan T337I akan menyebabkannya
menyebabkan patch hidrofobik pada permukaan protein dan mengurangi
kelarutan protein.16
Dalam hal pengobatan, suplementasi Asp dalam makanan belum
telah seefektif yang diharapkan, dan meningkatkan Asn darah secara artifisial
dapat mempengaruhi penyerapan asam amino lainnya karena
persaingan untuk cotransporter.113,114 Perawatan yang ada saat ini saja
sebagian efektif, dan pemahaman lebih lanjut tentang penyakit ini
mekanisme diperlukan untuk mengembangkan obat yang efektif.
Pada penyakit neurologis, kerusakan fungsional pada reseptor N-metil-D-
aspartat (NMDARs) adalah kerusakan utama yang menyebabkan
gangguan sinyal saraf. NMDAR adalah kelas glutamat dan
asiD
R
B
A
K

)KDKCB(

esanigarapsA

esanigarapsA
esanigarapsA

esanigarapsA

esanigarapsA
sto
esangengaoberiadm nartne
icah

reseptor saluran ion. Pensinyalan reseptor NMDA dimediasi oleh

Permeabilitas Ca2+ dan domain terminal-C dari pensinyalan jaringan terkait
subunit GluN2 dan protein perancah. Mutasi di
Subunit NDMAR berhubungan dengan perkembangan saraf
gangguan.115,116 D-aspartat (D-Asp) telah terbukti mempengaruhi
pensinyalan NMDAR dengan bertindak sebagai agonis untuk mengikat
situs agonis NMDAR dan mengaktifkan reseptor glutamat ini.
D-Asp hadir dalam sitoplasma, peroksisom dan ekstraseluler
neuron. D-Asp endogen diubah dari L-Asp oleh
rasemisasi pada sistem saraf pusat dan endokrin
system.117 Beberapa studi praklinis menunjukkan bahwa D-Asp adalah
terkait dengan fenotip bergantung NMDA yang terkait dengan
oTdk
p

922901-CSN

5822-NZE
10-PO

872-G
854-PZJ
e
egndra
nagnanbamiteielg

skizofrenia (Sch). Dalam model tikus knockout oksidase D-Asp,

pengobatan dengan D-Asp secara signifikan meringankan disfungsi thalamik
kortiko-limbik yang diinduksi phencyclidine dan mengurangi defisit prepulse
neuro-nal yang disebabkan oleh obat-obatan psikotropika (ampheta-mine
dan MK-801).118,119 Sacchi et al . menemukan bahwa ekstraseluler
Kadar D-Asp dan L-Glu meningkat di korteks prefrontal
tikus yang diobati dengan olanzapine tetapi tidak dalam KO oksidase D-Asp
model tikus. Pengaturan metabolisme D-Asp di pusat
s.m
O
iT
2y
d
a

amaN

esagrapsageP
bsaa
m

aeN
Af

esapsatnasirK

esagrapsloaglaeC
p

esapsatnasirK

esanigarapsA

ntainloigdriA
p
ie
ebta
n

C
a
tnn

ubiErlitn

sistem saraf mungkin berdampak pada pengobatan olanzapine di

lm
ua
ojrbo g
a
e

it-uR
neamksteiilug

1ta0r0m

pasien dengan skizofrenia yang resistan terhadap obat (TRS).120 Saat ini,
penelitian tentang D-Asp sebagai pengobatan penyakit TRS masih dalam tahap penelitian
tahap awal, dan percobaan pada hewan sedang berlangsung.

Transduksi Sinyal dan Terapi Bertarget (2023) 8:345

Machine Translated by Google
GLUTAMIN (GLN)
Metabolisme glutamin Gln
adalah asam ÿ-amino yang digunakan dalam sintesis protein. Strukturnya
mirip dengan glutamat, tetapi gugus asam karboksilat pada rantai sampingnya
digantikan oleh amino. Gln adalah asam amino non-esensial yang diperoleh
dari makanan121 dan merupakan asam amino yang paling banyak
dikonsumsi dan terlibat dalam sintesis semua asam amino non-esensial
(NEAA) dan protein.9 Jaringan otot menghasilkan Gln paling banyak dalam
tubuh manusia, terhitung sekitar 90% dari semua Gln yang disintesis.
Otak dan paru-paru juga dapat melepaskan sejumlah kecil Gln.
Meskipun hati juga dapat mensintesis Gln, fungsi utamanya adalah mengatur
jumlah besar Gln yang diserap dari usus.
Sel usus, sel ginjal, sel imun teraktivasi, dan berbagai sel tumor adalah
konsumen Gln yang paling mendesak.122–124 Gln memasuki sel melalui
transporter asam amino ASCT2/SLC1A5 dan diubah menjadi glutamat di
mitokondria melalui reaksi deaminasi yang melibatkan glutaminase (GLS).
Glutamat kemudian dikatalisis oleh glutamat dehidrogenase (GDH) atau
glutamat transaminase, atau aspartate transaminase (TAs) untuk
menghasilkan ÿ-ketoglutarate (ÿ-KG). ÿ-KG adalah produk antara dari siklus
TCA (Gbr. 5). Dalam kondisi hipoksia atau disfungsi mitokondria, ÿ-KG dapat
diubah menjadi sitrat melalui reaksi karboksilasi yang dikatalisis Isocitrate
dehydrogenase (IDH 2), yang digunakan untuk sintesis asam amino dan
asam lemak serta produksi zat pereduksi NADPH.125–127
Glutamin pada kanker
Sel tumor adalah konsumen mendesak Gln. Molekul pemberi sinyal Akt,
Ras, dan AMPK dapat menginduksi produksi laktat dengan mengaktifkan
glikolisis sehingga menyebabkan efek Warburg, mendorong sel tumor untuk
memenuhi kebutuhan energi melalui metabolisme Gln. Metabolisme Gln
diatur oleh gen onkogen/penekan tumor seperti c-Myc dan p53 pada berbagai
tumor.128 Onkogen c-Myc meningkatkan regulasi metabolisme Gln melalui
aktivasi transkripsi gen GLS dan SLC1A5. Mukha dkk. melaporkan bahwa
metabolisme Gln yang digerakkan oleh GLS adalah pengatur toleransi
radioterapi pada kanker prostat (PCa) dan bahwa ekspresi tinggi GLS 1 dan
c-MYC, pengatur utama Gln, secara signifikan dikaitkan dengan berkurangnya
kelangsungan hidup bebas perkembangan pada pasien kanker prostat yang
dirawat. dengan radioterapi. Metabolisme Gln dapat mempertahankan sel
induk kanker prostat (CSC) melalui kromatin dioksigenase yang bergantung
pada ÿ-KG.
Penghambatan metabolisme Gln mengurangi frekuensi populasi CSC in vivo
dan laju pertumbuhan tumor pada model tikus.129 Amaya et al. menemukan
bahwa transduser sinyal dan aktivator transkripsi 3 (STAT3) meningkatkan
ekspresi MYC dalam sel tumor di AML, yang pada gilirannya mengatur
transkripsi transporter asam amino SLC1A5, meningkatkan metabolisme Gln
dalam sel AML, dan fosforilasi oksidatif (OXPHOS) sel induk leukemia (LSC).
Inhibitor molekul kecil STAT3 secara selektif membunuh sel induk AML dan
mempertahankan sel hematopoietik normal.130 Selain itu, Tajan dkk.
menemukan bahwa pada kanker usus besar, kekurangan Gln merangsang
aktivasi p53 dan meningkatkan ekspresi transporter aspartat/glutamat
SLC1A3, sehingga meningkatkan sintesis glutamat, Gln dan nukleotida,
menjaga rantai transpor elektron dan aktivitas siklus asam trikarboksilat.
Hilangnya SLC1A3 mengurangi resistensi sel tumor terhadap kelaparan Gln
dan menghambat pertumbuhan sel tumor.131 Selain itu, telah ditunjukkan
bahwa sel tumor dengan ekspresi anti-transporter sistin/glutamat SLC7A11/
xCT yang tinggi sangat bergantung pada metabolisme Gln. Dengan tidak
adanya asam amino seperti sistin, sel mendorong translasi ATF4 melalui
jalur pensinyalan kontrol umum non-represor 2 (GCN2) -eukariotik faktor
inisiasi (eIF2a), yang mendorong transkripsi gen yang terlibat dalam
metabolisme asam amino dan respons stres, termasuk SLC7A11,
memungkinkan sel untuk mengatasi kekurangan asam amino.132 Pada
kanker paru-paru, protein pengikat RNA RBMS1 dilaporkan berinteraksi
langsung dengan eIF3d untuk mendorong translasi SLC7A11 (Gbr. 7).133
Karena sel tumor menukar glutamat intraseluler dengan sistin ekstraseluler
melalui SLC7A11, intraseluler
Transduksi Sinyal dan Terapi Bertarget (2023) 8:345
Metabolisme asam amino dalam kesehatan dan
penyakit Ling dkk.
15
glutamat dikonsumsi, yang menyebabkan sel menyerap lebih banyak Gln
dan mengaktifkan glutaminase untuk melengkapi glutamat intraseluler,
membuat sel dengan ekspresi SLC7A11 yang tinggi menjadi bergantung
pada Gln. Pada kanker payudara triple-negatif (TNBC), sel dengan ekspresi
SLC7A11 yang tinggi mengkonsumsi lebih banyak Gln dan lebih sensitif
terhadap kelaparan Gln dibandingkan dengan sel kanker payudara
lainnya.134 SLC7A11 juga sangat diekspresikan pada kanker paru-paru,
PDAC, ginjal, dan hati.135 –137 Selain itu, Badgley dkk. menemukan bahwa
penghapusan SLC7A11 tidak berpengaruh pada perkembangan jaringan
pankreas normal pada tikus tetapi sangat mengganggu pertumbuhan PDAC
yang digerakkan oleh KRAS.137 Tidak diperlukannya SLC7A11 dalam
kondisi fisiologis dan tingginya ekspresi SLC7A11 pada tumor menjadikan
SLC7A11 target yang menjanjikan untuk terapi kanker. (Tabel 1).
Glutaminase, yang menghidrolisis Gln menjadi glutamat, adalah enzim
kunci dalam metabolisme Gln. Ekspresi glutaminase spesifik pada jaringan.
Glutaminase secara aktif diekspresikan dalam sel hati periportal, sel epitel
ginjal, dan sistem saraf pusat, yang digunakan untuk mensintesis urea dan
neurotransmiter. Empat isoform glutaminase manusia dibagi menjadi dua
jenis glutaminase ginjal sangat aktif yang dikodekan oleh GLS1 dan dua
jenis glutaminase hati aktif rendah yang dikodekan oleh GLS2.138
Heterogenitas ekspresi GLS1 dan GLS2 pada tumor yang berbeda
menunjukkan bahwa sel-sel ganas memiliki kebutuhan berbeda untuk
metabolisme Gln. Zhang dkk. menemukan bahwa kontrol umum sintesis
asam amino 5 seperti 1 (GCN5L1) di mitokondria sel kanker hati dapat
meningkatkan asetilasi dan inaktivasi isomer GLS1 dan GLS2, sehingga
menghambat aktivasi mTORC1 dan proliferasi sel. Dalam model tikus
karsinoma hepatoseluler yang diinduksi oleh dietilnitrosamin (DEN), KO hati
GCN5L1 meningkatkan sensitivitas DEN pada model tersebut. Selain itu,
sel hepatoma dengan ekspresi glutamic oxalacetic transaminase 2 (GOT2)
yang rendah menunjukkan sensitivitas terhadap inhibitor glutaminase
CB-839. Secara khusus, sel hepatoma dengan ekspresi GOT2 yang rendah
menunjukkan ketergantungan yang tinggi pada metabolisme Gln dengan
meningkatkan metabolisme Gln, sintesis nukleotida, dan sintesis glutathione
untuk mendukung antioksidan seluler (Gambar 7).139 Menariknya, pada
kanker prostat yang diobati dengan terapi kekurangan androgen , Xu dkk.
menemukan bahwa meskipun terapi kekurangan androgen menghambat
ekspresi glutaminase ginjal (KGA) pada subtipe GLS1, ekspresi glutaminase
C (GAC) diregulasi dalam sel tumor, yang merupakan subtipe GLS1 yang
tidak bergantung pada androgen dengan aktivitas enzimatik yang lebih kuat.
Peralihan ini menyebabkan peningkatan pemanfaatan Gln oleh sel tumor
dan mendorong proliferasi dan metastasis tumor. Pendekatan terapeutik
yang menghambat GAC dapat meningkatkan kemanjuran kanker prostat
yang resistan terhadap pengebirian.140 Pada kanker ovarium sel jernih
(OCCC), penghambat glutaminase CB-839 menghambat ARID1A (protein
1A yang mengandung domain interaktif kaya AT) - pertumbuhan tumor PDX
yang bermutasi .
ARID1A adalah anggota keluarga SWI/SNF, dan penghambatan GLS1 oleh
SWI/SNF melemah pada OCCC dengan mutasi ARID1A, yang mendorong
pemanfaatan dan metabolisme Gln DALAM sel tumor.141 Mutasi SWI/SNF
terdapat pada hampir 25% dari sel tumor. kanker, yang membuat kami
bertanya-tanya apakah tumor lain yang bermutasi SWI/SNF juga demikian
sensitif terhadap inhibitor glutaminase.142,143
Terbaik dkk. melaporkan bahwa mutasi LKB1 pada adenokarsinoma paru
mutan KRAS memberikan fenotip yang diperkaya glutamat pada TME, dan
fitur ini dikaitkan dengan aktivasi sel T CD8+ terhadap PD-1, sedangkan
pengobatan dengan inhibitor glutaminase CB-839 menghambat ekspansi
dan aktivasi sel T CD8+ . Data mereka menunjukkan bahwa inhibitor
glutaminase dapat menghambat sel T CD8+ yang diaktivasi oleh imunoterapi
PD-1 pada adenokarsinoma paru.144 Morevoer, Zhao dkk. melaporkan
bahwa CB-839 dapat meningkatkan produksi spesies oksigen reaktif (ROS)
dalam sel kanker kolorektal, menyebabkan translokasi nuklir Nrf2, dan
kemudian meningkatkan regulasi ekspresi uridin fosforilase 1 (UPP1), yang
mendorong aktivasi 5-fluorourasil (5 -FU).145 Data percobaan praklinis dan
klinis yang ada menunjukkan bahwa Gln inhibitor CB-839 joint capecitabine
dapat secara efektif mengobati mutasi tipe PI3KCA pada kanker kolorektal
(NCT02861300).
Machine Translated by Google
Metabolisme asam amino dalam kesehatan dan
penyakit Ling dkk.
16

Gambar 7 Metabolisme glutamin pada tumor. GCN5L1 (kontrol umum sintesis asam amino 5 seperti 1) di mitokondria dapat meningkatkan
asetilasi dan inaktivasi GLS, sehingga menghambat aktivasi mTORC1 dan proliferasi sel. GOT2 mengkatalisis produksi ÿ-KG (asam ÿ-ketoglutarat)
dari glutamat. Ketika tingkat ekspresi GOT2 menurun, partisipasi Glu dalam sintesis GSH meningkat dan Glu sensitif terhadap inhibitor glutaminase
CB-839. Pengobatan dengan CB-839 meningkatkan kadar ROS (spesies oksigen reaktif) dan mendorong aktivasi 5-FU melalui sumbu NRF2
(Faktor terkait eritroid 2 faktor 2) -UPP1 (Uridine fosforilase 1). SASP (Sulfasalazine) mengurangi pertukaran glutamat intraseluler dan ekstraseluler
dengan menghambat SLC7A11. Kekurangan glutamin meningkatkan ekspresi SLC1A3 pada permukaan sel kanker usus besar dengan
merangsang p53. Dalam lingkungan yang kekurangan glutamin, sel T mengeluarkan lebih sedikit Granzyme B dan IFN-ÿ, dan fungsinya
terhambat. Sel leukemia myeloid akut (AML) mendorong transkripsi SLC1A5 melalui sumbu STAT3-MYC. Protein pengikat RNA RBMS1 pada
kanker paru-paru mendorong terjemahan SLC7A11 dengan mengikat eIF3d. Dibuat dengan BioRender.com. (Garis tumpul merah melambangkan pengham

Uji coba fase II acak, tersamar ganda, terkontrol pada karsinoma sel
ginjal stadium lanjut (RCC) menunjukkan efek antikanker sinergis dengan
kombinasi penghambat glutaminase telaglenastat (CB-839) dan penghambat
mTOR ever-olimus (TelaE), yang hasilnya baik. ditoleransi oleh pasien
yang sebelumnya diobati dengan TKI. Selain itu, TelaE dapat meningkatkan
kelangsungan hidup bebas perkembangan (PFS) dibandingkan dengan
plasebo plus everolimus (PboE).146 Uji klinis fase I b lainnya juga
menunjukkan tolerabilitas yang baik dan aktivitas klinis TelaE atau
telaglenastat yang dikombinasikan dengan cabozan-tinib (TelaC) dalam
mengobati RCC .147
Glutamin pada penyakit
Pankreatitis. Gln dapat digunakan sebagai suplemen nutrisi untuk berbagai
macam penyakit. Beberapa meta-analisis menemukan bahwa suplementasi
Gln dapat mengurangi angka kematian, tingkat komplikasi, dan total lama
rawat inap di rumah sakit untuk pasien dengan pankreatitis berat.148–151
Sebuah studi klinis acak, tersamar ganda, dan terkontrol plasebo
menunjukkan bahwa suplementasi Gln diet rendah oligo-monosakarida
dan poliol yang dapat difermentasi (FODMAP) memperbaiki gejala sindrom
iritasi usus besar (IBS).152 Dalam hal mendorong penyembuhan luka,
Arribas-Lopez dkk. menemukan bahwa suplementasi arginin dan Gln dapat
berdampak positif terhadap penyembuhan luka, dan suplementasi Gln
secara signifikan mempengaruhi keseimbangan nitrogen pada pasien serta
mengurangi lama rawat inap di rumah sakit dan angka kematian.153
Namun, suplementasi Gln tampaknya tidak berdampak signifikan terhadap
prognosis pasien luka bakar. Selain itu, dalam uji coba double-blind, acak, doxorubicin
terkontrol plasebo yang melibatkan 1.200 pasien, kelangsungan hidup
hingga keluar dari rumah sakit adalah 40 hari pada kelompok suplementasi
Gln dibandingkan 38 hari pada kelompok plasebo. Angka kematian pada
kelompok Gln adalah 17,2%, yang tidak berbeda secara signifikan dengan
16,2% pada kelompok plasebo, dan suplementasi Gln tidak mengurangi
lama rawat inap di rumah sakit.154 Dalam penelitian mereka, Heyland dkk. menunjukkan
dan risiko suplementasi Gln, sementara uji klinis pada luka bakar dan
penyakit lain menunjukkan hasil yang bertentangan. Manfaat dan risiko
suplementasi Gln pada berbagai penyakit masih memerlukan lebih banyak
data uji klinis.
Penyakit kardiovaskular. Pada penyakit kardiovaskular, faktor X (Max)
yang berhubungan dengan Myc dan Myc meningkatkan regulasi transporter
Gln SLC1A5 dan SLC7A5 dan malat mitokondria pada hipertensi pulmonal,
sehingga meningkatkan hipertrofi ventrikel kanan yang diinduksi
glutaminolisis.19 Di bawah tekanan oksidatif, tingkat glutathione (GSH )
dalam kardiomiosit menurun 60-70%, dan kadar Gln, glutamat, dan ÿ-
ketoglutarat (ÿ-KG) juga menurun secara signifikan, sedangkan aktivitas
enzim GLS, yang mengubah Gln menjadi glutamat, meningkat. Namun
penghambatan aktivitas GLS dapat menurunkan kadar ATP dan GSH yang
diproduksi oleh kardiomiosit pada kondisi stres oksidatif.
T2DM merupakan faktor risiko utama berkembangnya penyakit
kardiovaskular. Disregulasi metabolisme otot rangka pada diabetes
mempengaruhi sensitivitas insulin dan homeostasis glukosa. Boneka dkk.
menemukan bahwa Gln adalah asam amino kunci dalam pengaturan
stabilitas glukosa dan sensitivitas insulin, dan tingkat Gln mempengaruhi
respon inflamasi otot rangka dan mengatur ekspresi protein adaptif GRB10,
penghambat sinyal insulin. Selain itu, peningkatan Gln secara sistemik
meningkatkan sensitivitas insulin dan mengembalikan homeostasis glukosa
pada model tikus yang mengalami obesitas.155 Antibiotik antrasiklin
(DOX) adalah obat antitumor yang banyak digunakan pada tumor ganas
padat; namun, terapi ini dapat menyebabkan kardiotoksisitas serius akibat
radikal bebas dan stres oksidatif. Suplementasi Gln secara signifikan
mengurangi kadar peroksida lipid jantung dan meningkatkan kadar
peroksidase dan glutathione, sehingga melindungi fungsi jantung pada
manfaatnya
model tikus yang diobati dengan DOX.156,157

Transduksi Sinyal dan Terapi Bertarget (2023) 8:345

Machine Translated by Google
Obat yang menargetkan metabolisme Gln jantung sedang dikembangkan.
Oridinon (Ori), suatu terpenoid alami yang berasal dari tanaman Isodon
rubescens (Hemsl.), dapat meningkatkan kadar Gln jantung dan menghambat
penurunan rasio ATP/ADP, melindungi kardiomiosit dan mengurangi ukuran
infark pada model tikus yang mengalami cedera miokard.158
Sindrom pernafasan akut yang parah. Sindrom pernapasan akut parah virus
corona 2 (SARS-CoV-2) adalah penyebab penyakit virus corona 2019
(COVID-19). Penyakit ini menyebar melalui kontak dekat orang ke orang
atau sekret pernapasan dari orang yang terinfeksi. Faktor risiko COVID-19
termasuk penyakit kardiovaskular dan diabetes, dan kelompok risiko tinggi
tersebut menunjukkan ciri-ciri metabolik umum berupa rendahnya tingkat
Gln, NAD+, dan produksi asam hialuronat (HA) yang berlebihan.159–161
Tingkat Gln dan NAD+ menyebabkan disregulasi SIRT1, pengatur negatif
utama gen Hyaluronan synthase 2 (HAS2).162 Perubahan metabolik ini
pada akhirnya menyebabkan kelebihan produksi HA dan Plasminogen
activator inhibitor 1 (PAI-1) dan perluasan Treg dan sel penekan turunan
myeloid (MDSCs). ) populasi. Oleh karena itu, kekurangan Gln telah
menyebabkan disfungsi kekebalan dan produksi HA berlebih pada orang
yang berisiko tinggi terkena COVID-19. HA dapat mengaktifkan STAT3
melalui PAI-1.163 Karena disregulasi SIRT1, STAT3, dan O-GlcNacylation
menginduksi badai asam hialuronat melalui aktivasi HAS2. Selain itu,
meskipun vaksin SARS-CoV-2 telah mengurangi kasus COVID-19 secara
signifikan, sel-sel berada dalam kondisi stres oksidatif yang intens setelah
infeksi SARS-CoV-2, yang mendorong konsumsi Gln untuk mensintesis
glutathione.164 Proses ini memperburuk defisiensi Gln pada populasi berisiko
tinggi dan dapat menyebabkan disfungsi metabolik. Pada saat yang sama,
hal ini juga dapat menyebabkan inaktivasi jalur STAT3 dan aktivasi PAI-1,
yang menyebabkan komplikasi COVID-19 yang parah pada beberapa orang.
Uji klinis skala kecil menunjukkan bahwa suplementasi Gln mengurangi
keparahan pasca-infeksi pada pasien dengan COVID-19.165,166 Namun,
bagian penelitian ini perlu diperluas agar lebih akurat menilai nilai Gln dalam
pengobatan COVID-19.
ARGININ (ARG)
Metabolisme arginin
Arginin, juga dikenal sebagai L-arginin, adalah bahan mentah untuk sintesis
protein dan produk antara siklus urea dan oksida nitrat.40,167 Arginin
diklasifikasikan sebagai asam amino esensial bersyarat, dan kebutuhannya
bergantung pada tahap perkembangan dan kesehatan. status. Pada
manusia, sel epitel usus kecil mengubah Gln dan glutamat menjadi citrulline,
yang kemudian diangkut oleh sistem peredaran darah ke sel tubulus
proksimal ginjal, di mana arginin disintesis oleh arginin-suksinat sintetase
dan arginin-suksinat lyase dalam siklus urea. Sintesis arginin terganggu
ketika fungsi usus kecil dan ginjal terganggu, sehingga menimbulkan
kebutuhan makanan akan arginin. Pada tipe sel lain, sintesis arginin oleh
citrulline sangat rendah namun meningkat secara dramatis ketika inducible
nitric oxide synthase (NOS) meningkat (Gbr. 5). Dalam kondisi ini, citrulline,
produk sampingan dari sintesis oksida nitrat, dapat memulihkan arginin
melalui jalur arginin-sitrulin.168 Arginin penting untuk pembelahan sel,
penyembuhan luka, dan fungsi kekebalan tubuh.169–171 Arginin dari protein
dapat dikatalisis oleh enzim PAD menjadi citrulline, suatu proses yang
disebut citrullination, yang merupakan bagian dari proses kekebalan normal.
Jenis modifikasi pasca-translasi lainnya adalah metilasi oleh arginine
methyltransferases (PRMTs), di mana arginin dapat dimetilasi menjadi
arginin monometilasi atau arginin dimetilasi. Metiltransferase arginin dapat
dibagi menjadi tiga kelas berikut: PRMT tipe I (PRMT1, PRMT2, PRMT3,
PRMT4, PRMT6, dan PRMT8) mengkatalisis produksi dimetilarginin
asimetris; PRMT tipe II (PRMT5 dan PRMT9) mengkatalisis pembentukan
dimetilarginin simetris; PRMT tipe III saat ini merupakan satu-satunya PRMT7
yang diketahui, yang hanya menghasilkan mono-metilarginin.172 Metilasi
arginin biasanya terjadi di
Transduksi Sinyal dan Terapi Bertarget (2023) 8:345
Metabolisme asam amino dalam kesehatan dan
penyakit Ling dkk.
17
"motif GAR" yang kaya glisin dan arginin. Banyak protein termetilasi arginin
telah terbukti berinteraksi dengan DNA atau RNA, dan residu arginin
bertindak sebagai donor hidrogen penting untuk tulang punggung
fosfat.173,174 Selain itu, metilasi arginin juga mempengaruhi interaksi
protein-protein yang terlibat dalam berbagai proses seluler seperti protein.
perdagangan manusia, transduksi sinyal dan regulasi transkripsional.173
Arginin pada kanker
Citrulline dan aspartat dapat diubah menjadi arginin dalam sel normal oleh
arginine-succinate synthetase 1 (ASS1) dan arginine-succinate lyase (ASL)
dalam siklus urea.175 Represi transkripsional Arginine-succinate synthetase
1 (ASS1) terjadi di berbagai tumor, menciptakan ketergantungan pada
arginin eksternal dan memungkinkan terapi kekurangan arginin. Penggunaan
agen penipis arginin pegilasi arginin deiminase ADI-PEG20 dalam GBM
dapat meningkatkan sintesis oksida nitrat (NO) dan menghasilkan pernitrit
sitotoksik, meningkatkan sensitivitas sel tumor terhadap radiasi pengion dan
secara signifikan meningkatkan efek radioterapi pada GBM.176 Kombinasi
tersebut ADI dengan Palomid 529 atau klorokuin menunjukkan efek
penghambatan tumor yang sinergis secara in vitro. Kombinasi dengan asam
hidroksamat suberoylanilide (SAHA) dapat secara efektif mengendalikan
pertumbuhan xenografts GBM.177 ASS1 diturunkan regulasinya pada
karsinoma hepato-seluler (HCC); oleh karena itu, distrofi arginin juga terjadi.
Pengobatan sel HCC dengan ADI-PEG20 menurunkan regulasi enzim kunci
sintesis pirimidin dalam siklus TCA, karbamoil fosfat sintetase 2, timin sintase
(TS), aspartat transkarbamilase dan dihidrooratase (CAD) dan aktivitas malat
dehidrogenase 1 (MDH-1), membuat sel tumor lebih rentan terhadap 5-
fluorouracil (5-FU). Efek dari pengobatan sinergis ini bergantung pada ASS,
dan aktivitas enzim yang disebutkan di atas dapat dipulihkan melalui
transfeksi ASS, menghilangkan sensitivitas sel tumor terhadap ADI-PEG20
yang dikombinasikan dengan pengobatan 5-FU.178 Sementara itu,
kekurangan arginin meningkatkan Penghentian siklus yang bergantung pada
GCN2 dalam sel HCC, dan penghambatan GCN2 dalam sel HCC yang
kekurangan arginin mendorong penuaan sel dan meningkatkan kemanjuran
senyawa senolitik (Gambar 8).179 Kanker prostat dan pankreas yang
kekurangan ass juga terbukti sensitif menjadi ADI-PEG20, dan ADI-PEG20
mendorong kematian sel dengan menginduksi autophagy dan
apoptosis.180,181 Isoenzim arginase arginase1 (ARG1) dan arginase2
(ARG2) diregulasi secara tidak normal pada berbagai jenis kanker. ARG1
terutama diekspresikan dalam sitoplasma hepatosit
dan berperan dalam siklus urea. Sebaliknya, ARG2 diekspresikan dalam
mitokondria berbagai jaringan, dengan ekspresi paling melimpah di ginjal
dan prostat, dan memediasi keseimbangan arginin/ornitin.182,183 Pada
neuroblastoma, ekspresi berlebih ARG1 dapat meningkatkan fosforilasi AKT
dan ERK serta mendorong proliferasi sel.184 Pada kanker lambung, faktor
serum IL-6 dan IL-8 dapat menstimulasi MDSC CD45+CD33lowCD11bdim
untuk mengekspresikan ARG1 dan pada akhirnya menghambat fungsi sel T
CD8+ melalui jalur pensinyalan PI3K-AKT (Gbr. 8).185 GM-CSF berasal dari
tumor kanker payudara sel dapat meningkatkan ekspresi ARG1 dalam sel
myeloid yang menginfiltrasi tumor melalui jalur pensinyalan STAT3 dan p38
MAPK, meningkatkan fungsi sel myeloid yang menginfiltrasi tumor, dan
mendorong pengembangan TME imunosupresif (Gbr. 8).186 Penelitian juga
menemukan bahwa ekspresi tersebut tingkat ARG2 pada tumor tiroid ganas
secara signifikan lebih tinggi dibandingkan pada jaringan normal, dan
penghambatan ARG2 dapat mengurangi tingkat ekspresi AKT dan mendorong
apoptosis sel tumor.187 Pada karsinoma sel skuamosa kepala dan leher
(HNSCC), STAT3 terfosforilasi dapat secara langsung berikatan dengan
wilayah promotor ARG1 pada MDSC untuk meningkatkan transkripsi,
sehingga berkontribusi terhadap efek imunosupresif MDSC.188 ARG2 juga
telah dilaporkan mendorong metastasis
tumor melanoma melalui jalur H2O2-STAT3 (Gbr. 2). 8).189 Beberapa
sampel tumor yang berasal dari jaringan menunjukkan sejumlah besar sel
myeloid positif Arg1 di lingkungan mikro tumor. Pada pasien kanker, ARG1
meningkat
Machine Translated by Google
Metabolisme asam amino dalam kesehatan dan
penyakit Ling dkk.
18

Gambar 8 Metabolisme arginin dalam sel tumor. Penipisan arginin dapat meningkatkan tingkat fosforilasi GCN2 pada sel kanker hepatoseluler,
mengaktifkan GCN, meningkatkan tingkat ekspresi SLC7A11 dan meningkatkan serapan arginin. GCN2 yang teraktivasi juga dapat dimediasi oleh
penghentian siklus sel p21; GCN2 juga meningkatkan sintesis protein dengan mengaktifkan mTORC1 melalui sestrin. ARG2 dalam mitokondria sel
melanoma meningkatkan transkripsi gen yang mendorong transfer melalui sumbu p66SC-H2O2-Stat3. Sel myeloid dapat meningkatkan transkripsi
p38 dan ARG1 intraseluler dengan menerima CSF yang berasal dari sel tumor dan aktivasi STAT3. Selain itu, lingkungan mikro tumor dengan pH
rendah juga mendorong transkripsi ARG1 melalui aktivasi H+ dari sumbu cAMP-CREB intraseluler. IL-6 dan IL-8 mempromosikan transkripsi ARG1
dengan mengaktifkan jalur PI3K/AKT. Metabolisme arginin sel myeloid dengan ekspresi ARG1 yang tinggi ditingkatkan, dan metabolisme arginin sel
T dihambat, dan kekebalan tumor dihambat. Dibuat dengan BioRender.com. (Garis tumpul merah melambangkan penghambatan)

sementara L-Arginine menurun dalam sampel plasma. Pemberian
CB-1158 (penghambat molekul kecil arginase) dapat memperlambat laju
pertumbuhan tumor, memblokir penekanan proliferasi sel T yang
dimediasi sel myeloid, dan meningkatkan jumlah sel T CD8+ dan sel NK
yang menginfiltrasi tumor pada model tikus multipel . tumor.190
Piceatannol (PIC), penghambat arginase alami lainnya, dapat secara
efektif menghambat jalur pensinyalan reseptor TGF-ÿ1 /TGF-ÿ tipe 1
(TGF-ÿR1), membatasi polarisasi makrofag tipe M2 untuk mengatur
TME dan menghambat perkembangan CRC dan metastasis.191 Hasil
ini menunjukkan bahwa ARG merupakan target potensial untuk metabolisme tumor.
Inhibitor arginase telah dikembangkan dan dievaluasi secara
eksperimental pada berbagai tumor.
Protein arginin metiltransferase (PRMT). PRMT adalah enzim yang
bergantung pada SAM yang mengkatalisis mono- dan di-metilasi residu
peptidil arginin. Banyak penelitian menunjukkan bahwa aktivitas PRMT
berhubungan dengan sel induk kanker (CSC), yang dapat memperbaharui
diri dan menghasilkan keturunan yang berdiferensiasi. Ini merupakan
faktor penting yang menyebabkan resistensi obat tumor, metastasis dan
kekambuhan. PRMT5 sangat banyak diekspresikan pada sel induk
kanker payudara dan leukemia myeloid kronis (CML), dan penghentian
PRMT5 atau penggunaan inhibitor PRMT5 dapat secara signifikan
mengganggu kapasitas pembaharuan diri CSC.192,193 PRMT5 juga
dapat meningkatkan ekspresi DVL3, sehingga mendorong Wnt /
pensinyalan ÿ-catenin.192 Selain itu, PRMT1 adalah molekul pengatur
utama yang mempertahankan keadaan pluripoten sel progenitor.194
PRMT7 dapat mendorong transkripsi Oct4, c-Myc, Nanog, dan Klf4
dengan mengatur metilasi histon sel-sel progenitor. promotor miR-24-2
dan miR-221 dan menghambat ekspresi miRNA.195,196 PRMT8 juga
dapat mempertahankan keragaman sel ES dengan menginduksi
ekspresi SOX2.197 Pada kanker payudara, arginin 21 (R21) dan lisin
108 (K108) pada protein ribosom mitokondria S23 (MRPS23) masing-
masing dimetilasi oleh metiltransferase 7 (PRMT7) dan protein 6 yang
mengandung domain SET (SETD6). Metilasi R21 mendorong
poliubiquitinasi dan degradasi MRPS23, yang menghambat fosforilasi
mitokondria (OXPHOS) dan meningkatkan kadar ROS, sehingga
mendorong metastasis sel kanker payudara. Di sisi lain, metilasi K108
bekerja sama dengan metilasi R21 untuk mempertahankan tingkat
OXPHOS yang rendah, sehingga mendukung kelangsungan hidup sel
kanker payudara.198 Penggunaan penghambat PRMTs MS023 di TNBC
menginduksi respons interferon dan memberikan efek antitumor.199
Dalam GBM, PRMT2 berpartisipasi dalam transkripsi onkogen dengan
memediasi modifikasi H3R8me2a.200 Tingkat ekspresi PRMT5
meningkat dan berhubungan dengan prognosis pasien yang buruk.
Selain itu, knock-down PRMT5 merusak kemampuan pembaharuan diri
sel GBM dan mendorong apoptosis.201,202 Pemberian penghambat
PRMT6 EPZO20411 dapat menghambat metilasi arginin dari regulator
kondensasi kromatin 1 (RCC1), memblokir tirosin kinase 2 (CK2)
- Sumbu pensinyalan PRMT6-RCC1, menghambat proliferasi sel induk
glioblast-toma (GSC) dan meningkatkan sensitivitasnya terhadap
radioterapi.203 Menargetkan PRMT7 mengurangi ekspresi glisin
dekarboksilase, yang menyebabkan pemrograman ulang metabolisme
glisin dan produksi metilglioksal, sehingga mengganggu kapasitas
pembaruan diri sel induk leukemia (LSC) dan memperlambat
perkembangan leukemia.204 Demikian pula, pemberian penghambat
PRMT5 PJ-68 pada model tikus CML dengan ekspresi LSC PRMT5
yang tinggi dapat menguras DVL3, sehingga menghambat Wnt/ÿ-
pensinyalan catenin dan secara signifikan memperpanjang waktu
kelangsungan hidup model tikus CML yang digerakkan oleh BCR-ABL
retroviral.193 Penelitian ini membuktikan bahwa PRMT adalah target
potensial untuk terapi kanker, dan beberapa penghambat PRMT saat ini sedang da
Arginin dalam
penyakit Penyembuhan luka. Dalam proses penyembuhan luka, arginin
berperan dalam respon faktor inflamasi melalui jalur arginin-NO. Selain
itu, ornitin dan urea yang dihasilkan oleh degradasi arginin oleh arginase
sangat penting selama proses ini dan memiliki peran penting dalam
sintesis kolagen dan poliamina.171,205,206

Transduksi Sinyal dan Terapi Bertarget (2023) 8:345

Machine Translated by Google
Arginin dapat meningkatkan proliferasi fibroblas melalui jalur
pensinyalan GPRC6A-ERK1/2 dan PI3K/Akt.207 Arginin juga dapat
meningkatkan migrasi monosit dan produksi faktor proinflamasi
dalam darah tepi selama tahap awal peradangan.208 Pada tahap
peradangan selanjutnya , arginin juga dapat menghambat aktivitas
sel imun dan mengatur status imun. Dalam sel myeloid, nitric oxide
synthase (NOS) teraktivasi dan NO menghambat fungsi limfosit T
dengan mengganggu IL-2.209 Singkatnya, arginin dan metabolitnya
sangat penting untuk penyembuhan luka dan terlibat dalam berbagai
tahap penyembuhan luka, termasuk pembentukan kolagen, sel, dan
sel. proliferasi, dan regulasi imun.
Suplementasi arginin dalam makanan adalah cara yang paling
nyaman dan memiliki banyak manfaat untuk penyembuhan luka.
Suplemen arginin meningkatkan sintesis DNA tubuh.210 Pada model
kolitis, suplemen arginin menghambat ekspresi faktor inflamasi dan
kemokin, menekan respons inflamasi, dan mendorong perbaikan
jaringan yang cedera.211 Pasien yang mengalami trauma/syok
hemoragik mengalami kesulitan mencapai penyembuhan luka karena
berkurangnya sintesis kolagen. Sebaliknya, suplementasi arginin
secara signifikan meringankan permasalahan di atas dan
meningkatkan kekuatan luka.212 Selama penyembuhan luka
diabetes, suplementasi arginin dapat membalikkan sintesis NO yang
tidak mencukupi dan mengembalikan konsentrasi NO pada jaringan
yang rusak, sehingga mempercepat penyembuhan luka.213 Arginin
juga telah digunakan untuk mengurangi risiko ulkus dekubitus, dan
suplementasi arginin pada pasien yang berisiko tinggi mengalami
ulkus dekubitus dapat secara signifikan mempercepat penyembuhan ulkuskadar
Penyakit Alzheimer (AD). Penyakit Alzheimer (AD) ditandai dengan
plak pikun dan neurofibrillary tangles (NFTs) yang disebabkan oleh
amiloid-ÿ dan deposisi tau terfosforilasi. Produk akhir glikasi lanjutan methylase inhibitor (AMIs), urea tersulfonasi simetris, secara khusus
(AGEs) memodifikasi protein sehingga menyebabkan disfungsi.
Glikosilasi subunit AMPK-ÿ menghambat fungsi AMPK, dan
pengobatan arginin melindungi AMPK-ÿ dari glikosilasi dan
meningkatkan fosforilasi AMPK pada tikus model AD, sehingga
memperbaiki penyakit AD.215 Pada pasien dengan AD ringan/
gangguan kognitif (MCI ) , kombinasi L-arginine, simvastatin inhibitor
HMG-CoA, dan tetrahydrobiopterin untuk meningkatkan jalur endotel
nitric oxide synthase (eNOS) secara sederhana meningkatkan aliran
darah otak dan meningkatkan kognisi.216 Selain itu, dimethylarginine
asimetris ( ADMA) yang dikatalisis oleh PRMT4 telah digunakan.
dilaporkan mengikat NOS sebagai ligan, menyebabkan disfungsi
NOS, mengakibatkan penurunan aliran darah otak dan memperparah
DA, yang dapat diatasi dengan penghambatan PRMT4.217
Sakit paru paru. Asma adalah penyakit peradangan saluran
pernapasan yang bervariasi, berulang, dan berjangka panjang.
Ketidakseimbangan metabolisme Arg dan oksida nitrat telah terlibat
dalam patofisiologi asma. Analisis spektrometri massa metabolik
plasma pada anak-anak penderita asma menunjukkan bahwa kadar
Arg, Lys, dan Met menurun secara signifikan pada kelompok asma
yang rentan dibandingkan dengan kelompok asma yang tidak
rentan.218 Althoff dkk . juga menunjukkan peningkatan yang signifikan
dalam konsentrasi serum dimethylarginine asimetris (ADMA),
peningkatan penghambatan NOS, peningkatan katabolisme Arg,
peningkatan kadar ornithine (Orn) dan prolin (Pro), dan penurunan
rasio Arg/Orn pada pasien asma dan gangguan tidur. apnea
(OSA).219 Sebuah uji coba terkontrol yang dilakukan oleh Liao dkk.
menunjukkan bahwa penambahan L-Arginine pada obat asma yang
diberi label tidak secara signifikan mengurangi eksaserbasi asma.220
Hal ini mungkin disebabkan oleh peningkatan aktivitas arginase yang
diinduksi oleh IL-4 dan IL-13 dan peningkatan nyata pada produk
hilir putreamine dalam obat asma. paru-paru yang terstimulasi oleh
alergen.221 Penambahan L-sitrulin (prekursor siklus L-arginin dan
sintesis NO) pada obat pada pasien penderita asma yang obesitas
dapat membantu pengendalian asma dan meningkatkan tingkat ekskresi NO
Pada penyakit paru obstruktif kronik (PPOK), monosit di jaringan
paru menginduksi transkripsi PRMT7 melalui NF-ÿB/
Transduksi Sinyal dan Terapi Bertarget (2023) 8:345
Metabolisme asam amino dalam kesehatan dan
penyakit Ling dkk.
19
jalur pensinyalan RelA. Ekspresi PRMT7 yang tinggi mendorong
metilasi histone elemen pengatur RAP1A dan mengatur adhesi dan
migrasi monosit. Penurunan ekspresi PRMT7 mengurangi rekrutmen
monosit ke lokasi cedera paru.223
Penyakit kardiovaskular. Pasien dengan hiperkolesterolemia dan
penyakit pembuluh darah umumnya mengalami peningkatan dimetil-
larginin asimetris (ADMA), yang berhubungan dengan gangguan
sintesis NO dan penanda awal disfungsi endotel.20 ADMA adalah
inhibitor nitric oxide synthase (NOS) endogen yang dapat mengurangi
sintesis NO secara signifikan. vasodilator NO, yang menyebabkan
perkembangan penyakit kardiovaskular. Aktivitas PRMT yang tidak
normal menyebabkan peningkatan ADMA dan MMA, yang
meningkatkan risiko penyakit kardiovaskular. Hilangnya PRMT7 di
jantung mengurangi dimetilasi simetris ÿ-catenin, meningkatkan
sinyal Wnt-ÿ-catenin, dan meningkatkan hipertrofi miokard.224
PRMT1 adalah enzim utama yang mengkatalisis ADMA. Ini mengatur
aktivasi gen dengan mengatur modifikasi metilasi histon di wilayah
promotor myocartin. Ablasi PRMT1 dapat menurunkan regulasi
ekspresi gen kontraktil seperti myocartin dan secara signifikan
mengurangi kontraktilitas aorta dan kekuatan traksi sel otot polos
pembuluh darah (VSMCs).225 Pemberian inhibitor PRMT4 TP-064
pada model tikus penyakit kardiovaskular aterosklerotik dapat
menginduksi penurunan sekresi monosit tumor necrosis factor-ÿ (TNF-
ÿ), menurunkan regulasi ekspresi gen protein G6pc yang
berhubungan dengan metabolisme glikogen di hati, dan mengurangi
trigliserida plasma, sehingga menimbulkan efek regulasi dari
dekubitus.214
inflamasi. dan jalur metabolisme.226 Inhibitor yang menargetkan
PRMT
sedang dikembangkan dan diuji secara eksperimental. Arg
menghambat aktivitas PRMT dan, pada model tikus, ekspresi
siklooksigenase-2 (COX-2) dan menekan peradangan.227 MS023,
inhibitor PRMT tipe I selektif lainnya, mengurangi ADMA, meningkatkan
MAA dan tingkat SDMA, dan menggeser aktivitas PRMT dari tipe I
ke tipe II/III dalam sel yang diobati dengan MS023.228
METIONIN (MET)
Metabolisme metionin
Met merupakan asam amino esensial dan prekursor asam amino lain
seperti sistein (Cys) dan taurin, serta S-adenosyl-L-metionin (SAM)
dan glutathione (GSH). Tulang punggung biosintesis Met terutama
berasal dari aspartat.229 Aspartat pertama-tama
diubah menjadi homoserin melalui reaksi reduksi terminal
semialdehida ÿ-aspartat.
Semialdehida aspartat perantara dapat dikondensasi dengan piruvat
untuk berpartisipasi dalam jalur biosintesis Lys, dan homoserin
sendiri juga dapat berpartisipasi dalam biosintesis treonin.
Gugus hidroksil homoserin kemudian diaktifkan oleh gugus fosfat,
suksinil, atau asetil, dan gugus hidroksil kemudian digantikan oleh
sistein, metil tiol, atau hidrogen sulfida melalui reaksi perpindahan. Ia
bereaksi dengan Cys di bawah katalisis cystathionine-ÿ-synthetase
untuk menghasilkan cystathionine, yang dipecah oleh cystathionine-
ÿ-lyase untuk membentuk homocysteine. Dalam reaksi dengan
hidrogen sulfida bebas, homosistein terbentuk di bawah katalisis O-
asetil-homoserin aminokarboksipropil transferase. Reaksi dengan
metanethiol menghasilkan Met secara langsung.229 Sistein dan
homosistein dapat diubah melalui jalur transfer belerang. Jalur ini
mencakup maju dan mundur. Jalur maju terdapat pada bakteri seperti
Escherichia coli dan Bacillus subtilis dan dapat mentransfer gugus
sulfhidril dari sistein ke homosistein.230,231 Jalur sebaliknya terdapat
pada organisme, termasuk manusia, untuk mentransfer gugus
sulfhidril dari homosistein ke sistein.232 Meskipun Met diklasifikasikan
fraksional
sebagai asam(FeNO).222
amino esensial karena jalur konversi sulfur terbalik
pada manusia, sistein tidak termasuk dalam kategori ini.
Machine Translated by Google
Metabolisme asam amino dalam kesehatan dan
penyakit Ling dkk.
20

Gambar 9 Metabolisme metionin pada sel tumor. Pada karsinoma hepatoseluler, protein interaksi kompleks P97/P47 yang mengandung valosin
(VCIP135) merespons sinyal asam folat untuk mengikat dan menstabilkan MAT2A. Dalam sel yang kekurangan MTAP, substrat MTAP, MTA,
terakumulasi dan menghambat aktivitas PRMT5. Sel tumor dapat meningkatkan asupan metionin melalui ekspresi SLC43A2 yang tinggi, konsumsi
metionin yang kompetitif di lingkungan, sehingga mengakibatkan defisiensi metionin pada sel T. Pembatasan metionin sel T dapat menghambat
metilasi normal dalam sel, mengakibatkan obstruksi transkripsi gen STAT5, yang mempengaruhi kelangsungan hidup dan fungsi sel T. Di sisi lain,
metabolisme metionin menghambat PD-L1 dan penekan Ig domain-V dari aktivasi sel T (VISTA) terjemahan pos pemeriksaan imun. Dibuat dengan
BioRender.com. (Garis tumpul merah melambangkan penghambatan)

Dalam katabolisme, Met dikatalisis oleh Met adenosine transferase karena sel stroma di TME mengekspresikan WTAP dan mengonsumsi
(MAT) menjadi SAM. Sebagai donor metil, SAM berpartisipasi dalam MTA yang dipancarkan sel tumor serta meningkatkan aktivitas PRMT5.
berbagai reaksi transfer metil dan diubah menjadi S-adenosylhomocysteine Inhibitor PRMT5 GSK591 dan ly-283 menyebabkan penghambatan luas
(SAH) dalam reaksi tersebut. Met dapat meningkatkan konsentrasi penyambungan transkriptome dalam sel GBM, khususnya mempengaruhi
glutathione intraseluler, meningkatkan regulasi REDOX seluler, dan produk gen siklus sel dan kelangsungan hidup yang berkepanjangan pada
melindungi sel dengan mengikat metabolit oksidatif (Gbr. 5).233 model tikus PDX.241
Karena peran sentralnya dalam metilasi, Met dianggap sebagai target
kandidat untuk terapi tumor yang didorong oleh translokasi sepuluh-
Metionin pada kanker sebelas (TET), protein isositrat dehidrogenase (IDH), metiltransferase,
Met, sebagai asam amino esensial, memiliki peran penting dalam dan pengubah fenotipik lainnya. Efek anti tumor dari diet bebas Met
pertumbuhan dan metabolisme tumor. Selain pasokan eksogen, jalur pertama kali dilaporkan pada tikus Sprague-Dawley yang mengandung
penyelamatan Met adalah satu-satunya sumber Met. Jalur ini memerlukan sarkoma Walker-256.242 Diet terbatas Met dapat mengurangi metilasi N6-
aktivitas methyladenosine phosphorylase (MTAP) serta Met synthase methyladenosine (m6A) dan translasi pos pemeriksaan kekebalan, seperti
(MS).234 MTAP terletak di pinggiran tumor suppressor cyclin-dependent PD-L1 dan V -domain penekan aktivasi sel T (VISTA) dalam sel tumor.
kinase inhibitor 2 A (CDNK2A), dan ko-delesi keduanya. gen terjadi pada Selain itu, ia meningkatkan jumlah sel T CD8+ yang menginfiltrasi tumor
~15% kanker dan menghasilkan tumor yang sangat agresif dengan untuk menghambat pelepasan kekebalan tumor (Gbr. 9).243 Pada AML,
prognosis yang buruk. Enzim-enzim ini sering kali mengalami penurunan tingkat H3K36me3 berubah paling dramatis sebelum dan sesudah
regulasi pada tumor ganas, mengakibatkan ketergantungan yang kuat kekurangan Met, dan penghambatan STED2, H3K36- metiltransferase
pada sel terhadap asupan Met dari lingkungan eksternal.234,235 Selain spesifik, dapat mereproduksi sebagian besar fenotip sitotoksik yang
itu, Met dipecah oleh siklus Met, di mana Met adenosine transferase 2A dihasilkan oleh kekurangan Met.244 Selain itu, sel tumor dapat
(MAT2A) diregulasi dan sangat aktif pada tumor.236 MAT2A telah mengonsumsi Met dalam jumlah besar di lingkungan dengan
diusulkan sebagai target mematikan pada tumor MTAP null. Dengan tidak mengekspresikan Met transporter SLC43A2, yang dapat menghambat
adanya MTAP, substrat metil tionil adenosin (MTA) terakumulasi dan metabolisme Met sel T di lingkungan mikro, mengakibatkan hilangnya
bertindak sebagai penghambat selektif PRMT5 untuk menghambat PRMT5 dimetilasi histone H3K79me2 lisin 79 dalam sel T, rendahnya ekspresi
STAT5, dan penghambatan fungsi sel T. Suplementasi met atau
aktivitas metilasi,237 sedangkan MAT2A dapat menghasilkan substrat penghambatan ekspresi SLC43A2 dalam sel tumor dapat membalikkan
PRMT5 SAM,238 memungkinkan PRMT5 untuk mengerahkan efek penekanan fungsional sel T yang disebutkan di atas dan mengaktifkan
onkogeniknya. Protein yang Mengandung Valosin P97/P47 Complex- kekebalan tumor (Gbr. 9).245
Interacting Protein 1 (VCIP135) mengikat dan menstabilkan MAT2A
sebagai respons terhadap sinyal folat pada HCC dan mendorong Faktor nuklir hepatosit 4ÿ (HNF4ÿ) mengatur metabolisme asam amino
pembentukan dan perkembangan tumor pada DEN/diet tinggi lemak (HFD) sulfur (SAA) di hati. Merobohkan HNF4ÿ pada karsinoma hepatoseluler
—yang diinduksi model tikus HCC (Gbr. 2). 9).239 Pengobatan dengan mengganggu metabolisme SAA, meningkatkan toleransi sel tumor
inhibitor MAT2A AG-24152 dan AG-270 secara signifikan mengurangi terhadap kekurangan Met dan sorafenib, dan meningkatkan EMT tumor.
tingkat SAM, menghambat aktivitas PRMT5, dan menyebabkan kerusakan Sebaliknya, memulihkan metabolisme SAA mengurangi fenotip tumor
DNA dan cacat mitosis pada sel tumor. Selain itu, AG-270 menunjukkan akibat defisiensi HNF4ÿ.246 Penelitian-penelitian ini menunjukkan bahwa
efek antiproliferatif sinergis dengan obat anti-mitosis taxane in vitro dan in
kelaparan Met tidak hanya menekan metabolisme sel tumor tetapi juga
vivo.240 Juga telah ditunjukkan bahwa akumulasi dan sekresi MTA terjadimelibatkan sel-sel kekebalan dan bahwa sel-sel tumor itu sendiri memiliki
pada GBM yang kekurangan MTAP, namun tidak ada akumulasi MTA signifikanpreferensi yang kompleks.
yang terdeteksi in vivo.

Transduksi Sinyal dan Terapi Bertarget (2023) 8:345

Machine Translated by Google
jalur untuk mengatur metabolisme Met. Oleh karena itu, metode
pengobatan yang lebih tepat dan terfokus harus dikembangkan untuk
metabolisme Met sel tumor. Menargetkan STED2 dan SLC43A2
memberikan wawasan baru.
Metionin pada penyakit
Penyakit hati berlemak. Penyakit hati berlemak nonalkohol (NAFLD)
adalah penyakit yang disebabkan oleh jalur metabolisme abnormal yang
menyebabkan penumpukan trigliserida (TG) di hati. Obesitas dan
diabetes melitus T2D merupakan faktor risiko kuat terjadinya NAFLD.
HFD dan Met serta diet kekurangan kolin (MCD) dapat meniru kelainan
histologis dan metabolik penyakit manusia dan biasanya digunakan
untuk membuat model tikus NAFLD. Ketika mengevaluasi perbedaan
konstruksi model NALFD/NASH antara kedua metode, ditemukan bahwa
diet MCD dapat secara spontan menyebabkan fibrosis hati dalam waktu
2-4 minggu dan secara signifikan mempengaruhi ekspresi gen yang
terlibat dalam jalur fibrosis hati. Efek HFD ini baru terlihat 24 minggu
setelah resistensi insulin, yang mengakibatkan berkurangnya fibrosis
hati.247 Data klinis menunjukkan bahwa kadar Met berkurang pada
tahap awal NAFLD dan asupan Met yang lebih tinggi berbanding terbalik
dengan risiko fibrosis. Suplementasi donor metil mengurangi akumulasi
lemak hati dengan mengaktifkan jalur sinyal AMPK untuk meningkatkan
konsumsi asam lemak.248 Selain itu, SAM memiliki peran penting dalam
mengatur homeostasis hati, dan penurunan tingkat sintesis SAM telah
terdeteksi pada berbagai cedera hati kronis, seperti seperti NAFLD.249
SAM dapat mengurangi akumulasi lemak dan stres oksidatif dengan
meningkatkan oksidasi ÿ asam lemak mitokondria dan melepaskan
TG.249
Pada penyakit hati alkoholik, asupan alkohol jangka panjang
meningkatkan kadar homosistein dan SAH, menurunkan rasio SAM/
SAH, dan secara langsung mempengaruhi tingkat metilasi seluler.250,251
Pada saat yang sama, etanol dapat secara langsung mempengaruhi
aktivitas MAT , BHMT, dan enzim lain, mengganggu metabolisme Met,
menghambat pembentukan GSH, dan melemahkan kapasitas antioksidan
sel.252 Suplementasi SAM membalikkan penipisan GSH, mengurangi
kerusakan DNA mitokondria, dan memperbaiki steatosis dan nekrosis
hepatosit pada model yang diberi etanol.253,254 Selain itu, betaine juga
dapat melakukan hal yang sama memitigasi cedera hati yang disebabkan
oleh etanol dengan meningkatkan sintesis asam lemak yang diinduksi
etanol dengan menargetkan sintetase FA, reseptor aktivator peroksisom
ÿ (PPAR ÿ) koaktivator 1, dan protein pengikat elemen pengatur sterol
hati (SREBP) ÿ 1c.255 Metionin adenosil-transferase ÿ1 ( MATÿ1)
mensintesis SAM di hati. Sebagai faktor transkripsi, MATÿ1 mengatur
secara negatif sitokrom P450 2E1 (CYP2E1) pada tingkat mRNA. Di sisi
lain, MATÿ1 berinteraksi langsung dengan CYP2E1 untuk mendorong
metilasi CYP2E1 di situs R379 dan degradasi melalui jalur proteasome.
Pasien dengan ALD mengalami penurunan kadar MATÿ1 dan penurunan
rasio metilasi hepatosit/CYP2E1.
Hepatosit MATÿ1 KO juga dapat dideteksi dengan berkurangnya rasio
metilasi/CYP2E1, berkurangnya potensi membran mitokondria,
peningkatan kandungan ROS, dan sensitif terhadap etanol dan disfungsi
mitokondria yang diinduksi TNF-ÿ.256 Selain itu, etanol dapat
mengaktifkan kinase CK2 untuk memfosforilasi MATÿ1 di Ser114,
meningkatkan interaksinya dengan isomerase PIN1, menghambat
lokalisasi MATÿ1 di mitokondria, dan meningkatkan disfungsi mitokondria
yang diinduksi etanol dan akumulasi lemak. Memblokir interaksi antara
PIN-1 dan MATÿ1 membalikkan fenotip sitotoksik yang diinduksi
alkohol.257
Penyakit ginjal. Penyakit ginjal polikistik autosomal dominan (ADPKD)
adalah penyakit monogenik umum yang ditandai dengan pembesaran
kista ginjal. Dalam model ADPKD, kadar Met dan SAM ditingkatkan,
yang menginduksi ekspresi Mettl3.
Selain itu, Mettl3 dapat meningkatkan modifikasi mRNA c-Myc dan
Avpr2, mengaktifkan jalur c-Myc dan cAMP, serta mempercepat
pertumbuhan kista. Diet terbatas Met dapat memperlambat perkembangan
ADPKD.258 Clusterin dan cystatin c penanda cedera ginjal menurun
secara signifikan pada model cedera tikus pembatasan metionin (MR). Dibandingkan
Transduksi Sinyal dan Terapi Bertarget (2023) 8:345
Metabolisme asam amino dalam kesehatan dan
penyakit Ling dkk.
21
dengan model pemberian makan normal, gen peradangan ginjal seperti
Emr1, Nos2, dan Tnfa mengalami penurunan regulasi, dan tingkat
agregasi basofil lebih rendah pada model MR. Gen fibrosis ginjal Fn1,
Serpine1, Tgfb1, dan Col1a1 mengalami penurunan regulasi, dan derajat
fibrosisnya lebih ringan.259
Diabetes. Peningkatan kadar Met, asetil-aspartat, dan Asn yang
bersirkulasi dapat dideteksi pada T2DM dan penyakit ginjal diabetik (DKD).
Selain itu, peningkatan kadar Met dalam sirkulasi dapat digunakan untuk
memprediksi risiko terkena diabetes.260 Metabolisme Met mengatur
kadar Cys dan hidrogen sulfida (H2S) endogen . H2S menghambat
pelepasan insulin yang diinduksi glukosa di sel ÿ pankreas dan
pengambilan glukosa yang distimulasi insulin di jaringan adiposa.
Cystathionine ÿ-lyase (CSE) adalah enzim kunci dalam sintesis H2S,
dan penggunaan inhibitor CSE meningkatkan penyerapan glukosa oleh
adiposit.261 MR dapat meningkatkan fosforilasi AKT dan S6 yang
distimulasi insulin dan mengaktifkan jalur pensinyalan PI3K/AKT.
Sementara itu, MR juga dapat menurunkan regulasi gen yang terlibat
dalam respons inflamasi dan infiltrasi sel imun, seperti reseptor kemokin
(CCR), ligan kemokin 7 (CCL7), IL-1ÿ, IL-6, IFN-ÿ,262
danSingkatnya,
TNF-ÿ. .
pembatasan Met (MR) dapat meringankan diabetes dengan mengganggu
homeostasis glukosa, meningkatkan sensitivitas insulin dan respon
inflamasi.
METABOLISME ASAM AMINO PADA
LINGKUNGAN MIKRO TUMOR (TME)
Selama beberapa tahun terakhir, semakin banyak penelitian menunjukkan
bahwa asam amino dalam berbagai sel di TME dan interaksinya
mempengaruhi kekebalan tumor dan efek terapeutik. Asam amino,
transporter, dan metabolit berpartisipasi dalam kekebalan tumor melalui
pemrograman ulang metabolik. Selain itu, defisiensi asam amino spesifik
atau efek imunosupresif dari metabolisme asam amino tertentu dapat
merusak fungsi sel imun, termasuk sel T efektor, di lingkungan mikro
tumor. Fungsi sel T berkaitan erat dengan efek imunoterapi, kemoterapi,
dan pengobatan tumor lainnya.263,264 Bagian ini akan menyajikan
kemajuan terkini dalam metabolisme asam amino dan imunitas.
BCAA
BCAA mempunyai peran penting dalam mendukung fungsi sel imun
sebagai penyedia tulang punggung karbon pada sel imun. Defisiensi
BCAA mengganggu fungsi imun limfosit dan leukosit.265 Penipisan Leu
pada sel T menyebabkan terbatasnya sinyal mTORC1 dan menghambat
aktivasi sel T. Penurunan pelepasan IFN-ÿ dan IL-2 dari sel T terdeteksi
ketika sel T distimulasi bersama dengan anti-CD3 dan anti-CD28
menggunakan analog Leu N-asetil-Leu amide (NALA).266,267 Juga,
suplementasi BCAA dapat meningkatkan sel T CD8+ untuk meningkatkan
regulasi transporter glukosa GLUT 1 dengan cara yang bergantung pada
FoxO1, meningkatkan serapan dan pemanfaatan glukosa, dan
meningkatkan aktivitas antitumor sel T CD8+, yang memiliki peran
sinergis dengan terapi anti-PD-1.268 Terdapat subset
sel B imunomodulator di TME dengan TGF-ÿ1 sebagai fitur regulasi
utama dan mengekspresikan Leu-tRNA-synthase 2 (LARS2). Subpopulasi
sel LARS B ini menunjukkan preferensi untuk metabolisme Leu, yang
dapat diinduksi oleh diet Leu untuk meningkatkan produksi NAD+
mitokondria dan metabolisme oksidatif dan merekrut protein deasetilase
SIRTUIN-1 (SIRT1) yang bergantung pada NAD+ untuk berpartisipasi
dalam regulasi LARS B sel.
Penipisan subset sel LARS B oleh ablasi gen LARS atau penipisan Leu
dapat menghambat pelepasan kekebalan pada
CRC.269 Penyerapan BCAA bergantung pada LAT pengangkut asam
amino tipe I, dan mutasi pada SLC7A5 dan SLC3A2, anggota keluarga
LAT, mengganggu penyerapan BCAA oleh sel T dan menghambat
proliferasi dan diferensiasi sel Th1, Th17, dan CTL.41 Metabolisme
BCAA yang bergantung pada Slc3a2 juga memiliki peran penting dalam
aktivitas fisiologis sel Foxp3+ Treg, dan kekurangan BCAA atau mutasi
SLC3A2 dapat menyebabkan gangguan aktivasi sel Treg.
Machine Translated by Google
Metabolisme asam amino dalam kesehatan dan
penyakit Ling dkk.
22
jalur mTORC1 dalam sel Treg dan menghambat fungsi imunosupresif sel
Treg.270 Menariknya, sebuah penelitian tentang korelasi antara metabolisme
asam amino dan lingkungan mikro imun pada pasien LUAD (Adenokarsinoma
Paru) menemukan bahwa ekspresi SLC7A5 diturunkan regulasinya di
berbagai sel T terutama pada sel T efektor. Namun, ekspresi SLC7A5 yang
tinggi dalam sel tumor memprediksi berkurangnya ekspresi gen terkait imun,
berkurangnya infiltrasi sel imun, dan rendahnya efektivitas imunoterapi.271
Analisis bioinformatika lain untuk kanker payudara mencapai kesimpulan
serupa.272 Selain itu, isoenzim BCAT dapat berfungsi sebagai penanda
status TME tumor. Pada sel T non-ganas, seperti sel T CD4+ teraktivasi
dan sel CTL, BCAT c menyumbang 50% dari total tingkat ekspresi BCAT,
sedangkan proporsi ini diregulasi menjadi 60% pada limfoma sel T.
Konsisten dengan fenomena ini, tingkat ekspresi BCAT m menurun pada
jaringan tumor.273 Pada glioma ganas, ekspresi gen BCAT c dilaporkan
berkorelasi positif dengan makrofag tipe M2 dan penanda Treg,274 dan sel
GBM dengan BCAT c tinggi. ekspresi dapat mengeluarkan BCKA melalui
transporter monokarboksilat 1 (MCT1).
Peningkatan serapan BCKA oleh makrofag M1 menghambat kapasitas
fagositik makrofag M1 dan oleh karena itu dapat menghasilkan
imunosupresi.275 Namun, korelasi positif antara tingkat ekspresi gen BCAT
c dan tingkat infiltrasi sel CTL, sel T CD4+, makrofag, dan sel dendritik juga
telah dilaporkan. pada karsinoma sel kolorektal dan skuamosa.276
Aspartat
Sebagai asam amino nonesensial, sel dapat melengkapi Asp melalui jalur
sintetik de novo. Jalur sintesis aspartat memerlukan ETC mitokondria untuk
menyediakan akseptor elektron.92 Dengan demikian, aspartat merupakan
faktor pembatas pertumbuhan dalam kondisi hipoksia.
Ketika ETC terbatas, sel bergantung pada transporter asam amino SLC1A3
untuk penyerapan Asp dari lingkungan. Produksi Asp mitokondria yang
tidak memadai merupakan penyebab penting disfungsi sel T, dan kurangnya
aspartat menghambat produksi nicotinamide purine dinucleotide (NADH),
menyebabkan ekspansi ER dan pelepasan TNF.12 Selain itu, Asp dapat
mendorong aktivasi faktor yang diinduksi hipoksia HIF-1ÿ dan inflamasi
pada makrofag M1 dan meningkatkan produksi Asn dan metabolit lainnya.
Pada saat yang sama, Asn juga dapat meningkatkan sekresi IL-1ÿ oleh
makrofag M1.277 Penghambatan aspartat aminotransferase dalam
makrofag menghambat produksi oksida nitrat dan IL-6 oleh makrofag tipe
M1.278 Namun, pada sel T, Asn dapat meningkatkan antitumor efek sel T
CD8+ dengan berikatan dengan protein keluarga SRC tirosinase LCK dan
membantu LCK untuk memfosforilasi pada Tyr394 dan 505, sehingga
meningkatkan aktivitas jalur pensinyalan reseptor sel T kelaparan Lck.100
Dalam sel T pembantu 1 (Th 1), elektron kompleks rantai transpor I, antar-
jemput apel-aspartat, dan sitrat diperlukan untuk sintesis aspartat dan
proliferasi sel T pembantu.279
Glutamine
Gln adalah asam amino yang paling melimpah dan serbaguna di dalam
tubuh. Secara umum, kebutuhan Gln oleh sel imun serupa dengan
kebutuhan glukosa.280 Gln dapat meningkatkan proliferasi sel imun dengan
mengaktifkan ERK, JNK, dan protein lain serta meningkatkan transkripsi
gen proliferasi sel.125 Selain itu, Gln dapat mempromosikan ekspresi
penanda permukaan limfosit seperti CD25 dan CD71 dan meningkatkan
produksi sitokin seperti IFN-ÿ dan TNF-ÿ.
281–283
Dalam TME, pemrograman ulang metabolik Gln
sangat penting untuk kelangsungan hidup sel tumor dan sel kekebalan, dan
terdapat persaingan untuk penyerapan Gln. Misalnya, penelitian telah
menemukan bahwa kanker payudara triple-negatif (TNBC) bersaing dalam
penyerapan Gln di lingkungan, sehingga membatasi metabolisme Gln
dalam sel T yang menginfiltrasi tumor dan menghambat respons antitumor.
Sebaliknya, pada model dengan mutasi GLS, metabolisme glutamat dalam
sel tumor dibatasi, yang meningkatkan konsentrasi Gln di dalam sel tumor.
lingkungan mikro dan serapan sel T serta aktivitas antitumor.284 Fenomena
serupa telah diamati pada karsinoma ginjal sel jernih (RCC) yang bergantung
pada Gln, yang secara kompetitif menghabiskan Gln di lingkungan,
menyebabkan penipisan Gln lokal dan pelepasan IL-23 dari infiltrasi tumor.
makrofag, yang selanjutnya mengaktifkan fungsi Treg untuk menekan
kekebalan tumor.285 Berdasarkan fenomena di atas, para peneliti telah
mengembangkan ide terapi untuk menargetkan metabolisme Gln dalam sel
tumor, meningkatkan konsentrasi Gln dalam TME, dan meningkatkan
metabolisme Gln dalam sel yang menginfiltrasi tumor.
Pemberian penghambat Gln sintetase CB-839 mendorong diferensiasi
dan sekresi sitokin sel CD4+ Th 1 serta sel T CD8+ sekaligus menghambat
diferensiasi dan fungsi bersama sel Th 17.286 Hal ini menunjukkan bahwa
subset sel T bersifat heterogen untuk Gln metabolisme.287 JHU-083 yang
dikembangkan saat ini adalah obat penghambat glutaminase generasi 6-
Diazo-5-oxo-L-norLeu (L-DON) yang secara selektif mengaktifkan L-DON
di TME.288 Penelitian yang ada telah menunjukkan bahwa L-DON dan
JHU-083 secara ekstensif dapat menghambat enzim pemetabolisme Gln
dan mengaktifkan AMPK dan c-Myc untuk menghambat glikolisis, sehingga
menghentikan aktivitas metabolisme tumor, mengurangi hipoksia, dan
meningkatkan konsentrasi Gln dan glukosa di TME.289 Pada saat yang
sama waktu, peningkatan aktivasi dan rekrutmen sel T CD8+ serta
penghambatan signifikan terhadap pembentukan dan rekrutmen MDSC
diamati pada model yang diobati dengan L-DON dan JHU-083.290
V-9302, penghambat Gln transporter SLC1A5, meningkatkan ROS
intraseluler dan produksi autophagosome. Sebuah studi praklinis
menunjukkan bahwa V-9302 secara selektif dapat memblokir penyerapan
Gln oleh sel TNBC, mendorong aktivasi sel T CD4+ dan sel T CD8+, dan
mengurangi tingkat Treg pada model tikus TNBC.
Menariknya, kompensasi sel T CD8+ meningkatkan regulasi transporter
Gln ATB+/SLC6A14 untuk mempertahankan kebutuhan penyerapan Gln
setelah pengobatan dengan V-9302, namun fenomena ini tidak teramati
pada sel tumor.284 Selain itu , peningkatan regulasi PD-L1 diamati pada
tumor sel setelah pengobatan V-9302, dan kombinasi V-9302 dan antibodi
anti-PD-1 menunjukkan kemanjuran antitumor yang lebih besar dibandingkan
obat apa pun saja.291,292
Arginin
Akumulasi bukti menunjukkan bahwa arginin memiliki peran penting dalam
mengatur fungsi sel kekebalan. Limfosit Burkitt B manusia memerlukan
konsentrasi arginin yang memadai untuk proliferasi dan maturasi.293
Suplementasi diet pasien bedah berisiko tinggi dengan diet peningkat
kekebalan (IED) yang mengandung arginin mengurangi kejadian infeksi
dan meningkatkan fagositosis makrofag, ekspresi IL-2 , dan jumlah sel T
CD4+.294,295 Namun, beberapa uji klinis tidak menunjukkan
manfaat,296,297 sehingga manfaat suplementasi arginin perlu diuji lebih
lanjut. Meskipun efek suplementasi arginin masih harus diuji, banyak
penelitian telah menunjukkan bahwa penurunan regulasi subunit kompleks
reseptor TCR CD3ÿ dalam sel T yang dikultur dalam kondisi terbatas arginin
menyebabkan pembatasan proliferasi sel T.298–300 Namun , penambahan
citrulline, prekursor sintesis arginin, dapat meningkatkan ekspresi molekul
ini dengan memperpanjang waktu paruh CD3ÿ.
301
Selain itu, pemberian arginase 1 (Arg1) pada sel T teraktivasi yang
menyebabkan kelaparan arginin dapat menghambat glikolisis sel T.302 Sel
myeloid dapat mengaktifkan ekspresi Arg 1 mereka sendiri sebagai respons
terhadap stimulasi GM-CSF yang diturunkan dari tumor melalui aktivasi
STAT3, p38, dan jalur pensinyalan cAMP, dan sel myeloid yang
mengekspresikan Arg 1 yang menghabiskan arginin di lingkungan akan
menghambat fungsi sel T.186 Namun, sel T mempunyai mekanisme untuk
melawan defisiensi arginin: ketika dihadapkan dengan defisiensi arginin
yang disebabkan oleh sel myeloid yang mengekspresikan Arg1, sel T
meningkatkan arginin biosintesis dengan
meningkatkan regulasi ekspresi ASS1.303 Arginase 2 (Arg 2) adalah
pengatur sel T teraktivasi, dan sel T CD8+ yang kekurangan Arg 2 atau
Arg2ÿ/ÿ menunjukkan peningkatan sitotoksisitas dan efek sinergis dengan antibodi anti
Transduksi Sinyal dan Terapi Bertarget (2023) 8:345
Machine Translated by Google
pertumbuhan.304 Pada melanoma, Treg yang mengekspresikan Arg 2
terdeteksi, dan Arg 2 menghambat aktivitas mTOR dan meningkatkan
aktivitas imunosupresif Treg.305 Pada tingkat terapeutik, vaksin terapeutik
yang menargetkan Arg 1 telah terbukti mengaktifkan kekebalan antitumor
dalam berbagai bentuk. model tumor tikus syngeneic seperti kanker paru-
paru, melanoma, dan kanker usus besar, dan kombinasi vaksin Arg 1
dengan antibodi anti-PD-1 dapat meningkatkan infiltrasi sel T, menghambat
fungsi sel myeloid, dan meningkatkan rasio M1 yang menginfiltrasi tumor /
M2 makrofag.306 Kesimpulan serupa dicapai dalam studi inhibitor arginase
CB-1158. CB-1158 dapat memblokir penghambatan proliferasi sel T yang
dimediasi sel myeloid, meningkatkan jumlah sel T CD8+ dan sel NK yang
menginfiltrasi tumor, dan meningkatkan ekspresi faktor inflamasi dan
interferon-ÿ, sehingga mengubah lingkungan mikro kekebalan tubuh untuk
mempromosikan peradangan dan mengurangi pelepasan kekebalan tumor,
menghambat proliferasi sel tumor.190 Di sisi lain, arginine methylases
(PRMTS) adalah enzim yang diekspresikan secara
luas yang mengkatalisis metilasi arginin pada protein. Diantaranya, PRMT
tipe I (PRMT1, PRMT2, PRMT3, PRMT4, PRMT6, dan PRMT8) mengkatalisis
arginin dimetilasi asimetris untuk mengatur kerusakan DNA dan regulasi
transkripsional, yang berkaitan erat dengan kemunculan dan perkembangan
tumor. Menerapkan inhibitor PRMT tipe I GSK3368715 dapat menghambat
modifikasi epigenetik gen IFN yang dimediasi PRMTS, meningkatkan
respons gen IFN terhadap sinyal imun, dan mengurangi ekspresi VEGF
dalam sel imunosupresif. Dalam model penolakan sel T yang resisten
terhadap anti PD-1, penerapan inhibitor PRMT tipe I PT1001B atau
GSK3368715 dapat meningkatkan jumlah sel T yang menginfiltrasi tumor
dan meningkatkan kemanjuran terapi anti-PD-1.307,308
Metabolisme
Metionin Met terlibat dalam berbagai fungsi seluler, termasuk REDOX,
metilasi, dan regulasi kekebalan tubuh. Kelompok kedua sel limfoid bawaan
(ILC2s) memiliki peran penting dalam respon imun tipe II. Metabolisme met
sangat penting untuk mengatur fungsi ILC2s. Blokade metabolisme Met
atau hilangnya STAT3 secara signifikan menghambat fungsi ILC2.309 Baru-
baru ini, diet terbatas Met (MRD) dilaporkan memiliki peran penting dalam
regulasi kekebalan anti tumor. MRD menghambat metilasi m6A yang
diinduksi SAM dan terjemahan pos pemeriksaan kekebalan seperti PD-L1
dan penekan Ig domain-V dari aktivasi sel T (VISTA) dalam berbagai model
tumor tikus seperti kanker kolorektal dan sarkoma. Hal ini juga meningkatkan
jumlah dan toksisitas sel T yang menginfiltrasi tumor dan meningkatkan
respons imun antitumor.243 Selain itu, penghambatan protein pengikat
spesifik m6A YTHDF1 dapat meningkatkan kekebalan tumor seperti
MRD.243 Pada tumor yang terinfeksi EBV (virus Epstein-Barr) seperti MRD.
seperti limfoma Burkitt, metabolisme Met membantu membentuk keabadian
sel B yang diperlukan untuk mengatur gen laten EBV. Perjalanan MRD
merusak keabadian sel B yang dipicu oleh virus Epstein-Barr dan
memaparkan antigen EBV pada permukaan limfoma Burkitt.310 Treg
ditandai dengan serapan Met yang tinggi dan penggunaan SAM. Metabolisme
Met juga penting untuk
kelangsungan hidup Treg setelah kekurangan IL-2, dan protein pembawa
zat terlarut SLC43A2 memainkan peran penting dalam serapan Met dan
pemeliharaan aktivitas pertumbuhan Treg.311 Ekspresi SLC43A2 yang
tinggi dan aktivitas Met adenosine transferase 2A (MAT2A) yang tinggi di
sel tumor menyiratkan metabolisme Met yang kuat dan penghambatan
kompetitif metabolisme Met, tingkat ekspresi STAT5, dan fungsi kekebalan
antitumor dalam sel T CD8+ .245,312 Sementara itu, TAM dengan ekspresi
MAT2A yang tinggi juga menunjukkan aktivitas metabolisme Met yang kuat,
peningkatan tingkat metilasi histone H3K4 dan interaksi reseptor ekspresi
gen serin/treonin protein kinase 1 (RIPK1).313 Beberapa pendekatan
terapeutik yang menargetkan metabolisme Met, termasuk pembatasan Met,
penghambat MAT2A IDE397 dan AG-270, sedang dalam uji klinis, dan efek
terapeutiknya perlu diverifikasi.
Singkatnya, bagaimana secara spesifik menghambat metabolisme asam
amino sel tumor dan sel imunosupresif di dalam
Transduksi Sinyal dan Terapi Bertarget (2023) 8:345
Metabolisme asam amino dalam kesehatan dan
penyakit Ling dkk.
23
lingkungan mikro, dan meningkatkan metabolisme asam amino sel
kekebalan anti tumor seperti sel T CD8+, merupakan masalah yang
mendesak untuk dipecahkan. Salah satu idenya adalah untuk meningkatkan
aktivitas metabolisme asam amino sel CAR-T dengan menambahkan sitokin
yang mendorong ekspresi transporter yang terkait dengan metabolisme
asam amino, seperti SLC1A5, SLC3A2 dan SLC7A5, atau secara langsung
mengimpor transkrip yang mengkode AAT ini ke dalam sel T. Selain itu,
pengembangan inhibitor molekul kecil yang menargetkan transporter BCAA
dalam sel tumor dan sel imunosupresif memungkinkan sel T CD8+
memperoleh keuntungan metabolisme asam amino dalam lingkungan
mikro imun dan meningkatkan efek anti tumor.
TERAPI SASARAN DAN PENELITIAN KLINIS METABOLISME AA
(TENTATIF)
Pada modul di atas, kami memperkenalkan mekanisme asam amino, enzim
metabolik terkait, dan metabolit yang terkait dengan terjadinya dan
perkembangan penyakit. Selain itu, para peneliti sedang menjajaki strategi
terapeutik untuk mengatasi ciri metabolik penyakit ini. Oleh karena itu,
bagian ini berfokus pada kemajuan uji klinis untuk pengobatan metabolisme
asam amino pada penyakit.
AXA1125 dan AXA1957 adalah komposisi modulator endogen oral
(EMM). AXA1125 mengandung lima asam amino (Leu, iLe, valin, arginin,
dan Gln) dalam rasio tertentu dan prekursor asam amino N-asetilsistein
(NAC), sedangkan AXA1957 terdiri dari lima asam amino, Leu, iLe, arginin,
Gln, dan serin, serta karnitin dan NAC.
Sebuah studi klinis acak multisenter, tersamar tunggal, terkontrol plasebo,
(NCT04073368) menilai efek AXA1125 dan AXA1957 pada penyakit hati
berlemak nonalkohol (NAFLD). Pasien dirawat dengan 16 minggu dan
pencitraan resonansi magnetik (MRI) -fraksi lemak kepadatan proton [MRI-
PDFF] dan penilaian model homeostasis resistensi insulin [HOMA-IR]) dan
penilaian model homeostatis resistensi insulin (HOMA-IR) fibro- penanda
inflamasi (alanine aminotransferase [ALT], T1 [cT1] terkoreksi, keratin-18
[K-18] M65, dan kolagen pro-peptida N-terminal tipe III [Pro-C3]) diterapkan.
Hasil penelitian menunjukkan bahwa aktivitas biologis AXA1125 lebih besar
pada pasien T2D dibandingkan dengan plasebo. MRI-PDFF (ÿ31.2% vs.
ÿ8.3%), ALT (ÿ34.6% vs. ÿ13.9%) dan cT1 (ÿ105.1% vs. ÿ42.7 ms) dari
AXA1125 menurun lebih signifikan. Pada minggu ke 16, sebagian besar
subjek yang diobati dengan AXA1125 (35-40%) dibandingkan kelompok
plasebo (8-25%) mencapai ambang batas yang relevan secara klinis untuk
pengurangan MRI-PDFF sebesar ÿ30%, pengurangan ALT sebesar ÿ17 IU. /
L, dan pengurangan cT1 sebesar ÿ80 ms.
Selain itu, studi fenotipik pada makrofag primer manusia dan sel stelata
menunjukkan bahwa AXA1125 dapat menghambat ekspresi TNF-ÿ yang
diinduksi lipopolisakarida (LPS) pada makrofag M1 dan meningkatkan
sekresi ligan motif kemokin anti-inflamasi CC oleh makrofag M2, juga.
sebagai berkurangnya ekspresi Pro-C3 dan HSP47 di HSC.314,315 Kedua
komposisi tersebut telah menunjukkan aktivitas multi-target di NAFLD dan
layak untuk melanjutkan uji klinis lebih lanjut.316
Studi Fase 2 lainnya yang mengevaluasi AXA1125 untuk pengobatan
kelelahan setelah infeksi COVID-19 telah selesai, dan studi klinis yang
mengevaluasi keamanan, kemanjuran, dan tolerabilitas AXA1125 dalam
pengobatan steatohepatitis non-alkohol (NASH) sedang berlangsung.
BCAT
Penggunaan BCAT1 Inhibitor 2 dalam model NAFLD dapat menghambat
aktivasi jalur pensinyalan JNK dan AKT dan sumbu BCL2/Bax/Caspase
yang diinduksi oleh asam oleat, mengurangi akumulasi lipid, dan
menghambat pembentukan ROS mitokondria dan apoptosis.317 Namun,
BCAT Inhibitor saat ini sedang dalam studi praklinis, dan nilai klinisnya
belum diverifikasi (Tabel 1).
Rantai bercabang asam keto dehidrogenase kinase (BCKDK)
Natrium fenilbutirat menargetkan BCKDK dan merupakan akselerator
katabolisme BCAA. Dalam uji klinis pada resistensi insulin dan tipe 2
Machine Translated by Google
Metabolisme asam amino dalam kesehatan dan
penyakit Ling dkk.
24
diabetes, fenilbutirat dapat secara signifikan meningkatkan sensitivitas
insulin perifer (ÿRd:13,2 ± 1,8 vs. 9,6 ± 1,8 µmol/kg/menit, p = 0,02). Kadar
BCAA plasma dan kadar glukosa juga menurun (Tabel 1).318
LAT1
Pengangkut asam amino LAT1 (SLC3A2/SLC7A5) adalah sejenis
pengangkut khusus sel kanker yang diekspresikan dalam berbagai sumber
kanker, dan tingkat ekspresi LAT1 yang tinggi berkaitan erat dengan
prognosis pasien yang buruk. Asam amino ÿ-metil aromatik spesifik untuk
LAT1, dan 3-fluoro-l-ÿ-metil-tirosin (FAMT) berlabel 18F telah digunakan
sebagai pemeriksaan spesifik LAT1 untuk deteksi kanker. JPH-203,
inhibitor spesifik LAT1 yang dirancang berdasarkan ligan LAT1, memiliki
afinitas yang kuat dan tidak menunjukkan toksisitas yang jelas dalam studi
praklinis. Dalam uji klinis fase I, JPH-203 menunjukkan penghambatan
yang sangat baik terhadap tumor padat dan dapat ditoleransi dengan
baik.319 Uji klinis fase II saat ini sedang berlangsung. Selain JPH-203,
obat lain yang saat ini dalam uji praklinis dan klinis yang menargetkan
LAT1 termasuk IPA-131, QBS-10072S, TLX101-CDx, 124I-ACD-101,
211At-TLX-102, OKY-034, [18F] NKO -028 (Tabel 1).320,321
ASNase
Asn adalah target matang untuk terapi penipisan asam amino pada tumor.
Sebagian besar senyawa yang menargetkan metabolisme tumor
(metotreksat, 5-fluorourasil) gagal membedakan antara jaringan tumor dan
jaringan epitel yang berdiferensiasi dengan cepat (kulit, sumsum
tulang),4,322 sedangkan terapi yang menargetkan ketergantungan asam
amino spesifik pada sel tumor bersifat sel-selektif, seperti Jika terjadi
ledakan leukemia yang selektif bergantung pada Asn, penggunaan
ASNase yang diturunkan dari bakteri pada ALL pediatrik telah meningkatkan
angka kesembuhan secara signifikan.102 Pegaspargase dan Calaspargase
pegol adalah dua obat bertarget ASNase yang telah menunjukkan hasil
yang baik dalam mengobati tumor hematologi. Dalam studi terkontrol,
pasien (1-21 tahun) dengan ALL yang baru didiagnosis atau limfoma
limfoblastik diberikan pegaspargase (2500 IU/M2, sekali induksi, 15 dosis
setiap 2 minggu mulai minggu ke 7) atau calaspargase pegol (2500 IU/
M2, sekali induksi, 10 dosis setiap 3 minggu dimulai minggu ke 7). Kedua
obat tersebut menunjukkan aktivitas antitumor yang signifikan, dengan
aktivitas serum aspar-aginase (SAA) ÿ 0,1 UI/ml (dianggap terapeutik)
pada ÿ95% pasien di kedua kelompok setelah 18 hari pengobatan dan 25
hari setelah pengobatan. Lebih banyak pasien yang menerima pegol
calaspargase memiliki SAA ÿ 0,1 UI/ml (88% vs. 17%; p <0,001). Selain
itu, pada 230 pasien, 99% dari mereka yang menerima pegaspargase dan
95% dari mereka yang menerima calaspargase dan pegol mencapai remisi
total. Dalam hal prognosis, kelangsungan hidup bebas peristiwa (EFS) 5
tahun adalah 84,9% (SE ± 3,4%) untuk pegaspargase dan 88,1% (SE ±
3,0%) untuk calaspargase pegol. Pengobatan dengan kedua obat
mencapai SAA nadir dan hasil kelangsungan hidup yang serupa. Oleh
karena itu, strategi pemberian dosis dianggap dapat lebih dioptimalkan
(Tabel 1).323
Selain kedua obat di atas, obat yang menargetkan asparaginase
termasuk OP-01, JZP-458, ERY-001, dan PF-690. JZP-458 dapat
ditoleransi dengan baik dalam uji klinis fase I.324 Baru-baru ini, obat
tersebut telah disetujui untuk eksperimen klinis fase II/III yang menunjukkan
efektivitas dan keamanan yang baik (NCT04145531) (Tabel 1, 2).325
Argininase
Adanya tumor defisiensi arginin-suksinat sintetase 1 (ASS1) bergantung
pada arginin, sehingga memungkinkan terapi kekurangan arginin. Arginase
pegilasi memiliki potensi degradasi arginin dan aktivitas antitumor. Setelah
pemberian arginase pegilasi intravena, arginin dapat dimetabolisme
menjadi ornitin dan urea, sehingga menurunkan kadar arginin plasma.
Arginine arginase pegilasi (PEG-BCT-100) menunjukkan aktivitas penekan
tumor yang menjanjikan, keunggulan kelangsungan hidup, dan keamanan
terhadap HCC lanjut dalam uji klinis fase I dari kemoterapi kombinasi
(oxaliplatin dan capecitabine).326 Uji klinis fase II saat ini sedang
berlangsung (NCT03455140 ) . Namun, ada hambatan dalam terapi ini.
Analog arginase yang diperkenalkan secara eksternal dapat menghambat
aktivitas antitumor sel T dengan mengurangi tingkat arginin dalam
lingkungan mikro tumor, seperti yang dapat dilakukan oleh tumor atau sel
imunosupresif yang mengekspresikan arginase 1. Pendekatan terapeutik
alternatif yang telah dikembangkan berdasarkan masalah ini adalah
penggunaan vaksin peptida arginase-1 yang mengaktifkan sel T untuk
menargetkan dan mengenali sel yang mengekspresikan arginase 1. Uji
klinis terbaru menunjukkan keamanan yang baik dari vaksin peptida
arginase 1 pada pasien dengan tumor padat tahan api (NCT03689192).327
namun efektivitasnya masih harus diuji lebih lanjut (Tabel 1).
Arginin deiminase (ADI)
ADI adalah enzim yang mengkatalisis interkonversi arginin dan sitrulin.
Sebagai alat degradasi arginin, analognya diselidiki dalam mengobati
tumor dengan mutasi arginine-succinate synthetase (ASS1) dan/atau
arginine-succinate lyase (ASL). Pegylated arginine deiminase (ADI-
PEG-20), yang menduplikasi arginin dan meningkatkan stres tumor dan
sitotoksisitas, meningkatkan jumlah sel T yang menginfiltrasi tumor dalam
studi fase I dan aman jika dikombinasikan dengan antibodi anti-PD-1,
tetapi dengan efek yang lebih baik. peningkatan risiko neutropenia.328
ADI-PEG-20, dalam kombinasi dengan pemetrexed dan cisplatin
(ADIPEMCIS), dapat ditoleransi dengan baik dalam studi fase I lainnya
mengenai glioma tingkat tinggi berulang (HGG) (NCT02029690).329 Peran
ADI- PEG -20 di HGG memerlukan penyelidikan lebih lanjut. Dalam studi
karsinoma hepato-seluler (HCC), ADI-PEG-20 telah terbukti dalam uji klinis
awal membuat model hewan HCC dan pasien lebih sensitif terhadap
kemoterapi FOLFOX melalui penipisan arginin.
Namun, studi HCC multisenter fase II global yang besar baru-baru ini
menunjukkan bahwa ADI-PRG-20 dikombinasikan dengan 5-fluorouracil,
leucovorin, dan oxaliplatin (mFOLFOX6) dikaitkan dengan ORR sebesar
9,3% berbanding 8,15% dengan FOLFOX4. Terdapat perbedaan yang
signifikan pada PFS (3,8 bulan vs. 2,93 bulan), meskipun peningkatan
pada OS (14,4 bulan vs. 6,4 bulan) cukup menggembirakan. Namun,
penulis berpendapat bahwa hal ini kemungkinan besar disebabkan oleh
median waktu tindak lanjut yang singkat dan tingginya proporsi pasien yang disensor.
Kemanjuran pengobatan yang terbatas dan tingkat respons yang rendah
dengan kombinasi ini menyebabkan penghentian penelitian lebih awal.
Meskipun uji coba ini dihentikan lebih awal, menarik untuk dicatat bahwa
13 dari 140 pasien memiliki durasi respons rata-rata 10,2 bulan, yang
menunjukkan bahwa pasien ini mendapat manfaat dari terapi kombinasi
dan bahwa eksplorasi mekanisme manfaat ini harus menjadi fokus
penelitian di masa depan. penelitian.239 Penelitian fase II/III lainnya yang
mengevaluasi ADI-PEG-20 untuk cisplatin dan pemetrexed pada pasien
dengan mesothelioma pleura ganas sedang berlangsung dan telah
menyelesaikan perekrutan (NCT02709512) (Tabel 1) .
Arginin metiltransferase (PRMT)
PRMT tipe I mengkatalisis dimetilasi asimetris arginin, yang berhubungan
dengan kanker. Ekspresi berlebih dari arginine methyltransferase 5
(PRMT5) pada tumor padat dan hematologi menyebabkan peningkatan
tingkat metilasi residu arginin pada protein yang terkait secara fungsional
dalam sel tumor, yang mempengaruhi regulasi siklus sel, penyambungan
mRNA, diferensiasi sel, transduksi sinyal, dan lainnya. proses fisiologis.
Penelitian saat ini sedang mengeksplorasi penghambat PRMT5 sebagai
pengobatan untuk tumor yang bergantung pada PRMT5. Inhibitor PRMT5
PF-06939999 menghambat proliferasi kanker paru-paru non-sel kecil
(NSCLC) dalam sel dan model hewan serta mengurangi tingkat
dimetilarginin simetris (SDMA) yang bergantung pada dosis.330 Inhibitor
PRMT5 lainnya, JNJ-64619178, telah menunjukkan efek jangka panjang
Penghambatan PRMT5 dan efek anti tumor yang kuat pada tumor paru-
paru, pankreas, dan hematologi. Uji klinis fase I sedang berlangsung untuk
mengevaluasi JNJ-64619178 pada tumor padat stadium lanjut
(NCT03573310). GSK3368715 adalah penghambat PRMT tipe I reversibel
yang secara sinergis menghambat pertumbuhan tumor bila dikombinasikan
dengan penghambat PRMT5. Metabolit 2-metiltiofosfat adalah penghambat
PRMT5 endogen.
Penghapusan gen enzim katalitik utama metiltioadenosin fosforilase
(MTAP) dikaitkan dengan sensitivitas
Transduksi Sinyal dan Terapi Bertarget (2023) 8:345
Machine Translated by Google
GSK3368715,331 dan studi klinis fase II saat ini tentang GSK3368715
pada kanker payudara telah terdaftar (NCT04676516)
(Tabel 1).
Glutaminase (GLS)
GLS mendukung sintesis Gln tumor. Dalam studi praklinis, telaglena-stat
(CB-839), suatu inhibitor Gln sintetase, meningkatkan fungsi sel CD4+ Th
1 dan sel T CD8+ , dan menghambat fungsi sel Th 17.286 Hal ini juga
menginduksi regresi mutan PI3KCA tumor dalam model xenograft yang
dikombinasikan dengan 5-fluorouracil (5-FU).145 Telaglenastat, suatu
penghambat glutaminase, juga dievaluasi dalam kombinasi dengan
everolimus (TelaE) dalam uji coba fase I karsinoma sel ginjal lanjut/
metastatik (mRCC), dan Terapi TelaE dapat ditoleransi dengan baik pada
pasien yang sebelumnya diobati dengan TKI dan inhibitor pos pemeriksaan
(NCT03163667). Median PFS meningkat dibandingkan dengan plasebo
(PboE) (3,8 bulan vs. 1,9 bulan).146 Saat ini, uji coba fase II yang
mengevaluasi telaglenastat pada kanker serviks, prostat, dan metastasis
sedang berlangsung (NCT04824937; NCT05521997).
Inhibitor glutaminase lainnya, JHU-083, secara ekstensif menghambat
enzim pemetabolisme Gln dan meningkatkan konsentrasi Gln dan glukosa
di TME dengan menghambat glikolisis, sehingga mengurangi keadaan
hipoksia.289 Selain itu, aktivasi dan rekrutmen sel T CD8+ meningkat di
JHU- 083 model pengobatan, dan pembentukan serta rekrutmen MDSC
dihambat secara signifikan.290 Uji coba fase I/II saat ini sedang dilakukan
untuk mengevaluasi kemanjuran JHU-083 pada tumor padat stadium lanjut
(NCT04471415)
(Tabel 1).
SLC1A5
Transporter asam amino SLC1A5 (ASCT 2) sangat diekspresikan di
berbagai jaringan tumor dan dikaitkan dengan prognosis kanker yang
buruk. MEDI7247 adalah senyawa penggandeng obat-antibodi (ADC) baru
yang memasangkan situs antibodi monoklonal manusia ASCT 2 dengan
dimer peroxbenzodiazepine (PBD). Dalam studi praklinis, obat ini telah
menunjukkan aktivitas antitumor yang kuat dan keunggulan kelangsungan
hidup pada model tumor limfoma AML, DLBCL, cALL, dan Burkitt.332 Saat
ini, uji coba fase I telah diselesaikan untuk mengevaluasi kemanjuran
MEDI7247 dalam mengobati hematologi positif ASCT2. keganasan dan
tumor padat stadium lanjut (NCT03106428; NCT03811652). Inhibitor
SLC1A5 transporter Gln lainnya, V-9302, secara selektif memblokir
serapan Gln oleh sel TNBC, mendorong aktivasi sel T CD4+ dan CD8+ ,
dan mengurangi kadar Treg pada model tikus TNBC (Tabel 1).284
Tumor
yang kekurangan MAT2A Methylthioadenosine fosforilase (MTAP)
menyumbang ~15% dari tumor padat, termasuk ~15% NSCLC, 28% kanker
esofagus, 26% kanker kandung kemih, dan 10% kanker esofagogastrik.
Pada tumor MTAP null, penghambatan Met adenosine transferase 2A
(MAT2A) menghambat sintesis Met dari SAM, sehingga menghambat
pertumbuhan tumor. MAT2A telah diusulkan sebagai target terapi pada
tumor dengan penghapusan gen MTAP.333 AG-270 adalah inhibitor
MAT2A selektif oral yang secara selektif menghambat proliferasi sel null
MTAP dan secara efektif mengurangi tingkat SAM pada sel tumor pada
model tumor jaringan dan xenograft. .334 Penelitian fase I sedang
berlangsung untuk mengevaluasi AG-270 pada tumor padat dan limfoma
stadium lanjut (NCT03435250). IDE-397 adalah penghambat MAT2A
lainnya dengan hepatotoksisitas rendah dan kelarutan tinggi yang telah
menunjukkan modulasi kuat SAM dan dimethyar-ginine simetris (SDMA)
dalam studi praklinis. Studi fase I untuk mengevaluasi IDE-397 pada tumor
padat saat ini sedang berlangsung (NCT04794699)
(Tabel 1).
METAP
Met aminopeptidase (METAP) adalah sejenis enzim sitoplasma, hidrolisis
protein katalitik logam residu N end Met pada bayi baru lahir. Enzim ini
memiliki peran penting dalam angiogenesis dan
Transduksi Sinyal dan Terapi Bertarget (2023) 8:345
Metabolisme asam amino dalam kesehatan dan
penyakit Ling dkk.
25
penting untuk penyakit yang berkembang seperti tumor padat dan
rheumatoid arthritis.335,336 Pertama kali dilaporkan sebagai penghambat
METAP reversibel (METAPi) pertama pada tahun 2003, LAF389 adalah
senyawa benzimida alami dengan aktivitas ganda METAP 1i dan METAP
2i.337 Meskipun semua jenis sel merespons hal ini inhibitor in vitro dan
menunjukkan efek terapeutik yang menjanjikan secara in vivo,337 uji klinis
fase I untuk mengobati tumor padat stadium lanjut akhirnya gagal karena
toksisitas kardiovaskular dan variabilitas yang luas dalam respons
pasien.338 A-357300, yang kemudian dikembangkan, telah menunjukkan
aktivitas anti-anker pada model tikus kanker, sarkoma, dan tumor sistem
saraf,339,340 dan kandidat lainnya, METAPi A-800141, yang dipilih
berdasarkan seleksi afinitas berdasarkan spektrometri massa, memiliki
selektivitas dan kemanjuran yang lebih baik daripada A-357300.341,342
A-800141 memiliki menunjukkan aktivitas anti-angiogenik dan anti-tumor
dalam beberapa model xenograft, termasuk neuroblastoma, kanker usus
besar, kanker prostat, dan limfoma sel B.343 Evexomostat (SDX-7320),
yang mengikat METAP2 secara permanen dan mengatur insulin, leptin,
dan adiponektin hilir, adalah salah satu obat pertama yang dikembangkan
untuk pasien kanker dengan komplikasi metabolik. Kemanjuran evexomostat
dalam menghambat protein angiogenik FGF (Faktor pertumbuhan
fibroblast) dan VEGF (Faktor pertumbuhan endotel vaskular) telah
divalidasi dalam uji klinis fase I pada tumor padat lanjut (NCT02743637).
Pendaftaran sedang berlangsung untuk uji coba fase II yang mengevaluasi
Evexomostat pada kanker payudara metastatik dan pada pasien diabetes
(NCT05455619; NCT05570253) (Tabel 1).
KESIMPULAN DAN PERSPEKTIF MASA DEPAN
Metabolisme asam amino mempengaruhi berbagai tingkat metabolisme
sel dan banyak proses sel, mulai dari sintesis protein hingga regulasi
epigenetik. Proses fisiologis ini berkaitan erat dengan pemeliharaan
homeostatis sel dan fungsi normal. Dengan demikian, metabolisme asam
amino yang abnormal dapat berkontribusi terhadap perkembangan
penyakit.344 Di sini, kita membahas pola fisiologis dan metabolisme BCAA,
Asp, Gln, Arg, metabolisme Met, dan peran berbagai asam amino serta
enzim dan produk terkait dalam penyakit.
BCAA mencakup Leu, iLe, dan valin, dan ketiga asam amino
berpartisipasi dalam siklus asam sitrat dengan memproduksi turunan asil-
KoA melalui transferase asam amino rantai cabang (BCAT), rantai cabang
ÿ-keto acid dehydrogenase (BCKDH), yang dalam rangkaian reaksi
selanjutnya menghasilkan asetil-KoA.45 BCAA memiliki peran penting
dalam tumor dan penyakit metabolik sebagai asam amino esensial.
Misalnya, pada PDAC dan NSCLC, yang memiliki latar belakang mutasi
genetik yang sama (mutasi KRAS dan p53), persyaratan BCAA tinggi
namun berbeda secara signifikan. Namun, perbedaan pasti antara
kebutuhan BCAA antar tumor masih belum sepenuhnya dipahami. Bukti
yang ada menunjukkan bahwa CBP dan SIRT4 dapat mendorong degradasi
BCAT2 di mana-mana-proteasome melalui asetilasi BCAT2 di situs K44 di
PDAC.53 Hal ini mengungkap sebuah novel
Mode penghambatan metabolisme BCAA dalam konteks penghambatan
KRAS terhadap degradasi ubiquitinasi BCAT2, menjelaskan preferensi
untuk metabolisme asam amino PDAC. Namun, di sisi lain, penelitian
tentang interaksi sel yang berbeda dalam lingkungan mikro menemukan
bahwa sel CAFs memiliki metabolisme BCAA yang tinggi dan memberikan
BCKA ke sel PDAC untuk membantu sel tumor dalam metabolisme
BCAA.57 Selain itu, aktivitas fagositosis sel makrofag yang terpapar BCKA
dihambat.275 Hal ini memberikan ide untuk mengobati PDAC dengan
menargetkan metabolisme BCAA sel CAF di lingkungan tumor dan juga
membuktikan bahwa tumor dan berbagai sel di lingkungan berkomunikasi
satu sama lain secara keseluruhan. Subset dengan preferensi berbeda
untuk metabolisme BCAA juga telah ditemukan pada kanker payudara,
dan penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menentukan apakah hal ini
disebabkan oleh perbedaan sel tumor atau keterlibatan sel lain dalam
lingkungan mikro.55,59 Metabolisme BCAA juga sama pentingnya untuk
metabolisme BCAA . fungsi sel T CD4+ dan CD8+ proinflamasi dan sel
Treg pengatur imunosupresif,41.265–272
Machine Translated by Google
Metabolisme asam amino dalam kesehatan dan
penyakit Ling dkk.
26
yang berperan penting dalam penyakit metabolik, penyakit hati dan
ginjal.10,11,65–84,345,346 Saat ini, obat yang menargetkan transporter
asam amino LAT1 yang bergantung pada serapan BCAA dan enzim
metabolik BCAT dan BCKDK sedang dalam uji coba.317–321,347
Aspartat adalah asam amino nonesensial, namun juga merupakan faktor
pembatas intrinsik dalam pertumbuhan beberapa tumor.92,93 Produk
transaminasi Asp, asparagine (Asn), lebih permeabel dibandingkan Asp,
namun ketika aktivitas asparaginase seluler dihambat, Asn tidak dapat
diubah menjadi Asp.93 Sel kanker kandung kemih kekurangan asparaginase,
menyebabkan disfungsi dalam mengubah Asn menjadi Asp. Di bawah
hipoksia, ETC mitokondria terhambat, dan sintesis energi serta sintesis Asp
dibatasi, yang menyebabkan ketergantungan sel tumor pada serapan Asp di
lingkungan. Pengangkut asam amino SLC1A3 mempunyai peran penting
dalam menjaga konsentrasi Asp di dalam sel tumor dan melawan efek
terapeutik ASNase.94 Inhibitor SLC1A3 dapat meningkatkan penghentian
siklus sel dan apoptosis serta menangkal resistensi ASNase yang diinduksi
SLC1A3.94 Selain itu, SLC1A3 terutama diekspresikan dalam jaringan otak,
dan ekspresinya yang tinggi pada beberapa tumor padat, seperti karsinoma
sel ginjal sel jernih, karsinoma sel ginjal papiler, karsinoma hepatoseluler,
dan adenokarsinoma lambung, dapat menjadikan inhibitor SLC1A3 sebagai
solusi terhadap resistensi ASNase. Inhibitor glutaminase lainnya, JHU-083,
secara ekstensif menghambat enzim yang memetabolisme Gln dan
meningkatkan konsentrasi Gln dan glukosa dalam TME dengan menghambat
glikolisis, sehingga mengurangi keadaan hipoksia.289 Salah satu
keterbatasan terapi ASNase, yang mendorong kematian sel tumor dengan
menurunkan secara sistematis konsentrasi asparagine, yang mengganggu
kebutuhan ASN dalam sel kekebalan normal.99,100 Hal ini mungkin
menjelaskan efek samping obat ASNase yang berhubungan dengan
kekebalan dan membatasi penerapan ASNase dalam pengobatan kanker.
Oleh karena itu, membatasi metabolisme Asn dalam sel tumor dan sel
imunosupresif di TME serta melindungi dan meningkatkan metabolisme Asn
dalam sel imun anti tumor harus menjadi masalah yang harus dipecahkan.
Dalam mengobati tumor padat, mengembangkan lebih banyak ASNase yang
menargetkan tumor adalah salah satu aspeknya, dan inhibitor SLC1A3 yang
disebutkan sebelumnya juga memberikan ide untuk mengatasi masalah ini.
Gln dikonsumsi secara luas oleh sel-sel usus, ginjal, imun, dan tumor.122–
124 Enzim utama yang diatur oleh Gln, GLS, dan transporter asam amino
SLC1A5 diatur oleh onkogen c-Myc.128 Sementara itu, ekspresi SLC1A5
juga diatur oleh STAT3 dalam sel AML. Terapi penipisan Gln dapat
menghambat metabolisme Gln dalam sel tumor, namun pada kanker usus
besar, telah diamati bahwa penipisan Gln meningkatkan ekspresi transporter
aspartat/glutamat SLC1A3 dalam sel tumor, meningkatkan konsentrasi
glutamat intraseluler dan meningkatkan sintesis Gln.131 Selain itu , antiporter
sistin/glutamat SLC7A11/xCT juga memiliki peran penting dalam metabolisme
Gln seluler. Karena SLC7A11 menukar glutamat intraseluler dengan sistin
ekstraseluler, konsentrasi glutamat intraseluler menurun, yang menyebabkan
lebih banyak serapan Gln dan peningkatan aktivitas glutaminase dan
membuat sel-sel ini bergantung pada Gln eksternal. Menurut database
TCGA, Tingkat ekspresi mRNA SLC7A11 pada Kanker Serviks (CESC),
Cholangio-carcinoma (CHOL), Colonic adenocarcinoma (COAD), Kanker
esofagus (ESCA), Karsinoma sel skuamosa kepala dan leher (HNSC), ginjal
kromofob karsinoma sel (KICH), Karsinoma sel jernih ginjal (KIRC),
Karsinoma sel papiler ginjal (KIRP), Karsinoma sel hati (LIHC),
Adenokarsinoma paru-paru (LUAD), Karsinoma sel skuamosa paru-paru
(LUSC), Adenokarsinoma paru-paru pankreas (PAAD), Rektum
adenokarsinoma (READ), Sarcoma (SARC), Melanoma kulit (SKCM), Perut
adenokarsinoma (STAD), dan Karsinoma daging endometrium (UCEC)
secara signifikan lebih tinggi dibandingkan dengan jaringan normal yang
berdekatan. Fitur-fitur ini menunjukkan bahwa SLC7A11 dapat berfungsi
sebagai target yang menjanjikan untuk metabolisme kanker. Glutaminase
(GLS), sebagai enzim kunci dalam metabolisme tubular aminamide, juga
mendapat perhatian luas. CB-839, sebuah inhibitor yang menargetkan GLS,
telah menunjukkan aktivitas penghambatan tumor yang baik, toleransi, dan
keamanan dalam studi praklinis dan uji klinis fase I pada tumor
padat.145,146,286
Sel yang kekurangan arginine-succinate synthetase 1 (ASS1) bergantung
pada arginin. Ekspresi ASS1 diturunkan regulasinya dalam kategori tumor
CHOL, GBM, KICH, KIRC, KIRP, dan LIHC, menunjukkan kelayakan terapi
penipisan arginin. Analog yang menargetkan arginase dan arginine
deiminase, enzim yang terlibat dalam penipisan arginin, telah dikembangkan.
Penggunaan analog arginine deiminase ADI-PEG-20 pada karsinoma
hepatoseluler dan glioblastoma telah menunjukkan aktivitas antitumor secara
in vitro dan model xenograft serta menunjukkan keamanan dan kemanjuran
dalam uji klinis fase I.328 Meskipun kemunduran terjadi dalam penelitian
fase II, kombinasi dari Regimen kemoterapi ADI-PEG-20 dan mFOLFOX6
tidak menunjukkan keuntungan terapeutik yang signifikan untuk karsinoma
hepatoseluler,239 namun ada sejumlah kecil subjek yang mendapatkan
manfaat dari rejimen ini. Mempelajari mekanisme manfaat pada kelompok
subjek ini untuk mencari ketepatan pengobatan harus menjadi masalah
berikutnya yang harus dipecahkan. Arginase pegilasi PEG-BCT-100
dikombinasikan dengan oxaliplatin dan capecitabine telah menunjukkan
kemanjuran dan keamanan terapeutik yang memuaskan dalam uji klinis fase
I pada tumor padat.326 Selain itu, peran arginine methyltransferase (PRMT)
dalam regulasi tumorigenesis dan perkembangan juga telah mendapat
perhatian. perhatian yang luas, dan berbagai inhibitor PRMT telah
menunjukkan aktivitas anti tumor yang baik secara in vitro dan pada model
hewan, dan berbagai obat yang menargetkan PRMT tipe I dan PRMT5 telah
diuji.330,331 Status Met sebagai asam amino esensial dan perannya dalam
proses transmetilasi menentukan
ketergantungan sel pada metabolisme Met. Penghapusan gen
methythioadenosine phosphate (MTAP) terjadi pada ~15% tumor padat,
termasuk 15% NSCLC, 28% kanker esofagus, 26% kanker kandung kemih,
dan 10% kanker esofagogastrik. Untuk sel tumor yang kekurangan
methythioadenosin fosforilase (MTAP), penipisan Met dan penghambatan
enzim kunci MAT2A dalam jalur metabolisme Met merupakan strategi terapi
yang mungkin dilakukan. Inhibitor MAT2A AG-270 dan IDE-397 telah
menunjukkan aktivitas antitumor yang signifikan baik secara in vitro maupun
pada model hewan, dan uji klinis fase I saat ini sedang berlangsung.240,333,334
Saat ini, terapi bertarget metabolisme asam amino masih menghadapi
banyak tantangan. Adiposit dan sel stroma sumsum tulang di TME dapat
meningkatkan resistensi sel tumor terhadap pengobatan ASNase dengan
memasok Gln dan sistein ke sel leukemia,348,349 dan fibroblas yang
berhubungan dengan kanker dapat mengeluarkan Asp untuk mendorong
pertumbuhan tumor padat.57,350 Banyak bukti telah ditemukan bahwa
resistensi tumor disebabkan oleh sel dan lingkungan luar dimana sel berada.
Kemanjuran suatu obat juga bergantung pada kemampuannya mencapai
lokasi tumor. Ketika obat gagal mencapai lokasi tumor, obat tersebut gagal
menginduksi kematian sel tumor. Selain itu, reaksi imun dan alergi terhadap
enzim non-manusia dapat mengganggu terapi dan membahayakan
pasien.344,351 Oleh karena itu, diperlukan pemahaman komprehensif
tentang karakteristik bergantung pada metabolisme berbagai jenis tumor dan
lingkungan mikronya. Menguraikan kebutuhan metabolisme asam amino di
berbagai jaringan dan memahami cara menargetkan metabolisme dan jalur
metabolisme asam amino ini sangat diperlukan untuk meningkatkan tingkat
pengobatan kanker.
UCAPAN TERIMA KASIH
Yayasan Ilmu Pengetahuan Alam Nasional Tiongkok (82073144, JW), Komisi
Kesehatan Provinsi Zhejiang (JBZX-202004, JW), Dana Gabungan Pengobatan
Huadong dari Yayasan Ilmu Pengetahuan Alam Provinsi Zhejiang Tiongkok
(LHDMD22H310005, JW).
KONTRIBUSI PENULIS Z.-NL
menyusun naskah. Y.-FJ dan J.-NR mengumpulkan dokumen, J.-HL dan BD
menggambar. JW terlibat dalam revisi kritis naskah tersebut. Semua penulis telah
membaca dan menyetujui artikel tersebut.
Transduksi Sinyal dan Terapi Bertarget (2023) 8:345
Machine Translated by Google
Metabolisme asam amino dalam kesehatan dan
penyakit Ling dkk.
INFORMASI TAMBAHAN
Kepentingan yang bersaing: Para penulis menyatakan tidak ada kepentingan yang bersaing.
Persetujuan untuk publikasi: Semua penulis membaca dan menyetujui naskah akhir.
REFERENSI
1. Horton, HR dkk. (eds) Prinsip Biokimia (Pearson Press, 2006).
2. Latham, MC (ed) Gizi Manusia di Negara Berkembang (Food & Agriculture Org. Press, 1997).
3. Vettore, L., Westbrook, RL & Tennant, DA Aspek baru asam amino
metabolisme pada kanker. Sdr. J.Kanker 122, 150–156 (2020).
4. Lieu, EL, Nguyen, T., Rhyne, S. & Kim, J. Asam amino pada kanker. Contoh. mol. medis. 52, 15–
30 (2020).
5. Sun, L., Sadighi Akha, AA, Miller, RA & Harper, JM Perpanjangan masa hidup pada tikus dengan
melakukan pembatasan makanan sebelum menyapih dan dengan pembatasan metionin di usia
paruh baya. J.Gerontol. Biografi. Sains. medis. Sains. 64, 711–722 (2009).
6. Miller, RA dkk. Pola makan yang kekurangan metionin memperpanjang umur tikus, memperlambat
penuaan kekebalan dan lensa, mengubah kadar glukosa, T4, IGF-I dan insulin, serta meningkatkan
kadar MIF hepatosit dan ketahanan terhadap stres. Sel Penuaan 4, 119–125 (2005).
7. Orentreich, N., Matias, JR, DeFelice, A. & Zimmerman, JA Metionin rendah
konsumsi oleh tikus memperpanjang umur. J.Nutr. 123, 269–274 (1993).
8. Zimmerman, JA, Malloy, V., Krajcik, R. & Orentreich, N. Kontrol nutrisi penuaan. Contoh. Gerontol.
38, 47–52 (2003).
9. Choi, BH & Coloff, JL Beragam fungsi asam amino non esensial dalam
kanker. Kanker 11, 675 (2019).
10. Newgard, CB Metabolomik dan penyakit metabolik: di mana posisi kita? Sel
Metab. 25, 43–56 (2017).
11. Putih, PJ dkk. Tindakan insulin, diabetes tipe 2, dan amino rantai cabang
asam: jalan dua arah. mol. Metab. 52, 101261 (2021).
12. Wu, B. dkk. Aspartat mitokondria mengatur biogenesis TNF dan peradangan jaringan autoimun.
Nat. imunol. 22 Agustus 1551–1562 (2021).
13. Ruzzo, EK dkk. Defisiensi asparagine synthetase menyebabkan mikrocephaly kongenital dan
bentuk ensefalopati progresif. saraf. 80, 429–441 (2013).
14. Alfadhel, M. dkk. Defisiensi Asparagine sintetase: kesalahan bawaan baru
metabolisme. JIMD Rep.22, 11–16 (2015).
15. Ben-Salem, S. dkk. Defisiensi asparagine sintetase yang terdeteksi melalui pengurutan seluruh
exome menyebabkan mikrosefali kongenital, ensefalopati epilepsi, dan keterlambatan psikomotorik.
Metab. Otak Dis. 30, 687–694 (2015).
16. Palmer, EE dkk. Defisiensi Asparagine Synthetase menyebabkan berkurangnya proliferasi sel
dalam kondisi asparagine terbatas. mol. Genet. Metab. 116, 178–186 (2015).
17. Seidahmed, MZ dkk. Hiperekplexia, mikrosefali, dan pola gyral yang disederhanakan disebabkan
oleh mutasi ASNS baru, laporan kasus. Neurol BMC. 16, 105 (2016).
18. Gataullina, S. dkk. Fenotip epilepsi dari dua saudara kandung dengan defisiensi sintesis asparagin
meniru epilepsi yang bergantung pada piridoksin neonatal. Neuropediatri 47, 399–403 (2016).
19. Piao, L. dkk. Glutaminolisis jantung: jalur metabolisme kanker maladaptif di ventrikel kanan pada
hipertensi pulmonal. J.Mol. medis. 91, 1185–1197 (2013).
20. Böger, RH Munculnya peran dimethylarginine asimetris sebagai faktor risiko kardiovaskular baru.
Kardiovasc. Res. 59, 824–833 (2003).
21. Remaja, VR Kebutuhan asam amino dewasa: kasus untuk revisi besar dalam
rekomendasi saat ini. J.Nutr. 124, 1517S–1523S (1994).
22. Furst, P. & Stehle, P. Apa saja unsur penting yang dibutuhkan untuk penentuan kebutuhan asam
amino pada manusia? J.Nutr. 134, 1558S–1565S (2004).
23. Sakami, W. & Harrington, H. Metabolisme asam amino. Ann. Pendeta Biokimia. 32, 355–398 (1963).
24. Brosnan, JT Glutamat, pada antarmuka antara asam amino dan karbohidrat
metabolisme. J.Nutr. 130, 988S–990S (2000).
25. Forsberg, H. & Ljungdahl, PO Sensor nutrisi ekstraseluler di Sacchar-omyces cerevisiae. Saat ini.
Genet. 40, 91–109 (2001).
26. Christie, GR, Hyde, R. & Hundal, HS Regulasi transporter asam amino berdasarkan ketersediaan
asam amino. Saat ini. Pendapat. Klinik. Nutrisi. Metab. Perawatan 4, 425–431 (2001).
27. Hediger, MA, Clémençon, B., Burrier, RE & Bruford, EA ABC transporter membran dalam kesehatan
dan penyakit (seri SLC): pendahuluan. mol. Asp.
medis. 34, 95–107 (2013).
28. Bröer, S. Adaptasi mekanisme transpor asam amino membran plasma terhadap kebutuhan fisiologis.
Lengkungan Pflügers. 444, 457–466 (2002).
29. Hyde, R., Taylor, PM & Hundal, HS Pengangkut asam amino: peran dalam penginderaan dan sinyal
asam amino dalam sel hewan. Biokimia. J.373, 1–18 (2003).
30. Kandasamy, P., Gyimesi, G., Kanai, Y. & Hediger, MA Pengangkut asam amino ditinjau kembali:
Pandangan baru dalam kesehatan dan penyakit. Tren Biokimia. Sains. 43, 752–789 (2018).
Transduksi Sinyal dan Terapi Bertarget (2023) 8:345
27
31. Ou, D. dkk. Suplementasi makanan dengan seng oksida menurunkan ekspresi faktor sel induk di
usus kecil babi yang disapih. J.Nutr. Biokimia. 18, 820–826 (2007).
32. Marc Rhoads, J. & Wu, G. Glutamin, arginin, dan leusin memberi sinyal pada
usus. Asam Amino 37, 111–122 (2009).
33. Jobgen, WS, Fried, SK, Fu, WJ, Meininger, CJ & Wu, G. Peran pengaturan jalur oksida arginin-nitrat
dalam metabolisme substrat energi. J.Nutr.
Biokimia. 17, 571–588 (2006).
34. Galli, F. Modifikasi asam amino dan protein oleh spesies oksigen dan nitrogen.
Asam Amino 42, 1–4 (2012).
35. Mannick, J. Regulasi apoptosis oleh protein S-nitrosilasi. Asam Amino 32,
523 (2007).
36. Liao, XH, Majithia, A., Huang, X. & Kimmel, AR Kontrol pertumbuhan melalui pensinyalan TOR
kinase, sensor asam amino dan ketersediaan energi intraseluler, dengan potensi crosstalk untuk
metabolisme prolin. Asam Amino 35, 761–770 (2008).
37. Escobar, J. dkk. Regulasi sintesis protein otot jantung dan rangka oleh asam amino rantai cabang
individu pada babi neonatal. Saya. J.Fisiol. - Endokrinol. Metab. 290, E612–E621 (2006).
38. Meijer, AJ & Dubbelhuis, PF Pensinyalan asam amino dan integrasi metabolisme. Biokimia. Biofisika.
Res. Komunitas. 313, 397–403 (2004).
39. Yao, K. dkk. Suplementasi arginin makanan meningkatkan aktivitas pensinyalan mTOR pada otot
rangka babi neonatal. J.Nutr. 138, 867–872 (2008).
40. Wu, G. & Morris, SM Jr. Metabolisme arginin: oksida nitrat dan seterusnya. Biokimia.
J.336, 1–17 (1998).
41. Sinclair, LV dkk. Kontrol transpor asam amino oleh reseptor antigen mengoordinasikan
pemrograman ulang metabolik yang penting untuk diferensiasi sel T. Nat.
imunol. 14, 500–508 (2013).
42. Lee, GK dkk. Kekurangan triptofan membuat sel T teraktivasi menjadi peka terhadap apoptosis
sebelum pembelahan sel. Imunologi. 107, 452–460 (2002).
43. Munn, DH dkk. GCN2 kinase dalam sel T memediasi penghentian proliferasi dan induksi energi
sebagai respons terhadap indoleamin 2,3-dioksigenase. Imunitas 22, 633–642 (2005).
44. Rodriguez, PC, Quiceno, DG & Ochoa, AC Ketersediaan L-arginin mengatur perkembangan siklus
sel T-limfosit. Darah 109, 1568–1573 (2007).
45. Ichihara, A. & Koyama, E. Transaminase asam amino rantai cabang. SAYA.
Asam amino rantai cabang-alfa-ketoglutarat transaminase. J. Biokimia. 59, 160–169 (1966).
46. Wolfson, RL dkk. Sestrin2 adalah sensor leusin untuk jalur mTORC1. Sains
351, 43–48 (2016).
47. Buse, MG, Atwell, R. & Mancusi, V. Efek in vitro asam amino rantai cabang pada siklus ribosom
pada otot tikus yang dipuasakan. Horm. Metab. Res. 11, 289–292 (1979).
48. Skaper, SD, Molden, DP & Seegmiller, JE Penyakit urin sirup maple: konsentrasi asam amino rantai
cabang dan metabolisme pada limfoblas manusia yang dikultur. Biokimia. Genet. 14, 527–539
(1976).
49. Calder, PC Asam amino rantai cabang dan kekebalan. J.Nutr. 136, 288S–293S
(2006).
50. Budhathoki, S. dkk. Asosiasi konsentrasi asam amino rantai cabang plasma dengan risiko adenoma
kolorektal pada populasi besar Jepang.
Ann. Onkol. 28, 818–823 (2017).
51. Mayers, JR dkk. Peningkatan asam amino rantai cabang yang bersirkulasi merupakan peristiwa
awal perkembangan adenokarsinoma pankreas manusia. Nat. medis. 20, 1193–1198 (2014).
52. Mayers, JR dkk. Jaringan asal menentukan metabolisme asam amino rantai cabang pada kanker
mutan yang dipicu oleh Kras. Sains 353, 1161–1165 (2016).
53. Lei, MZ dkk. Asetilasi mendorong degradasi BCAT2 untuk menekan katabolisme BCAA dan
pertumbuhan kanker pankreas. Transduksi Sinyal. Targetkan disana. 5, 70 (2020).
54. Li, J.-T. dkk. Katabolisme BCAA yang dimediasi BCAT2 sangat penting untuk perkembangan
adenokarsinoma duktus pankreas. Nat. Biol Sel. 22, 167–174 (2020).
55. Shafei, MA dkk. BCATc memodulasi crosstalk antara jalur PI3K/Akt dan Ras/ERK yang mengatur
proliferasi pada kanker payudara triple negatif. Target Onco 11, 1971 (2020).
56. Holmstrom, SR & Olive, KP Pemecahan protein mendahului tumor pankreas
perkembangan. Nat. medis. 20, 1097–1099 (2014).
57. Zhu, Z. dkk. BCAT1 stroma yang diprogram ulang oleh tumor memicu ketergantungan ketoasid
rantai cabang pada tumor PDAC yang kaya stroma. Nat. Metab. 2, 775–792 (2020).
58. Wang, Y. dkk. BCKDK mengubah metabolisme kanker paru-paru non-sel kecil.
Terjemahan. Kanker Paru-Paru Res. 10, 4459–4476 (2021).
59. Chi, R. dkk. Peningkatan BCAA menekan perkembangan dan metastasis
kanker payudara. Depan. Onkol. 12, 887257 (2022).
60. Shafei, MA dkk. Perbedaan ekspresi isoform BCAT antara subtipe kanker payudara. Kanker
Payudara 28, 592–607 (2021).
61. Zhang, L. & Han, J. Branched-chain amino acid transaminase 1 (BCAT1) mendorong pertumbuhan
sel kanker payudara melalui peningkatan yang dimediasi mTOR
Machine Translated by Google
Metabolisme asam amino dalam kesehatan dan
penyakit Ling dkk.
28
biogenesis dan fungsi mitokondria. Biokimia. Biofisika. Res. Komunitas. 486, 224–231 (2017).
62. Silva, LS dkk. Asam ketoaida rantai bercabang yang disekresikan oleh sel glioblastoma melalui
MCT 1 memodulasi fenotip makrofag. EMBO Rep.18, 2172–2185 (2017).
63. Zhang, B. dkk. Regulasi metabolisme asam amino rantai cabang oleh faktor yang diinduksi
hipoksia pada glioblastoma. sel mol. Ilmu Kehidupan. 78, 195–206 (2021).
64. Zhang, B. dkk. Menargetkan BCAT1 yang dikombinasikan dengan alfa-ketoglutarat memicu
kematian sintetik metabolik pada glioblastoma. Res Kanker. 82, 2388–2402 (2022).
65. Goto, M. dkk. Penentu struktural untuk aminotransferase rantai cabang
penghambatan spesifik isozim oleh obat antikonvulsan gabapentin. J.Biol. kimia. 280, 37246–
37256 (2005).
66. Conway, ME, Coles, SJ, Islam, MM & Hutson, SM Kontrol regulasi aminotransferase rantai
cabang sitosol manusia melalui oksidasi dan S-glutationilasi dan interaksinya dengan protein
saraf sensitif redoks.
Biokimia 47, 5465–5479 (2008).
67. Yu, D. dkk. Efek metabolik yang merugikan dari asam amino rantai cabang adalah
dimediasi oleh isoleusin dan valin. Metab Sel. 33, 905–922.e906 (2021).
68. Putih, PJ dkk. BCKDH kinase dan fosfatase mengintegrasikan BCAA dan metabolisme lipid
melalui regulasi ATP-sitrat lyase. Metab Sel. 27, 1281–1293.e1287 (2018).
69. Bu, Q.-X. dkk. Sumbu BCAA – BCKA mengatur pencoklatan WAT melalui asetilasi
PRDM16. Nat. Metab. 4, 106–122 (2022).
70. Kitaura, Y. dkk. Valsartan obat antihipertensi sebagai penghambat BDK baru.
Farmakol. Res. 167, 105518 (2021).
71. Matahari, H. dkk. Cacat katabolik asam amino rantai cabang mendorong kerja jantung
kegagalan. Sirkulasi. 133, 2038–2049 (2016).
72. Ogawa, T. dkk. Penurunan regulasi BCKDH ekstramitokondria dan pelepasannya dari AMP
deaminase pada jantung tikus OLETF diabetes tipe 2. Fisiol. Ulangan 11, e15608 (2023).
73. Plauth, M. dkk. Pola karakteristik asam amino bebas dalam plasma dan otot rangka pada
sirosis hati stabil. Hepatogastroenterologi 37, 135–139 (1990).
74. Holecek, M. Profil amonia dan asam amino pada sirosis hati: efek variabel yang menyebabkan
ensefalopati hepatik. Nutrisi 31, 14–20 (2015). 75. van den Berg, EH dkk.
Penyakit hati berlemak non-alkohol dan risiko kejadian diabetes tipe 2: peran sirkulasi asam amino
rantai cabang. Nutrisi 11, 705 (2019).
76. Tajiri, K. & Shimizu, Y. Asam amino rantai cabang pada penyakit hati. Terjemahan.
Gastroenterol. hepatol. 3, 47 (2018).
77. Honda, M.dkk. Malnutrisi mengganggu sinyal interferon melalui jalur mTOR dan FoxO pada
pasien dengan hepatitis C kronis. Gastroenterologi 141, 128–140.e122 (2011).
78. Singh Tejavath, A. dkk. Dampak Asam Amino Rantai Cabang pada Massa Otot, Kekuatan
Otot, Kinerja Fisik, Kelangsungan Hidup Gabungan, dan Pemeliharaan Perubahan Fungsi
Hati di Laboratorium dan Penanda Prognostik pada Pasien Sarkopenik Dengan Sirosis Hati
(Studi BCAAS): Uji Klinis Acak. Depan.
Nutrisi. 8, 715795 (2021).
79. Alvestrand, A., Furst, P. & Bergstrom, J. Plasma dan asam amino bebas otot pada uremia:
pengaruh nutrisi dengan asam amino. Klinik. Nefrol. 18, 297–305 (1982).
80. Schauder, P. dkk. Kadar asam amino rantai cabang dan asam alfa-keto dalam darah pada
pasien uremik yang diberikan analog keto asam amino esensial. Saya.
J.Klin. Nutrisi. 33, 1660–1666 (1980).
81. Kumar, MA dkk. Profil asam amino rantai cabang pada penyakit ginjal kronis awal. Saudi J.
Dis Ginjal. Terjemahan 23, 1202–1207 (2012).
82. Suliman, ME dkk. Peradangan berkontribusi terhadap rendahnya konsentrasi asam amino
plasma pada pasien dengan penyakit ginjal kronis. Saya. J.Klin. Nutrisi. 82, 342–349 (2005).
83. Grimble, Modulasi Nutrisi RF dari fungsi kekebalan tubuh. Proses. Nutrisi. sosial. 60, 389–397
(2001).
84. Cano, NJ, Fouque, D. & Leverve, XM Penerapan asam amino rantai cabang pada keadaan
patologis manusia: gagal ginjal. J.Nutr. 136, 299S–307S (2006).
85. GDR, HB, Sharon, N. & Australia, EW Tata nama dan simbolisme asam amino dan peptida.
Aplikasi Murni. kimia. 56, 595–624 (1984).
86. Berg, JM, Tymoczko, JL & Stryer, L. (eds) Biokimia (WH Freeman. Press,
2002).
87. Krall, AS dkk. Asparagine mendorong proliferasi sel kanker melalui penggunaan sebagai
faktor pertukaran asam amino. Nat. Komunitas. 7, 11457 (2016).
88. Matlashewski, G. dkk. Isolasi dan karakterisasi klon cDNA p53 manusia: ekspresi gen p53
manusia. EMBO J.3, 3257–3262 (1984).
89. Isobe, M. dkk. Lokalisasi gen antigen tumor p53 manusia ke pita 17p13. Alam 320, 84–85
(1986).
90. Kern, SE dkk. Identifikasi p53 sebagai proses pengikatan DNA spesifik urutan
tein. Sains 252, 1708–1711 (1991).
91. Deng, L. dkk. Kontrol homeostasis aspartat-asparagin yang dimediasi p53 menentukan
aktivitas LKB1 dan memodulasi kelangsungan hidup sel. Nat. Komunitas. 11 Agustus 1755 (2020).
92. Garcia-Bermudez, J. dkk. Aspartat adalah metabolit pembatas untuk proliferasi sel kanker
pada kondisi hipoksia dan pada tumor. Nat. Biol Sel. 20, 775–781 (2018).
93. Sullivan, LB dkk. Aspartat merupakan pembatas metabolik endogen pada tumor
pertumbuhan. Nat. Biol Sel. 20, 782–788 (2018).
94. Matahari, J. dkk. SLC1A3 berkontribusi terhadap resistensi L-asparaginase pada tumor padat.
EMBO J.38, e102147 (2019).
95. Xu, L. dkk. SLC1A3 mendorong perkembangan kanker lambung melalui tanda PI3K/AKT
jalur nalling. J.Sel. mol. medis. 24 Agustus 14392–14404 (2020).
96. Wong, CC dkk. SLC25A22 mendorong proliferasi dan kelangsungan hidup sel kanker
kolorektal dengan mutasi KRAS dan perkembangan tumor xenograft pada tikus melalui
sintesis aspartat intraseluler. Gastroenterologi 151, 945–960.e946 (2016).
97. Knott, SR dkk. Ketersediaan hayati asparagin mengatur metastasis dalam model
kanker payudara. Alam 554, 378–381 (2018).
98. Gwinn, DM dkk. KRAS onkogenik mengatur homeostasis asam amino dan biosintesis
asparagin melalui ATF4 dan mengubah sensitivitas terhadap L-asparaginase. Sel Kanker 33,
91–107.e106 (2018).
99. Harapan, HC dkk. Koordinasi serapan asparagin dan ekspresi asparagin sintetase memodulasi
aktivasi sel T CD8+. Wawasan IHSG 6, e137761 (2021).
100. Wu, J. dkk. Asparagine meningkatkan sinyal LCK untuk mempotensiasi aktivasi sel T CD8+
dan respon anti tumor. Nat. Biol Sel. 23, 75–86 (2021).
101. Williams, RT dkk. ZBTB1 mengatur sintesis asparagin dan respons sel leukemia terhadap L-
asparaginase. Metab Sel. 31, 852–861.e856 (2020).
102. Cools, J. Peningkatan kelangsungan hidup anak-anak dan remaja penderita akut
leukemia limfoblastik. Hematologika 97, 635 (2012).
103. Haskell, CM dkk. L-asparaginase: efek terapeutik dan toksik pada pasien dengan penyakit
neoplastik. N.Inggris. J.Med. 281, 1028–1034 (1969).
104. Hays, JL dkk. Uji klinis fase II L-asparaginase terkonjugasi polietilen glikol pada pasien
dengan kanker ovarium stadium lanjut: penutupan dini demi keamanan.
mol. Klinik. Onkol. 1, 565–569 (2013).
105. Tong, WH dkk. Toksisitas program PEGasparaginase dan Erwinia asparaginase yang sangat
berkepanjangan sehubungan dengan tingkat aktivitas asparaginase dengan fokus khusus
pada dislipidemia. Darah 124, 2256 (2014).
106. Heitink-Polle, KM dkk. Tingginya insiden hiperamonemia gejala pada anak-anak dengan
leukemia limfoblastik akut yang menerima pegilasi asparaginase.
JIMD Rep.7, 103–108 (2013).
107. Grigoryan, RS dkk. Perubahan kadar serum asam amino pada pasien anak dengan leukemia
limfoblastik akut risiko tinggi (CCG-1961). Vivo 18, 107–112 (2004).
108. Feldmann, M., Brennan, FM & Maini, RN Peran sitokin pada rheumatoid arthritis. Ann. Pendeta
Imunol. 14, 397–440 (1996).
109. Maini, RN & Taylor, PC Terapi anti-sitokin untuk rheumatoid arthritis. Ann.
Pendeta Med. 51, 207–229 (2000).
110. FDA, AS & FDA. FDA mewajibkan peringatan tentang peningkatan risiko kejadian serius
terkait jantung, kanker, pembekuan darah, dan kematian untuk penghambat JAK yang
mengobati kondisi peradangan kronis tertentu. FDA, (2021).
111. Dhillon, S. Tofacitinib: review pada rheumatoid arthritis. Narkoba 77, 1987–2001
(2017).
112. Rogler, G. Khasiat inhibitor JAK pada Penyakit Crohn. J. Crohns Kolitis 14,
S746–S754 (2020).
113. Alrifai, MT & Alfadhel, M. Memburuknya kejang setelah suplementasi asparagine pada anak
dengan defisiensi asparagine sintetase. dokter anak. saraf. 58, 98–100 (2016).
114. Hawkins, RA, O'Kane, RL, Simpson, IA & Vina, JR Struktur sawar darah-otak dan perannya
dalam pengangkutan asam amino. J.Nutr. 136, 218S–226S (2006).
115. Tang, W., Liu, D., Traynelis, SF & Yuan, H. Modulator alosterik positif yang menargetkan
reseptor NMDA memperbaiki hilangnya fungsi varian GRIN yang terkait dengan gangguan
neurologis dan neuropsikiatri. Neurofarmakologi 177, 108247 (2020).
116. XiangWei, W., Jiang, Y. & Yuan, H. Mutasi de novo dan varian langka terjadi
pada reseptor NMDA. Saat ini. Pendapat. Fisiol. 2, 27–35 (2018).
117. Liang, R., Robb, FT & Onstott, TC rasemisasi dan perbaikan asam aspartat dalam
kelangsungan hidup dan pemulihan hipertermofil setelah kelaparan berkepanjangan pada
suhu tinggi. Mikrobiol FEMS. ramah lingkungan. 97, fiab112 (2021).
118. Errico, F. dkk. D-aspartat mencegah depresi jangka panjang kortikostriatal dan melemahkan
gejala mirip skizofrenia yang disebabkan oleh amfetamin dan MK-801.
J. Ilmu Saraf. 28, 10404–10414 (2008).
119. Errico, F. dkk. Peran oksidase D-aspartat pada skizofrenia dan gejala terkait skizofrenia yang
disebabkan oleh fensiklidin pada tikus. Terjemahan.
Psikiatri 5, e512–e512 (2015).
120. Sacchi, S. dkk. Olanzapine, tetapi bukan clozapine, meningkatkan pelepasan glutamat di
korteks prefrontal tikus yang bergerak bebas dengan menghambat aktivitas oksidase D-
aspartat. Sains. Ulangan 7, 46288 (2017).
121. Meyers, LD, Hellwig, JP & Otten, JJ Asupan Referensi Diet: Panduan Penting untuk Kebutuhan
Nutrisi (National Academies Press, 2006).
Transduksi Sinyal dan Terapi Bertarget (2023) 8:345
Machine Translated by Google
122. Newholme, P. dkk. Glutamin dan glutamat sebagai metabolit penting. braz. J.Med.
biologi. 36, 153–163 (2003).
123. Corbet, C. & Feron, O. Pergeseran metabolik dan pikiran: dari kecanduan glukosa ke glutamin dan
asetat pada kanker. Saat ini. Pendapat. Klinik. Nutrisi. Metab. Perawatan 18, 346–353 (2015).
124. Yuneva, M. dkk. Defisiensi glutamin tetapi tidak glukosa menginduksi MYC-
apoptosis tergantung pada sel manusia. J. Biol Sel. 178, 93–105 (2007).
125. Cruzat, V. dkk. Glutamin: metabolisme dan fungsi kekebalan tubuh, suplementasi dan terjemahan klinis.
Nutrisi 10, 1564 (2018).
126. Xiao, D. dkk. Metabolisme glutamin-alfa-ketoglutarat (AKG) dan implikasi nutrisinya. Asam Amino 48,
2067–2080 (2016).
127. Yoo, HC, Yu, YC, Sung, Y. & Han, JM Ketergantungan glutamin dalam metabolisme sel.
Contoh. mol. medis. 52, 1496–1516 (2020).
128. Yang, L., Venneti, S. & Nagrath, D. Glutaminolisis: ciri khas meta-kanker
bolisme. Ann. Pendeta Biomed. bahasa Inggris 19, 163–194 (2017).
129. Mukha, A. dkk. Katabolisme glutamin yang digerakkan oleh GLS berkontribusi terhadap radiosensitivitas
kanker prostat dengan mengatur keadaan redoks, batang, dan autophagy yang dimediasi ATG5.
Theranostik 11, 7844–7868 (2021).
130. Amaya, ML dkk. Sumbu STAT3-MYC meningkatkan kelangsungan hidup sel induk leukemia dengan
mengatur SLC1A5 dan fosforilasi oksidatif. Darah 139, 584–596 (2022).
131. Tajan, M. dkk. Peran p53 dalam adaptasi terhadap kelaparan glutamin melalui ekspresi SLC1A3. Metab
Sel. 28, 721–736.e726 (2018).
132. Kilberg, MS, Shan, J. & Su, N. Transkripsi yang bergantung pada ATF4 memediasi sinyal keterbatasan
asam amino. Tren Endokrinol. Metab. 20, 436–443 (2009).
133. Zhang, W. dkk. RBMS1 mengatur ferroptosis kanker paru-paru melalui kontrol translasi SLC7A11.
J.Klin. Selidiki. 131, e152067 (2021).
134. Timmerman, LA dkk. Analisis sensitivitas glutamin mengidentifikasi anti-porter xCT sebagai target
terapi tumor payudara triple-negatif yang umum. Sel Kanker 24, 450–465 (2013).
135. Koppula, P., Zhang, Y., Zhuang, L. & Gan, B. Transporter asam amino SLC7A11/xCT di persimpangan
pengaturan homeostasis redoks dan ketergantungan nutrisi pada kanker. Komunitas Kanker. 38, 1–
13 (2018).
136. Zhang, L. dkk. Ekspresi berlebih dari SLC7A11: onkogen baru dan indikator prognosis buruk untuk
karsinoma hati. Onkol Masa Depan. 14, 927–936 (2018).
137. Badgley, MA dkk. Penipisan sistein menginduksi ferroptosis tumor pankreas pada tikus. Sains 368, 85–
89 (2020).
138. Márquez, J., Matés, JM & Campos-Sandoval, JA Glutaminase. Adv. Neurobiol.
13, 133–171 (2016).
139. Li, Y. dkk. Pembungkaman GOT2 mendorong pemrograman ulang metabolisme glutamin dan
menyadarkan karsinoma hepatoseluler terhadap inhibitor glutaminase. Res Kanker. 82, 3223–3235
(2022).
140. Xu, L. dkk. Sakelar isoform glutaminase mendorong resistensi terapeutik dan perkembangan penyakit
kanker prostat. Proses. Natal Acad. Sains. AS 118, e2012748118 (2021).
141. Wu, S. dkk. Menargetkan ketergantungan glutamin melalui penghambatan GLS1 menekan karsinoma
ovarium sel bening yang dilemahkan oleh ARID1A. Nat. Kanker 2, 189–200 (2021).
142. Shain, AH & Pollack, JR Spektrum mutasi SWI/SNF, ada di mana-mana di
kanker pada manusia. PLoS SATU 8, e55119 (2013).
143. Kadoch, C. dkk. Analisis proteinomik dan bioinformatik kompleks SWI/SNF mamalia mengidentifikasi
peran luas dalam keganasan manusia. Nat. Genet. 45, 592–601 (2013).
144. Terbaik, SA dkk. Penghambatan glutaminase merusak aktivasi sel T CD8 pada kanker paru-paru yang
kekurangan STK11-/ Lkb1. Metab Sel. 34, 874–887.e876 (2022).
145. Zhao, Y. dkk. 5-Fluorouracil meningkatkan aktivitas antitumor dari inhibitor glutaminase CB-839
melawan kanker kolorektal mutan PIK3CA. Res Kanker. 80, 4815–4827 (2020).
146. Lee, CH dkk. Telaglenastat plus everolimus pada karsinoma sel ginjal stadium lanjut: uji coba ENTRATA
fase II secara acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo. Klinik.
Res Kanker. 28, 3248–3255 (2022).
147. Meric-Bernstam, F. dkk. Telaglenastat plus cabozantinib atau everolimus untuk karsinoma sel ginjal
stadium lanjut atau metastatik: uji coba fase I label terbuka. Klinik.
Res Kanker. 28 Agustus 1540–1548 (2022).
148. Dong, S. dkk. Kemanjuran glutamin dalam mengobati pankreatitis akut yang parah: tinjauan sistematis
dan meta-analisis. Depan. Nutrisi. 9, 865102 (2022).
149. Yong, L., Lu, QP, Liu, SH & Fan, H. Khasiat dukungan nutrisi yang diperkaya glutamin untuk pasien
dengan pankreatitis akut parah: meta-analisis. J.Orangtua.
Memasuki. Nutrisi. 40, 83–94 (2016).
150. Jiang, X. dkk. Glutamin mendukung terapi enteral dini untuk pankreatitis akut berat: tinjauan sistematis
dan meta-analisis. Asia Pac. J.Klin. Nutrisi. 29, 253–261 (2020).
151. Asrani, V. dkk. Suplementasi glutamin pada pankreatitis akut: meta-analisis dari uji coba terkontrol
secara acak. Pankreatologi 13, 468–474 (2013).
Transduksi Sinyal dan Terapi Bertarget (2023) 8:345
Metabolisme asam amino dalam kesehatan dan
penyakit Ling dkk.
29
152. Rastgoo, S. dkk. Suplementasi glutamin meningkatkan efek diet rendah FODMAP dalam pengelolaan
sindrom iritasi usus besar. Depan. Nutrisi. 8, 746703 (2021).
153. Arribas-López, E. dkk. Pengaruh asam amino pada penyembuhan luka: tinjauan sistematis dan meta-
analisis pada arginin dan glutamin. Nutrisi 13, 2498 (2021).
154. Heyland, DK dkk. Sebuah uji coba secara acak glutamin enteral untuk pengobatan
luka bakar. N.Inggris. J.Med. 387, 1001–1010 (2022).
155. Dollet, L. dkk. Glutamin mengatur tipe imunometabolisme otot rangka
2 kencing manis. Diabetes 71, 624–636 (2022).
156. Songbo, M. dkk. Cedera stres oksidatif pada kardiotoksisitas yang diinduksi doxorubicin.
beracun. Biarkan. 307, 41–48 (2019).
157. Todorova, VK, Kaufmann, Y., Hennings, L. & Klimberg, VS Glutamin oral melindungi terhadap
kardiotoksisitas akut yang diinduksi doxorubicin pada tikus pembawa tumor.
J.Nutr. 140, 44–48 (2010).
158. Zhang, J. dkk. Efek menguntungkan Oridonin pada cedera iskemia/reperfusi miokard: wawasan yang
diperoleh melalui pendekatan metabolik. euro. J. Farmakol. 861, 172587 (2019).
159. Einstein, FH dkk. Peningkatan aktivasi jalur "penginderaan nutrisi" seiring bertambahnya usia
berkontribusi terhadap resistensi insulin. FASEB J.22, 3450–3457 (2008).
160. Petrus, P.dkk. Glutamin menghubungkan obesitas dengan peradangan pada adiposa putih manusia
jaringan. Metab Sel. 31, 375–390.e311 (2020).
161. Li, Q., Taegtmeyer, H. & Wang, ZV Konsekuensi yang berbeda dari biosintesis heksosamin pada
penyakit kardiovaskular. J.Mol. Kardiol Sel. 153, 104–105 (2021).
162. Doglioni, C. dkk. Pneumonia interstisial Covid-19: gambaran histologis dan imunohistokimia pada
cryobiopsi. Respirasi 100, 488–498 (2021).
163. Páez-Franco, JC dkk. Analisis metabolomik mengungkapkan perubahan metabolisme asam amino
yang berkorelasi dengan perubahan homeostasis oksigen pada pasien COVID-19. Sains. Ulangan
11, 1–12 (2021).
164. Obayan, A. Tinjauan umum tentang alasan pengobatan L-glutamin pada infeksi COVID-19 sedang-
berat. J. Menginfeksi. Dis. Epidemiol. 7, 23937 (2021). 10.
165. Cengiz, M. dkk. Pengaruh suplementasi l-Glutamine oral pada pengobatan Covid-19-
ment. Klinik. Nutrisi. Contoh. 33, 24–31 (2020).
166. Mohajeri, M., Horriatkhah, E. & Mohajery, R. Efek suplementasi glutamin pada kadar serum beberapa
faktor inflamasi, stres oksidatif, dan nafsu makan pada pasien COVID-19: studi kasus-kontrol.
Inflammofarmakologi 29, 1769–1776 (2021).
167. Luiking, YC, Ten Have, GA, Wolfe, RR & Deutz, NE Arginine de novo dan produksi oksida nitrat di
negara-negara penyakit. Saya. J.Fisiol. Endokrinol. Metab. 303, E1177–1189 (2012).
168. Morris, SM Jr. Enzim metabolisme arginin. J.Nutr. 134, 2743S–2747S, pembahasan 2765S-2767S
(2004).
169. Frezza, C. & Mauro, C. Editorial: Tantangan metabolisme sel kekebalan dalam kesehatan dan penyakit.
Depan. imunol. 6, 293 (2015).
170. Suplemen Stechmiller, JK, Childress, B. & Cowan, L. Arginine dan luka
penyembuhan. Nutrisi. Klinik. Praktek. 20, 52–61 (2005).
171. Witte, MB & Barbul, A. Fisiologi Arginine dan implikasinya terhadap penyembuhan luka. Regen
Perbaikan Luka. 11, 419–423 (2003).
172. Blanc, RS & Richard, S. Metilasi Arginin: bertambahnya usia. mol. Sel. 65,
8–24 (2017).
173. McBride, AE & Silver, PA Keadaan argumen: metilasi protein pada arginin sudah cukup umur. Sel 106,
5–8 (2001).
174. Bedford, MT & Clarke, SG Metilasi protein arginin pada mamalia: siapa,
apa dan mengapa. mol. Sel 33, 1–13 (2009).
175. Husson, A. dkk. Argininosuksinat sintetase dari siklus urea ke siklus citrulline-NO. euro. J. Biokimia.
270, 1887–1899 (2003).
176. Haji, N. dkk. Kekurangan arginin mengubah polaritas mikroglial dan bersinergi dengan radiasi untuk
memberantas tumor glioblastoma non-arginin-auxotrophic. J.Klin.
Selidiki. 132, e142137 (2022).
177. Fiedler, T. dkk. Perampasan arginin oleh arginin deiminase dari Streptococcus pyogenes mengendalikan
pertumbuhan glioblastoma primer in vitro dan in vivo. Biologi Kanker.
Ada. 16, 1047–1055 (2015).
178. Thongkum, A. dkk. Kombinasi kekurangan arginin dan 5-fluorourasil meningkatkan kemanjuran
terapeutik pada karsinoma hepa-toseluler negatif argininosuksinat sintetase. Int. J.Mol. Sains. 18,
1175 (2017).
179. Missiaen, R. dkk. Penghambatan GCN2 menyadarkan sel karsinoma hepatoseluler yang kekurangan
arginin terhadap pengobatan senolitik. Metab Sel. 34, 1151–1167.e1157 (2022).
180. Kim, RH dkk. Arginine deiminase sebagai terapi baru untuk kanker prostat menginduksi autophagy dan
apoptosis yang tidak bergantung pada caspase. Res Kanker. 69, 700–708 (2009).
181. Bowles, TL dkk. Garis sel kanker pankreas yang kekurangan sintetase argininosuksinat sensitif terhadap
kekurangan arginin oleh arginin deiminase. Int. J.
Kanker 123, 1950–1955 (2008).
182. Di Costanzo, L. dkk. Ekspresi, pemurnian, pengujian, dan struktur kristal arginase manusia perdeuterasi
I. Arch. Biokimia. Biofisika. 465, 82–89 (2007).
Machine Translated by Google
Metabolisme asam amino dalam kesehatan dan
penyakit Ling dkk.
30
183. Morris, SM Jr. Regulasi enzim siklus urea dan meta-arginin
bolisme. Ann. Pendeta Nutr. 22, 87–105 (2002).
184. Hackett, CS dkk. Ekspresi sifat kuantitatif lokus dan farmakologi reseptor melibatkan Arg1 dan reseptor
GABA-A sebagai target terapi pada neuro-blastoma. Rep Sel 9, 1034–1046 (2014).
185. Mao, F.-y dkk. Sel penekan turunan myeloid CD45+ CD33lowCD11bdim menekan aktivitas sel T CD8+
melalui sumbu IL-6/IL-8-arginase I pada kanker lambung manusia. Kematian Sel Dis. 9, 763 (2018).
186. Su, X. dkk. GM-CSF yang diturunkan dari kanker payudara mengatur arginase 1 dalam sel myeloid
untuk mendorong lingkungan mikro imunosupresif. J.Klin. Menginvestasikan. 131, 131 (2021).
187. Sousa, MS, Latini, FR, Monteiro, HP & Cerutti, JM Arginase 2 dan nitric oxide synthase: Jalur yang
berhubungan dengan patogenesis tumor tiroid.
Radikal Bebas. biologi. medis. 49, 997–1007 (2010).
188. Vasquez-Dunddel, D. dkk. STAT3 mengatur arginase-I dalam sel penekan turunan myeloid dari
pasien kanker. J.Klin. Menginvestasikan. 123, 1580–1589 (2013).
189. Yu, Y. dkk. Arginase-II mendorong migrasi dan adhesi melanoma melalui peningkatan produksi
hidrogen peroksida dan pensinyalan STAT3. J.Sel. Fisiol. 235, 9997–10011 (2020).
190. Steggerda, SM dkk. Penghambatan arginase oleh CB-1158 menghambat penekanan imun yang
dimediasi sel myeloid di lingkungan mikro tumor. J. Imun lainnya.
Kanker 5, 1–18 (2017).
191. Chiou, YS dkk. Piceatannol mencegah perkembangan kanker usus besar melalui penargetan ganda
terhadap makrofag terkait tumor terpolarisasi M2 dan jalur sinyal umpan balik positif TGF-beta1. mol.
Nutrisi. Res Makanan. 66, e2200248 (2022).
192. Chiang, K. dkk. PRMT5 adalah pengatur penting fungsi sel induk kanker payudara melalui metilasi
histon dan ekspresi FOXP1. Rep Sel 21, 3498–3513 (2017).
193. Jin, Y. dkk. Menargetkan metiltransferase PRMT5 menghilangkan sel induk leukemia pada leukemia
myelogenous kronis. J.Klin. Menginvestasikan. 126, 3961–3980 (2016).
194. Bao, X. dkk. CSNK1a1 mengatur PRMT1 untuk mempertahankan keadaan nenek moyang dalam
jaringan somatik yang memperbaharui diri. Dev. Sel 43, 227–239.e225 (2017).
195. Lee, SH dkk. Lingkaran umpan balik yang terdiri dari PRMT7 dan miR-24-2 berinteraksi dengan Oct4,
Nanog, Klf4 dan c-Myc untuk mengatur batang. Asam Nukleat Res. 44, 10603–10618 (2016).
196. Chen, TY, Lee, SH, Dhar, SS & Lee, MG Represi mikroRNA-221 yang dimediasi protein arginin 7-
mediasi mempertahankan tingkat Oct4, Nanog, dan Sox2 dalam sel induk embrio tikus. J.Biol. kimia.
293, 3925–3936 (2018).
197. Jeong, HC dkk. PRMT8 mengontrol pluripotensi dan nasib mesodermal sel induk embrio manusia
dengan meningkatkan sumbu PI3K/AKT/SOX2. Sel Induk 35, 2037–2049 (2017).
198. Liu, L. dkk. Metilasi arginin dan lisin dari MRPS23 mendorong metastasis kanker payudara melalui
pengaturan OXPHOS. Onkogen 40, 3548–3563 (2021).
199. Wu, Q. dkk. Penghambatan PRMT menginduksi respons mimikri virus dalam triple-negatif
kanker payudara. Nat. kimia. biologi. 18, 821–830 (2022).
200. Dong, F. dkk. PRMT2 menghubungkan dimetilasi asimetris histone H3R8 dengan aktivasi onkogenik
dan tumorigenesis glioblastoma. Nat. Komunitas. 9, 4552 (2018).
201. Han, X. dkk. Ekspresi PRMT5 berkorelasi dengan tingkat keganasan pada glioma dan memainkan
peran penting dalam pertumbuhan tumor secara in vitro. J. Neuroonkol. 118, 61–72 (2014).
202. Banasavadi-Siddegowda, YK dkk. Jalur molekuler PRMT5-PTEN mengatur penuaan dan pembaruan
diri sel neurosfer glioblastoma primer. Onco-gen 36, 263–274 (2017).
203. Huang, T. dkk. Metilasi PRMT6 dari RCC1 mengatur mitosis, tumorigenisitas, dan respon radiasi sel
induk glioblastoma. mol. Sel. 81, 1276–1291.e1279 (2021).
204. Liu, C. dkk. Hilangnya PRMT7 memprogram ulang metabolisme glisin untuk secara selektif membasmi
sel induk leukemia di CML. Metab Sel. 34, 818–835.e817 (2022).
205. Durante, W., Johnson, FK & Johnson, RA Arginase: pengatur penting sintesis oksida nitrat dan fungsi
pembuluh darah. Klinik. Contoh. Farmakol. Fisiol. 34, 906–911 (2007).
206. Harada, D. dkk. Pemberian l-ornithine secara oral meningkatkan kandungan kolagen yang membentuk
asam amino dan poliamina pada kulit tikus. Biokimia.
Biofisika. Res. Komunitas. 512, 712–715 (2019).
207. Liu, S. dkk. Osteokalsin menginduksi proliferasi melalui aktivasi positif jalur PI3K/Akt, P38 MAPK dan
mendorong diferensiasi melalui aktivasi jalur GPRC6A-ERK1/2 dalam sel myoblast C2C12. Sel.
Fisiol. Biokimia. 43, 1100–1112 (2017).
208. Davids, M. & Teerlink, T. Konsentrasi plasma arginin dan dimetilarginin asimetris tidak mencerminkan
konsentrasi intraselulernya dalam sel mononuklear darah tepi. Metabolisme 62, 1455–1461 (2013).
209. Bronte, V. dkk. Metabolisme L-arginin dalam sel myeloid mengontrol limfosit T
fungsi. Tren Imunol. 24, 302–306 (2003).
210. Randell, JC dkk. Efek substitusi residu arginin pada permukaan dasar virus herpes simpleks UL42
mendukung peran pengikatan DNA dalam proses sintesis DNA. J.Virol. 79, 12025–12034 (2005).
211. Coburn, LA dkk. Suplementasi L-arginin meningkatkan respons terhadap cedera dan peradangan pada
kolitis natrium dekstran sulfat. PLoS SATU 7, e33546 (2012).
212. Shi, HP dkk. Tambahan L-arginine meningkatkan penyembuhan luka
trauma/syok hemoragik. Regen Perbaikan Luka. 15, 66–70 (2007).
213. Suplementasi Witte, MB, Thornton, FJ, Tantry, U. & Barbul, A. L-Arginine meningkatkan penyembuhan
luka diabetes: keterlibatan jalur nitric oxide synthase dan arginase. Metabolisme 51, 1269–1273
(2002).
214. Chapman, BR, Mills, KJ, Pearce, LM & Crowe, TC Penggunaan suplemen nutrisi oral yang diperkaya
arginin dalam penyembuhan ulkus dekubitus pada pasien dengan cedera sumsum tulang belakang:
sebuah studi observasional. Nutrisi. Diet. 68, 208–213 (2011).
215. Zhu, R. dkk. Arginin mengurangi glikasi pada subunit gamma(2) AMPK dan
patologi pada tikus model penyakit Alzheimer. Sel 11, 3520 (2022).
216. Degrush, E. dkk. Efek kumulatif simvastatin, L-arginine, dan tetra-hydrobiopterin pada aliran darah
otak dan fungsi kognitif pada penyakit Alzheimer. Alzheimer Res. Ada. 14, 134 (2022).
217. Clemons, GA dkk. Protein arginin metiltransferase 4 memodulasi pelepasan ikatan oksida nitrat dan
aliran darah otak pada penyakit Alzheimer. J. Fisiol Sel. https://doi.org/10.1002/jcp.30858. (2022)
Epub sebelum dicetak.
218. Cottrill, KA dkk. Asma anak yang rentan eksaserbasi berhubungan dengan perubahan jalur arginin,
lisin, dan metionin. J. Klinik Alergi. imunol. 151, 118–127.e110 (2023).
219. Althoff, MD dkk. Perbedaan metabolisme L-arginin dan morbiditas asma pada pasien asma dengan
dan tanpa apnea tidur obstruktif. Bernafas. Res. 23, 1–8 (2022).
220.Liao, SY dkk. suplementasi l-Arginine pada asma berat. Wawasan IHSG 5, e137777 (2020).
221. Zimmermann, N. dkk. Diseksi asma eksperimental dengan analisis microarray DNA mengidentifikasi
arginase dalam patogenesis asma. J.Klin. Menginvestasikan. 111, 1863–1874 (2003).
222. Holguin, F. dkk. L-Citrulline meningkatkan oksida nitrat dan meningkatkan kontrol pada obesitas
penderita asma. Wawasan IHSG 4, e131733 (2019).
223. Gunes Gunsel, G. dkk. Arginine methyltransferase PRMT7 mendorong ekstravasasi monosit yang
mengakibatkan cedera jaringan pada PPOK. Nat. Komunitas. 13 Agustus 1303 (2022).
224. Ahn, B.-Y. dkk. Ablasi PRMT7 pada kardiomiosit menyebabkan hipertrofi jantung dan fibrosis melalui
disregulasi ÿ-catenin. Sel. mol. Ilmu Kehidupan. 79, 99 (2022).
225. Pyun, JH dkk. Ablasi Prmt1 yang dapat diinduksi pada otot polos pembuluh darah dewasa menyebabkan
disfungsi kontraktil dan diseksi aorta. Contoh. mol. medis. 53, 1569–1579 (2021).
226. Zhang, Y. dkk. Inhibitor PRMT4 TP-064 berdampak pada proses inflamasi dan metabolisme tanpa
mengubah kerentanan lesi aterosklerotik dini pada tikus knockout apolipoprotein E jantan.
Aterosklerosis 338, 23–29 (2021).
227. Sun, Q. dkk. PRMT1 yang diregulasi oleh sitokin proinflamasi epitel berpartisipasi dalam ekspresi
COX2 pada fibroblas dan peradangan paru kronis yang diinduksi antigen. J. Imunol. 195, 298–306
(2015).
228. Eram, MS dkk. Inhibitor kuat, selektif, dan aktif sel dari protein arginin metiltransferase tipe I manusia.
Kimia ACS. biologi. 11, 772–781 (2016).
229. Ferla, MP & Patrick, WM Biosintesis bakteri metionin. Mikrobiologi 160,
1571–1584 (2014).
230. Aitken, SM, Lodha, PH & Morneau, DJ Enzim jalur transsulfurasi: karakterisasi situs aktif. Biokimia.
Biofisika. Undang-undang 1814, 1511–1517 (2011).
231. Auger, S., Yuen, W., Danchin, A. & Martin-Verstraete, I. Operon metIC yang terlibat dalam biosintesis
metionin di Bacillus subtilis dikendalikan oleh antiterminasi transkripsi. Mikrobiologi 148, 507–518
(2002).
232. Seiflein, TA & Lawrence, JG Dua jalur transsulfurilasi di Klebsiella pneumoniae. J. Bakteriol. 188, 5762–
5774 (2006).
233. Pinnen, F. dkk. Codrugs yang menghubungkan L-dopa dan antioksidan yang mengandung sulfur: alat
farmakologis baru melawan penyakit Parkinson. J.Med. kimia. 52, 559–563 (2009).
234. Fernandes, H. dkk. Perampasan asam amino menggunakan enzim sebagai terapi yang ditargetkan
untuk kanker dan infeksi virus. Pendapat Ahli. Ada. Menepuk. 27, 283–297 (2017).
235. Sanderson, SM, Gao, X., Dai, Z. & Locasale, JW Metabolisme metionin dalam kesehatan dan kanker:
hubungan antara diet dan pengobatan presisi. Nat. Pendeta Kanker 19, 625–637 (2019).
236. Wang, Z. dkk. Metionin adalah ketergantungan metabolik sel pemicu tumor.
Nat. medis. 25, 825–837 (2019).
237. Mavrakis, KJ dkk. Gangguan metabolisme metionin pada kanker yang dihilangkan MTAP/CDKN2A
menyebabkan ketergantungan pada PRMT5. Sains 351, 1208–1213 (2016).
238. Marjon, K. dkk. Penghapusan MTAP pada kanker menciptakan kerentanan terhadap penargetan kanker
Sumbu MAT2A/PRMT5/RIOK1. Rep Sel 15, 574–587 (2016).
239. Li, JT dkk. Folat makanan mendorong metabolisme metionin untuk mendorong perkembangan kanker
dengan menstabilkan MAT IIA. Transduksi Sinyal. Targetkan disana. 7, 192 (2022).
240. Kalev, P. dkk. Penghambatan MAT2A menghambat pertumbuhan sel kanker yang dihilangkan MTAP
dengan mengurangi penyambungan mRNA yang bergantung pada PRMT5 dan menginduksi kerusakan DNA.
Sel Kanker 39, 209–224.e211 (2021).
Transduksi Sinyal dan Terapi Bertarget (2023) 8:345
Machine Translated by Google
241. Sachamitr, P. dkk. Penghambatan PRMT5 mengganggu penyambungan dan batang pada glio-
blastoma. Nat. Komunitas. 12, 979 (2021).
242. Sugimura, T., Birnbaum, SM, Winitz, M. & Greenstein, JP Studi nutrisi kuantitatif dengan pola makan
yang larut dalam air dan ditentukan secara kimia. VII. Keseimbangan nitrogen pada tikus normal
dan tikus yang mengandung tumor setelah pemberian makan secara paksa. Lengkungan. Biokimia.
Biofisika. 81, 439–447 (1959).
243. Li, T. dkk. Defisiensi metionin memfasilitasi imunitas antitumor dengan mengubah metilasi m(6)A
transkrip pos pemeriksaan imun. Usus 72, 501–511 (2023).
244. Cunningham, A. dkk. Kelaparan metionin dari makanan merusak myeloid akut
perkembangan leukemia. Darah 140, 2037–2052 (2022).
245. Bian, Y. dkk. Kanker SLC43A2 mengubah metabolisme metionin sel T dan histon
metilasi. Alam 585, 277–282 (2020).
246. Xu, Q. dkk. HNF4alpha mengatur metabolisme asam amino sulfur dan memberikan sensitivitas
terhadap pembatasan metionin pada kanker hati. Nat. Komunitas. 11, 3978 (2020).
247. Alshawsh, MA dkk. Perbandingan profil ekspresi gen penyakit hati berlemak non-alkohol antara
model hewan dengan diet tinggi lemak dan diet kekurangan metionin-kolin. Molekul 27, 858 (2022).
248. Kumar, A. dkk. Metionin dalam makanan tingkat tinggi meningkatkan hepatotoksisitas yang diinduksi
sitagliptin dengan mengurangi stres oksidatif pada tikus hiperkolesterolemia.
Nutrisi. Metab. 17, 2 (2020).
249. Lu, SC & Mato, JM S-adenosylmethionine dalam kesehatan hati, cedera, dan kanker.
Fisiol. Wahyu 92, 1515–1542 (2012).
250. Watson, WH, Burke, TJ, Doll, MA & McClain, CJ S-Adenosylhomocysteine menghambat ekspresi
gen yang dimediasi NF-ÿ B dalam hepatosit dan memberikan sensitivitas terhadap sitotoksisitas
TNF. Alkohol. Klinik. Contoh. Res. 38, 889–896 (2014).
251. Ganesan, M. dkk. Suplementasi kreatin tidak mencegah perkembangan steatosis alkoholik. Alkohol.
Klinik. Contoh. Res. 40, 2312–2319 (2016).
252. Halsted, metabolisme metionin yang bergantung pada CH B-Vitamin dan penyakit hati alkoholik.
Klinik. kimia. Laboratorium. medis. 51, 457–465 (2013).
253. Terapi Anstee, QM & Day, CP S-adenosylmethionine (SAMe) pada penyakit hati: tinjauan bukti terkini
dan kegunaan klinis. J.Hepatol. 57, 1097–1109 (2012).
254. Raja, AL dkk. Donor metil S-adenosylmethionine mencegah hipoksia hati dan disregulasi fungsi
bioenergi mitokondria pada model tikus penyakit hati berlemak yang disebabkan oleh alkohol. Biol
Redoks. 9, 188–197 (2016).
255. Yang, W. dkk. Betaine melemahkan perlemakan hati kronis akibat alkohol dengan mengatur
metabolisme lipid hati secara luas. mol. medis. Ulangan 16, 5225–5234 (2017).
256. Murray, B. dkk. Metionin adenosyltransferase ÿ1 ditargetkan ke matriks mito-kondrial dan berinteraksi
dengan sitokrom P450 2E1 untuk menurunkan ekspresinya. Hepatologi 70, 2018–2034 (2019).
257. Barbier-Torres, L. dkk. Menipisnya metionin adenosil-transferase ÿ1 mitokondria memicu disfungsi
mitokondria pada penyakit hati terkait alkohol. Nat. Komunitas. 13.557 (2022).
258. Ramalingam, H. dkk. Sumbu metionin-Mettl3-N6-methyladenosine menyebabkan penyakit ginjal
polikistik. Metab Sel. 33, 1234–1247.e1237 (2021).
259. Cooke, D., Ouattara, A. & Ables, GP Pembatasan diet metionin memodulasi respon ginjal dan
melemahkan cedera ginjal pada tikus. FASEB J.32, 693–702 (2018).
260. Lamichhane, S. dkk. Sirkulasi metabolit dalam perkembangan menjadi autoimunitas pulau dan
diabetes tipe 1. Diabetologia 62, 2287–2297 (2019).
261. Feng, X. dkk. Hidrogen sulfida dari jaringan adiposa adalah pengatur resistensi insulin yang baru.
Biokimia. Biofisika. Res. Komunitas. 380, 153–159 (2009).
262. Berkeliaran, D. dkk. Dampak transkripsional dari pembatasan diet metionin pada peradangan
sistemik: relevansi dengan biomarker penyakit metabolik selama penuaan. BioFaktor 40, 13–26
(2014).
263. Weichselbaum, RR, Liang, H., Deng, L. & Fu, Y.-X. Radioterapi dan imunoterapi: hubungan yang
bermanfaat? Nat. Pendeta Klinik. Onkol. 14, 365–379 (2017).
264. Zou, W., Wolchok, JD & Chen, L. PD-L1 (B7-H1) dan blokade jalur PD-1 untuk terapi kanker:
Mekanisme, biomarker respons, dan kombinasi. Sains.
Terjemahan. medis. 8, 328rv324–328rv324 (2016).
265. Ma, N. dkk. Nutrisi memediasi crosstalk imun bakteri-mukosa usus.
Depan. imunol. 9, 5 (2018).
266. Zheng, Y. dkk. Sel T anergik bersifat anergik secara metabolik. J. Imunol. 183,
6095–6101 (2009).
267. Hidayat, S. dkk. Penghambatan pensinyalan asam amino-mTOR oleh turunan leusin menginduksi
penangkapan G1 dalam sel Jurkat. Biokimia. Biofisika. Res. Komunitas. 301, 417–423 (2003).
268. Yao, C.-c dkk. Akumulasi asam amino rantai cabang memprogram ulang metabolisme glukosa dalam
sel T CD8 + dengan peningkatan fungsi efektor dan respons anti tumor. Rep Sel 42, 112186 (2023).
269. Wang, Z. dkk. Sel B yang mengekspresikan leucine-tRNA-synthase-2 berkontribusi terhadap warna-
imunoevasion kanker ektal. Imunitas 55, 1067–1081.e1068 (2022).
270. Ikeda, K. dkk. Slc3a2 memediasi pemeliharaan sel T regulator yang bergantung pada asam amino
rantai cabang. Rep Sel 21, 1824–1838 (2017).
271. Liu, Y. dkk. SLC7A5 adalah biomarker prognostik spesifik adenokarsinoma paru dan berpartisipasi
dalam pembentukan lingkungan mikro tumor imunosupresif.
Heliyon 8, e10866 (2022).
Transduksi Sinyal dan Terapi Bertarget (2023) 8:345
Metabolisme asam amino dalam kesehatan dan
penyakit Ling dkk.
31
272. Zhu, Q. dkk. Prediksi bioinformatika dan verifikasi in vivo mengidentifikasi SLC7A5 sebagai biomarker
terkait infiltrasi imun pada kanker payudara. Manajer Kanker. Res. 14, 2545–2559 (2022).
273. Eckerle, S. dkk. Profil ekspresi gen sel tumor terisolasi dari limfoma sel besar ana-plastik: wawasan
tentang asal selulernya, patogenesis, dan hubungannya dengan limfoma Hodgkin. Leukemia 23,
2129–2138 (2009).
274. Yi, L. dkk. Pengayaan asam amino rantai cabang transaminase 1 berkorelasi dengan berbagai
proses biologis dan berkontribusi terhadap buruknya kelangsungan hidup glioma tipe liar IDH1.
Berusia 13 tahun, 3645 (2021).
275. Silva, LS dkk. Asam ketoaida rantai cabang yang disekresikan oleh sel glioblastoma melalui MCT1
memodulasi fenotip makrofag. EMBO Rep.18, 2172–2185 (2017).
276. Mo, B.-Y. dkk. Mekanisme molekuler yang mendasari dan identifikasi penanda faktor transkripsi untuk
karsinoma sel skuamosa laring. Bioengi-neered 12, 208–224 (2021).
277. Wang, H. dkk. Metabolisme aspartat memfasilitasi produksi IL-1ÿ pada peradangan
makrofag tory. Depan. imunol. 12, 753092 (2021).
278. Jha, AK dkk. Integrasi jaringan data metabolik dan transkripsi paralel mengungkapkan modul
metabolisme yang mengatur polarisasi makrofag. Imunitas 42, 419–430 (2015).
279. Bailis, W. dkk. Mode metabolisme mitokondria yang berbeda memisahkan diferensiasi dan fungsi sel
T. Alam 571, 403–407 (2019).
280. Newsholme, P. Mengapa metabolisme L-glutamin penting bagi sel-sel sistem kekebalan tubuh dalam
kesehatan, pasca cedera, pembedahan atau infeksi? J.Nutr. 131, 2515S–2522S (2001).
281. Curi, R. dkk. Perubahan yang bergantung pada glutamin pada ekspresi gen dan protein
aktivitas. Biokimia Sel. Fungsi. 23, 77–84 (2005).
282. Roth, E. dkk. Potensi regulasi glutamin—hubungannya dengan glutathione
metabolisme. Nutrisi 18, 217–221 (2002).
283. Hiscock, N. dkk. Suplementasi glutamin semakin meningkatkan IL-6 plasma yang diinduksi oleh
olahraga. J. Aplikasi. Fisiol. 95, 145–148 (2003).
284. Edwards, DN dkk. Penghambatan metabolisme glutamin selektif dalam sel tumor meningkatkan
aktivitas limfosit T antitumor pada kanker payudara triple-negatif. J.
Klinik. Selidiki. 131, e140100 (2021).
285. Fu, Q. dkk. Interleukin-23 yang berasal dari makrofag terkait tumor menghubungkan kecanduan
glutamin kanker ginjal dengan penghindaran kekebalan. euro. Urol. 75, 752–763 (2019).
286. Yang, W.-H. dkk. Meningkatkan kemanjuran penghambat metabolisme glutamin dalam terapi kanker.
Tren Kanker 7, 790–804 (2021).
287. Johnson, MO dkk. Regulasi berbeda dari diferensiasi sel Th17 dan Th1 melalui metabolisme yang
bergantung pada glutaminase. Sel 175, 1780–1795.e1719 (2018).
288. Rais, R. dkk. Penemuan prodrug 6-diazo-5-oxo-l-norleucine (DON) dengan peningkatan pengiriman
CSF pada monyet: pengobatan potensial untuk glioblastoma. J.
medis. kimia. 59, 8621–8633 (2016).
289. Leone, RD dkk. Blokade glutamin menginduksi program metabolisme yang berbeda
mengatasi penghindaran kekebalan tumor. Sains 366, 1013–1021 (2019).
290. Oh, M.-H. dkk. Menargetkan metabolisme glutamin meningkatkan kekebalan spesifik tumor dengan
memodulasi sel-sel myeloid yang supresif. J.Klin. Selidiki. 130, 3865–3884 (2020).
291. Byun, J.-K. dkk. Penghambatan pemanfaatan glutamin bersinergi dengan inhibitor pos pemeriksaan
kekebalan untuk meningkatkan kekebalan antitumor. mol. Sel 80, 592–606.e598 (2020).
292. Li, Q. dkk. Inhibitor metabolisme glutamin V9302 mendorong degradasi autophagic B7H3 yang
diinduksi ROS untuk meningkatkan kekebalan antitumor. J.Biol. kimia. 298, 101753 (2022).
293. Osunkoya, B., Adler, W. & Smith, R. Pengaruh defisiensi arginin pada sintesis DNA dan reseptor
imunoglobulin sel limfoma Burkitt. Alam 227, 398–399 (1970).
294. Daly, JM dkk. Efek kekebalan dan metabolisme arginin pada pasien bedah. Ann. Bedah. 208, 512
(1988).
295. Bower, RH dkk. Pemberian formula enteral dini (Impact) yang dilengkapi dengan arginin, nukleotida,
dan minyak ikan pada pasien unit perawatan intensif: hasil uji klinis multisenter, prospektif, acak.
Kritik. Perawatan Med. 23, 436–449 (1995).
296. Powell-Tuck, J. Intervensi nutrisi pada penyakit kritis. Proses. Nutrisi. sosial. 66,
16–24 (2007).
297. De Waele, E., Malbrain, ML & Spapen, H. Nutrisi pada sepsis: tinjauan dari bangku ke tempat tidur.
Nutrisi 12, 395 (2020).
298. Weissman, AM dkk. Fosforilasi tirosin dari rantai zeta reseptor antigen sel T manusia: aktivasi melalui
CD3 tetapi tidak melalui CD2. J. Imunol. 141, 3532–3536 (1988).
299. Rodriguez, PC dkk. Regulasi ekspresi rantai CD3zeta reseptor sel T oleh L-arginine. J.Biol. kimia.
277, 21123–21129 (2002).
300. Minami, Y., Weissman, AM, Samelson, LE & Klausner, RD Membangun reseptor multi-rantai:
sintesis, degradasi, dan perakitan reseptor antigen sel T. Proses. Natal Acad. Sains. AS 84, 2688–
2692 (1987).
Machine Translated by Google
Metabolisme asam amino dalam kesehatan dan
penyakit Ling dkk.
32
301. Bansal, V. dkk. Citrulline dapat mempertahankan proliferasi dan mencegah hilangnya rantai CD3
ÿ dalam kondisi arginin rendah. J.Orangtua. Memasuki. Nutrisi. 28, 423–430 (2004).
302. Fletcher, M. dkk. Penipisan l-Arginin menumpulkan respons sel T antitumor dengan menginduksi
penekanan sel penekan turunan myeloid terhadap respons sel T dengan penipisan L-arginin.
Res Kanker. 75, 275–283 (2015).
303. Li, P. dkk. Asam amino dan fungsi kekebalan tubuh. Sdr. J.Nutr. 98, 237–252 (2007).
304. Martí, I. dkk. Arginase-2 mitokondria adalah regulator otonom sel fungsi sel T CD8 + dan
kemanjuran antitumor. Wawasan IHSG 4, e132975 (2019).
305. Lowe, MM dkk. Sel T pengatur menggunakan arginase 2 untuk meningkatkan metabolismenya
kebugaran dalam jaringan. Wawasan IHSG 4, e129756 (2019).
306. Aaboe Jørgensen, M. dkk. Vaksin modulasi imun berbasis arginase 1 menginduksi imunitas
antikanker dan bersinergi dengan vaksin Anti–PD-PD-1 checkpoint block-adeARG1 menginduksi
imunitas antitumor dalam kombinasi dengan anti–PD-1. Kanker Tmunol. Res. 9 Agustus 1316–
1326 (2021).
307. Fedoriw, A. dkk. Menghambat aktivitas arginin metiltransferase tipe I meningkatkan respons imun
antitumor yang dimediasi sel T. Imunol Kanker. Res. 10, 420–436 (2022).
308. Zheng, N.-N. dkk. Menggabungkan protein arginine methyltransferase inhibitor dan anti-program
death-ligand-1 menghambat perkembangan kanker pankreas. Dunia J. Gastroenterol. 26, 3737
(2020).
309. Fu, L. dkk. Sumbu metabolisme STAT3-metionin mitokondria mendorong peradangan paru alergi
yang dipicu oleh ILC2. J. Klinik Alergi. imunol. 149, 2091–2104 (2022).
310. Guo, R. dkk. Metabolisme metionin mengontrol epigenom sel b dan
latensi virus. Metab Sel. 34, 1280–1297.e1289 (2022).
311. Saini, N. dkk. Penyerapan metionin melalui transporter SLC43A2 sangat penting untuk regulasi
kelangsungan hidup sel T. Ilmu Kehidupan. Aliansi 5, e202201663 (2022).
312. Digantung, MH dkk. Metabolisme tumor metionin mendorong kelelahan sel T pada karsinoma
hepatoseluler. Nat. Komunitas. 12 Agustus 1455 (2021).
313. Zhang, Y. dkk. Aktivasi sumbu pensinyalan MAT2A-RIP1 memprogram ulang monosit pada
kanker lambung. J. Imun lainnya. Kanker 9, e001364 (2021).
314. Daou, N. dkk. Komposisi modulator metabolik endogen multitarget yang baru berdampak pada
metabolisme, peradangan, dan fibrosis pada model sel manusia primer yang berhubungan
dengan steatohepatitis non-alkohol. Sains. Rep.11, 11861 (2021).
315. Chakravarthy, M. dkk. Wawasan mekanistik tentang efek multimodal AXA1125 pada subjek T2D
dengan NAFLD. Hepatologi 70, 1264A–1264A (2019).
316. Harrison, SA dkk. Keamanan, tolerabilitas, dan aktivitas biologis AXA1125 dan AXA1957 pada
subjek dengan penyakit hati berlemak nonalkohol. Saya. J.Gastroenterol. 116, 2399 (2021).
317. Lu, Z. dkk. Inhibitor BCATc 2 memperbaiki disfungsi mitokondria dan apoptosis pada model
penyakit hati berlemak non-alkohol yang diinduksi asam oleat. Depan.
Farmakol. 13, 1025551 (2022).
318. Vanweert, F. dkk. Sebuah uji klinis acak terkontrol plasebo untuk aktivasi farmakologis
katabolisme BCAA pada pasien dengan diabetes tipe 2. Nat.
Komunitas. 13, 3508 (2022).
319. Okano, N. dkk. Studi fase I pertama pada manusia tentang JPH203, penghambat transporter
asam amino tipe L 1, pada pasien dengan tumor padat stadium lanjut. Menginvestasikan. N.
Narkoba 38, 1495–1506 (2020).
320. Romeike, BF dkk. Aksi dan kemanjuran p-[131I] iodo-L-fenilalanin pada kultur sel glioma manusia
primer dan tikus dengan C6-glioma. Res Antikanker. 24, 3971–3976 (2004).
321. Filss, CP dkk. Fenomena flare pada O-(2-18F-fluoroethyl)-l-tyrosine PET setelah reseksi glioma.
J.Nukl. medis. 61, 1294–1299 (2020).
322. Rosenzweig, A., Blenis, J. & Gomes, AP Di luar efek Warburg: bagaimana sel kanker mengatur
metabolisme satu karbon? Depan. Pengembang Sel. biologi. 6, 90 (2018).
323. Hayashi, RJ dkk. Hasil sukses dari limfoma limfoblastik T yang baru didiagnosis: hasil dari Grup
Onkologi Anak AALL0434. J.Klin. Onkol. 38, 3062 (2020).
324. Lin, T. dkk. Studi fase I secara acak untuk mengevaluasi keamanan, tolerabilitas, dan
farmakokinetik Erwinia asparaginase rekombinan (JZP-458) pada sukarelawan dewasa yang
sehat. J.Klin. Terjemahan. Sains. 14, 870–879 (2021).
325. Maese, L. dkk. Erwinia asparaginase rekombinan (JZP458) pada leukemia limfoblastik akut:
hasil dari studi fase 2/3 AALL1931. Darah 141, 704–712 (2023).
326. Yau, T. dkk. Studi fase 1 arginase rekombinan pegilasi (PEG-BCT-100) dalam kombinasi dengan
kemoterapi sistemik (capecitabine dan oxaliplatin)
[PACOX] pada pasien karsinoma hepatoseluler stadium lanjut. Menginvestasikan. N. Narkoba
40, 314–321 (2022).
327. Lorentzen, CL dkk. Arginase-1 menargetkan vaksin peptida pada pasien dengan tumor padat
metastatik – Uji coba fase I. Depan. imunol. 13, 1023023 (2022).
328. Chang, K.-Y. dkk. Studi fase 1b pegylated arginine deiminase (ADI-PEG 20) plus Pembrolizumab
pada kanker padat stadium lanjut. Onkoimunologi 10, 1943253 (2021).
329. Hall, PE dkk. Studi Fase I Pegylated Arginine Deiminase (Pegargimi-nase), Cisplatin, dan
Pemetrexed pada Argininosuccinate Synthetase 1-Defisiensi Glioma Tingkat Tinggi Berulang
Terapi Deprivasi Arginine pada Glioma Tingkat Tinggi Berulang. Klinik. Res Kanker. 25, 2708–
2716 (2019).
330. Jensen-Pergakes, K. dkk. Inhibitor PRMT5 kompetitif SAM PF-06939999 menunjukkan aktivitas
antitumor dalam menyatukan NSCLC yang tidak terregulasi dengan penurunan tanggung jawab
penemuan resistensi obat dari inhibitor PRMT5 kompetitif SAM PF-06939999. mol. Kanker Ada.
21, 3–15 (2022).
331. Fedoriw, A. dkk. Aktivitas anti tumor dari penghambat PRMT tipe I, GSK3368715, bersinergi
dengan penghambatan PRMT5 melalui hilangnya MTAP. Sel Kanker 36, 100–114.e125 (2019).
332. Pori, N. dkk. Penemuan dan pengembangan MEDI7247, konjugat obat antibodi berbasis pyrrolo-
benzodiazepine (PBD) baru yang menargetkan ASCT2, untuk mengobati kanker hematologi.
Darah 132, 4071 (2018).
333. Atkinson, SJ, Evans, L. & Scott, JS Tinjauan paten inhibitor MAT2a (2018–2021). Pendapat Ahli.
Ada. Menepuk. 32, 1043–1053 (2022).
334. Konteatis, Z. dkk. Penemuan AG-270, penghambat MAT2A oral pertama di kelasnya untuk
pengobatan tumor dengan penghapusan MTAP homozigot. J.Med. kimia. 64, 4430–4449 (2021).
335. Huckaba, CE & Keyes, FG Keakuratan estimasi hidrogen peroksida dengan titrasi kalium
permanganat. Selai. kimia. sosial. 70, 1640–1644 (1948).
336. Folkman, J. Angiogenesis pada kanker, pembuluh darah, rheumatoid dan penyakit lainnya. Nat.
medis. 1, 27–30 (1995).
337. Towbin, H. dkk. Identifikasi target berbasis proteomik: bengamide sebagai kelas baru inhibitor
metionin aminopeptidase. J.Biol. kimia. 278, 52964–52971 (2003).
338. Dumez, H. dkk. Studi fase I dan farmakokinetik LAF389 diberikan kepada
pasien dengan kanker stadium lanjut. Obat Anti Kanker 18, 219–225 (2007).
339. Wang, J. dkk. Penekanan tumor oleh inhibitor metionin aminopeptidase-2 yang dirancang secara
rasional. Res Kanker. 63, 7861–7869 (2003).
340. Morowitz, MJ dkk. Penghambatan metionin aminopeptidase 2 adalah strategi pengobatan yang
efektif untuk neuroblastoma dalam model praklinis. Klinik. Res Kanker. 11, 2680–2685 (2005).
341. Sheppard, GS dkk. Penemuan dan optimalisasi sulfonamida asam antranilat sebagai penghambat
metionin aminopeptidase-2: dasar struktural untuk pengurangan pengikatan albumin. J.Med.
kimia. 49, 3832–3849 (2006).
342. Kawai, M. dkk. Pengembangan senyawa sulfonamida sebagai inhibitor metionin aminopeptidase
tipe II yang poten dengan sifat antiproliferatif. Bioorg. medis.
kimia. Biarkan. 16, 3574–3577 (2006).
343. Tucker, L. dkk. Ekspresi ektopik metionin aminopeptidase-2 menyebabkan transformasi sel dan
merangsang proliferasi. Onkogen 27, 3967–3976 (2008).
344. Tabe, Y., Lorenzi, PL & Konopleva, M. Metabolisme asam amino pada keganasan hematologi
dan era terapi bertarget. Darah 134, 1014–1023 (2019).
345. Hillier, J. dkk. Motif BCAT1 CXXC memberikan perlindungan terhadap ROS secara akut
sel leukemia myeloid. Antioksidan 11, 683 (2022).
346. Hattori, A. dkk. Perkembangan kanker dengan memprogram ulang metabolisme BCAA pada
leukemia myeloid. Alam 545, 500–504 (2017).
347. Brunetti-Pierri, N. dkk. Terapi fenilbutirat untuk penyakit urin sirup maple.
Bersenandung. mol. Genet. 20, 631–640 (2011).
348. Zhang, W. dkk. Kontrol stroma metabolisme sistin meningkatkan kelangsungan hidup sel kanker
pada leukemia limfositik kronis. Nat. Biol Sel. 14, 276–286 (2012).
349. Ehsanipour, EA dkk. Adiposit menyebabkan resistensi sel leukemia terhadap L-asparaginase
melalui pelepasan glutamin. Res Kanker. 73, 2998–3006 (2013).
350. Bertero, T. dkk. Mekanika tumor-stroma mengoordinasikan ketersediaan asam amino untuk
mempertahankan pertumbuhan tumor dan keganasan. Metab Sel. 29, 124–140.e110 (2019).
351. Schellekens, H. Imunogenisitas protein terapeutik: implikasi klinis
dan prospek masa depan. Klinik. Ada. 24, 1720–1740 (2002).
Akses Terbuka Artikel ini dilisensikan di bawah Lisensi Internasional Creative
Commons Atribusi 4.0, yang mengizinkan penggunaan, berbagi, adaptasi,
distribusi, dan reproduksi dalam media atau format apa pun, selama Anda memberikan kredit yang
sesuai kepada penulis asli dan sumbernya, berikan tautan ke lisensi Creative Commons, dan tunjukkan
jika ada perubahan. Gambar atau materi pihak ketiga lainnya dalam artikel ini termasuk dalam lisensi
Creative Commons artikel tersebut, kecuali dinyatakan sebaliknya dalam batas kredit materi tersebut.
Jika materi tidak termasuk dalam lisensi Creative Commons artikel dan tujuan penggunaan Anda tidak
diizinkan oleh peraturan perundang-undangan atau melebihi penggunaan yang diizinkan, Anda harus
mendapatkan izin langsung dari pemegang hak cipta. Untuk melihat salinan lisensi ini, kunjungi http://
creativecommons.org/licenses/by/4.0/ .
© Penulis 2023
Transduksi Sinyal dan Terapi Bertarget (2023) 8:345