Machine Translated by Google

Penelitian dan Tinjauan

Patofisiologi Diabetes Tipe 2 dan

Kebijakan Perawatannya
JMAJ 53(1): 41–46, 2010

Kohei KAKU*1

Abstrak
Gangguan sekresi insulin dan peningkatan resistensi insulin, fitur patofisiologi utama diabetes tipe 2, bersama-
sama berkontribusi pada perkembangan penyakit ini. Baru-baru ini, telah diakui secara luas bahwa massa sel
pankreas fungsional menurun dari waktu ke waktu dan diabetes tipe 2 adalah penyakit yang progresif. Studi
menunjukkan kemungkinan bahwa orang Jepang mungkin memiliki banyak gen yang rentan terhadap diabetes termasuk gen hemat.
Berbagai faktor lingkungan, ditambah faktor genetik ini, dianggap bertanggung jawab atas timbulnya penyakit, dan
jumlah pasien meningkat pesat yang mencerminkan perubahan gaya hidup baru-baru ini. Gangguan sekresi insulin
ditandai dengan menurunnya respon glukosa. Secara khusus, penurunan sekresi fase postprandial merupakan
kondisi patofisiologi yang penting. Glukolipotoksisitas, jika tidak ditangani, menyebabkan penurunan massa sel
pankreas fungsional. Tujuan pengobatan diabetes adalah untuk mengamankan kualitas hidup (QOL) dan umur
yang sebanding dengan orang sehat, dan prasyarat untuk ini adalah pencegahan timbulnya dan perkembangan
komplikasi vaskular. Kebutuhan untuk memulai intervensi proaktif lebih awal harus ditekankan, serta pentingnya
intervensi komprehensif (gula darah, tekanan darah, dan lipid) dalam mencapai tujuan ini.

Kata kunci Diabetes tipe 2, Gangguan sekresi insulin, Resistensi insulin

Perkenalan tion dan resistensi insulin dan faktor lingkungan seperti

Diabetes adalah sekelompok gangguan metabolisme
yang ditandai dengan kondisi hiperglikemik kronis
akibat kerja insulin yang tidak mencukupi. Gambaran
patofisiologis utama dari tes diabetes tipe 2, yang
mewakili sebagian besar kasus diabetes di Jepang,
adalah gangguan sekresi insulin dan peningkatan
resistensi insulin. Kerusakan fungsi sel pankreas
terutama menunjukkan kemajuan dari waktu ke waktu.
Etiologi dan Patofisiologi Tipe 2
Diabetes
Etiologi
Diabetes tipe 2 disebabkan oleh kombinasi faktor
genetik yang berhubungan dengan gangguan sekresi insulin. riwayat keluarga diabetes. Itu
obesitas, makan berlebihan, kurang olahraga, dan
stres, serta penuaan. Ini biasanya merupakan penyakit
multifaktorial yang melibatkan banyak gen dan faktor
lingkungan hingga tingkat yang berbeda-beda. Fakta
yang dianggap penting dalam patogenesis adalah
bahwa orang Jepang menunjukkan kapasitas sekresi
insulin yang lebih rendah setelah pemuatan gula,
menunjukkan potensi fungsi sel pankreas yang lebih
kecil daripada orang Barat. Juga telah ditunjukkan
bahwa orang Jepang mungkin memiliki banyak gen
yang peka terhadap diabetes termasuk gen hemat.
Jumlah pasien diabetes meningkat pesat mencerminkan
perubahan gaya hidup (Gbr. 1).
Faktor genetik yang terlibat dalam patogenesis
diabetes
Perkembangan diabetes tipe 2 jelas terkait dengan

*1 Profesor, Divisi Diabetes dan Endokrin, Departemen Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran Kawasaki, Kurashiki, Okayama, Jepang
(kka@med.kawasaki_m.ac.jp).
Artikel ini merupakan revisi versi bahasa Inggris dari makalah yang awalnya diterbitkan dalam Journal of Japan Medical Association (Vol.138, No.1, 2009,
halaman 28–32).

JMAJ, Januari/Februari 2010 — Vol. 53, No.1 41

Machine Translated by Google

Kaku K

Faktor lingkungan
Faktor genetik
Peningkatan asupan lemak 4 kali Perubahan gaya hidup
lipat dalam 50 tahun (tidak ada
Tinggi lemak/kurang olahraga
perubahan asupan energi total)

Interaksi
meningkat 6 kali lipat menjadi
Kegemukan Kapasitas sekresi insulin orang Jepang
23 juta dalam 50 tahun adalah setengah dari orang Barat

Resistensi insulin Penurunan sekresi insulin

Insufisiensi relatif aksi insulin

Peningkatan lebih dari 30 kali lipat dalam 50 tahun
8,9 juta pasien 13,2 juta
pra-diabetes
Perkembangan diabetes tipe 2

Gambar 1 Etiologi dan patofisiologi diabetes tipe 2 di Jepang

Tabel 1 Faktor penyebab peningkatan lemak visceral gen yang rentan penyakit terkait dengan
1. Faktor yang berhubungan dengan stres
patogenesis diabetes pada kelompok etnis Asia
• Makan berlebihan, terutama asupan gula sederhana yang berlebihan •
termasuk Jepang.2
Merokok •
Kelainan genetik yang dilaporkan sejauh ini,
Peningkatan asupan alkohol semuanya digabungkan, menjelaskan sekitar
• Gangguan sistem saraf dan endokrin: peningkatan kortisol, kelainan sekresi 30% faktor genetik untuk diabetes, dan
hormon seks 2. Penurunan konsumsi energi karena kurang olahraga pemahaman kita tentang faktor genetik
3. Faktor genetik diharapkan menjadi praktis lengkap dalam waktu
dekat. Menurut klasifikasi jenis penyakit saat ini,
4. Penuaan kasus diabetes dengan kelainan genetik yang
teridentifikasi diklasifikasikan di bawah “yang
disebabkan oleh mekanisme atau penyakit spesifik lainnya.”
Peran faktor lingkungan
tingkat konkordansi yang secara signifikan lebih Penuaan, obesitas, konsumsi energi yang tidak
tinggi antara kembar monozigot daripada antara mencukupi, minum alkohol, merokok, dll.
kembar dizigotik menunjukkan keterlibatan faktor Merupakan faktor risiko independen dari
genetik yang cukup besar. Patogenesis telah patogenesis. Obesitas (terutama obesitas lemak
diasumsikan melibatkan kelainan genetik pada visceral) karena kurangnya olahraga disertai
molekul yang terkait dengan sistem pengaturan dengan penurunan massa otot, menginduksi
metabolisme glukosa. Analisis kandidat gen yang resistensi insulin, dan terkait erat dengan
ditargetkan pada sekresi insulin yang distimulasi peningkatan pesat jumlah pasien paruh baya dan
glukosa dari sel pankreas dan molekul yang lanjut usia. Perubahan sumber energi makanan,
terdiri dari mekanisme molekuler untuk aksi terutama peningkatan asupan lemak, penurunan
insulin telah mengidentifikasi kelainan genetik asupan pati, peningkatan konsumsi gula
yang dapat menjadi penyebab independen dari sederhana, dan penurunan asupan serat
patogenesis, termasuk gen glukokinase, gen makanan, berkontribusi terhadap obesitas dan
mitokondria, dan reseptor insulin. gen. Baru-baru menyebabkan penurunan toleransi glukosa .
ini, sebuah studi asosiasi luas genom (GWAS) Bahkan obesitas ringan (BMI 25) menyebabkan
telah mengidentifikasi mutasi pada gen KCNQ1 peningkatan 4 hingga 5 kali lipat risiko diabetes,
terkait dengan kelainan sekresi insulin sebagai penyebab jikapenting
disertai dengan peningkatan massa lemak visceral. Orang J

42 JMAJ, Januari/Februari 2010 — Vol. 53, No.1

Machine Translated by Google
Pengurangan sekresi insulin postprandial
Hiperglikemia postprandial
Kerja sel pankreas yang berlebihan
Peningkatan resistensi insulin
Toksisitas glukosa dan toksisitas lipo secara krusial terlibat dalam perkembangan patofisiologis
Gambar 2 Progresi patofisiologi diabetes tipe 2 dilihat dari pankreas
fungsi sel
penumpukan lemak akibat hiperalimentasi, dan
faktor risiko diabetes terkait dengan akumulasi lemak
visceral (Tabel 1).
Patofisiologi
Gangguan sekresi insulin dan resistensi insulin
berkontribusi lebih atau kurang bersama-sama untuk
pengembangan kondisi patofisiologis.
Gangguan sekresi insulin
Gangguan sekresi insulin adalah penurunan respon
glukosa, yang diamati sebelumnya
onset klinis penyakit. Lebih spesifik,
gangguan toleransi glukosa (IGT) diinduksi oleh
penurunan fase awal yang responsif terhadap glukosa
sekresi insulin, dan penurunan tambahan
sekresi insulin setelah makan menyebabkan postprandial
hiperglikemia. Tes toleransi glukosa oral
(OGTT) dalam kasus IGT umumnya menunjukkan suatu
respon berlebihan pada individu Barat dan Hispanik,
yang memiliki resistensi insulin yang sangat tinggi.
Di sisi lain, pasien Jepang sering
menanggapi tes ini dengan penurunan sekresi insulin.
Bahkan ketika respon berlebihan terlihat pada orang
dengan obesitas atau faktor lainnya, mereka menunjukkan a
penurunan respon sekresi fase awal. Itu
penurunan sekresi fase awal adalah penting
bagian dari penyakit ini, dan sangat penting sebagai
perubahan patofisiologi dasar selama
timbulnya penyakit di semua kelompok etnis.3
Gangguan sekresi insulin umumnya progresif, dan
perkembangannya melibatkan glukosa
toksisitas dan lipotoksisitas. Ketika tidak diobati, ini
diketahui menyebabkan penurunan massa sel pankreas
pada hewan percobaan. Kemajuan
dari gangguan fungsi sel pankreas
sangat mempengaruhi kontrol jangka panjang glukosa
darah. Sedangkan pasien dalam stadium awal setelah sakit
onset terutama menunjukkan peningkatan postprandial
JMAJ, Januari/Februari 2010 — Vol. 53, No.1
PATOFISIOLOGI DIABETES TIPE 2 DAN KEBIJAKAN PENGOBATANNYA
Pengurangan sekresi insulin basal
Kemajuan Penurunan pankreas
dari apoptosis massa sel
glukosa darah akibat peningkatan insulin
resistensi dan penurunan sekresi fase awal,
perkembangan kerusakan pankreas
fungsi sel selanjutnya menyebabkan permanen
peningkatan glukosa darah (Gbr. 2).
Resistensi insulin
Resistensi insulin adalah suatu kondisi di mana insulin
dalam tubuh tidak mengerahkan tindakan yang cukup
sebanding dengan konsentrasi darahnya. Kerusakan
aksi insulin pada organ target utama seperti
hati dan otot adalah gambaran patofisiologi umum dari
diabetes tipe 2. Resistensi insulin
berkembang dan meluas sebelum timbulnya penyakit.
Investigasi ke dalam mekanisme molekuler untuk
aksi insulin telah menjelaskan bagaimana insulin
resistensi berhubungan dengan faktor genetik dan faktor
lingkungan (hiperglikemia, asam lemak bebas,
mekanisme peradangan, dll). genetik yang diketahui
faktor, termasuk tidak hanya reseptor insulin dan
substrat reseptor insulin (IRS) -1 gen polimorfisme yang
secara langsung mempengaruhi sinyal insulin tetapi
juga polimorfisme gen hemat seperti
3 gen reseptor adrenergik dan uncoupling
gen protein (UCP), terkait dengan visceral
obesitas dan meningkatkan resistensi insulin.
Toksisitas glucolipo dan mediator inflamasi juga
penting sebagai mekanisme gangguan sekresi insulin
dan gangguan pensinyalan insulin.
Perhatian baru-baru ini telah difokuskan pada
keterlibatan zat bioaktif yang berasal dari adiposit
(adipokin) pada resistensi insulin. Sedangkan TNF-,
leptin, resistin, dan asam lemak bebas berperan meningkat
resistensi, adiponektin meningkatkan resistensi.
Tes klinis untuk menilai kadar insulin
resistensi termasuk penilaian model homeostasis
untuk resistensi insulin (HOMA-IR), tes sensitivitas insulin
(tes pemuatan), glukosa plasma kondisi mapan (SSPG),
analisis model minimal, dan insulin
43
Machine Translated by Google

Kaku K

Glukosa terganggu Kegemukan

Hipertensi Dislipidemia
toleransi

Perbaikan gaya hidup

Intervensi farmakologis
Penyakit makrovaskular

Diabetes tahap awal

Perbaikan gaya hidup

Intervensi farmakologis

Diabetes terbuka

Penyakit mikrovaskular

Gbr. 3 Paradigma penatalaksanaan untuk diabetes tipe 2: pencegahan timbulnya dan

manajemen proaktif diabetes tahap awal

teknik penjepit. Indeks Matsuda 4 sekarang
mendapatkan pengakuan sebagai prosedur yang relatif sederhana prognosis telah menunjukkan fakta-fakta berikut:
yang secara bersamaan dapat mengevaluasi resistensi
insulin di hati dan otot. Setelah tampil
OGTT, indeks ini dihitung dengan rumus:
Indeks Matsuda10.000/(FPGFPI)(rata-rata
PG berarti PI), dimana FPG adalah glukosa plasma puasa
dan FPI adalah insulin plasma puasa.
Cara yang lebih nyaman untuk memperkirakan derajat
resistensi adalah untuk memeriksa keberadaan yang tinggi
insulin darah puasa, obesitas visceral, hypertri gliseridemia, intervensi termasuk tekanan darah dan lipid
dll.
Kebijakan Perawatan untuk Diabetes Tipe 2
Tujuan pengobatan diabetes adalah untuk mengamankan a
kualitas hidup (QOL) dan umur sebanding
untuk orang-orang sehat, dan prasyarat
untuk mencapai tujuan ini adalah pencegahan timbulnya
dan perkembangan komplikasi vaskular. Itu
risiko penyakit makrovaskular seperti gangguan
kardiovaskuler (lesi aterosklerotik).
sudah meningkat pada individu dengan marjinal
kadar glukosa darah, menggarisbawahi kebutuhan untuk
intervensi dini.
Perawatan yang efektif untuk mengontrol pembuluh darah
komplikasi
Laporan tentang intervensi untuk mencegah timbulnya
diabetes, mengontrol komplikasi, dan memperbaiki
(1) perbaikan gaya hidup dan obat anti diabetes
(penghambat-glukosidase, metformin, tiazolidin)
untuk mengobati IGT menekan risiko berkembang
diabetes tipe 2,5–7 (2) obat SU, metformin, dan
insulin efektif dalam mengendalikan penyakit mikrovaskular
dan penyakit makrovaskular, dan
intervensi sebelumnya sangat penting untuk kontrol
penyakit makrovaskular, 8–11 (3) komprehensif
manajemen sangat efektif dalam pengendalian
komplikasi vaskular dan mengurangi kematian
tingkat,12,13 dan (4) pioglitazone menekan
kekambuhan gangguan kardiovaskular.14 Sebelumnya
dan intervensi yang lebih komprehensif (termasuk glukosa
darah, tekanan darah, dan lipid).
lebih efektif dalam mengendalikan komplikasi vaskular
dan meningkatkan prognosis.
Paradigma pengobatan untuk diabetes tipe 2
Inisiasi dini intervensi juga penting
untuk membatasi perkembangan patofisiologis
kondisi. Upaya awal untuk menghilangkan efek dari
toksisitas glukosa sebanyak mungkin dan untuk
mempertahankan fungsi sel pankreas merupakan
prasyarat penting untuk pengelolaan diabetes jangka panjang.
Penyakit mikrovaskular lebih erat kaitannya
dengan kontrol glukosa darah jangka panjang. Memperlakukan

44 JMAJ, Januari/Februari 2010 — Vol. 53, No.1

Machine Translated by Google

PATOFISIOLOGI DIABETES TIPE 2 DAN KEBIJAKAN PENGOBATANNYA

Pasien diabetes baru

• Gula darah, HbA1c, berat badan (perubahan terkini) • Pemeriksaan

badan keton urin, komplikasi, dan kontraindikasi terapi olahraga • Petunjuk terapi diet

Apakah terapi insulin diindikasikan? Ya Mulailah terapi insulin

TIDAK

Apakah pasien menunjukkan kontrol gula darah yang buruk?

HbA1c 8.0%, FPG 160 mg/dl, glukosa postprandial 2 jam 220 mg/dl

TIDAK
Ya

Selain terapi diet: Pasien obesitas

(BMI 25) • Mulai agen yang tidak
mensekresi insulin (hati-hati terhadap kontraindikasi): penggunaan tunggal atau kombinasi agen
GI, agen TZD, dan agen BG.
Terapi diet dan olahraga
Pertimbangkan secara positif penggunaan agen TZD pada pasien dengan komplikasi
makrovaskular.
Pasien non-obesitas (BMI 25) • Mulai
stimulator sekresi insulin.
Glinid, obat SU dosis rendah (gliklazid 10–20 mg, glimepirid 0,5–1 mg) • Kombinasi
penggunaan agen yang tidak mensekresi insulin.

Kontrol yang buruk?

HbA1c 6,5%, FPG 130 mg/dl, glukosa postprandial 2 jam 180 mg/dl

TIDAK Ya

Pasien menunjukkan perkembangan obesitas: Tinjau terapi diet dan olahraga.

Tidak ada perkembangan
Lanjutkan perawatan
obesitas: • Tingkatkan, ganti, atau kombinasikan obat yang menargetkan HbA1c
6,5% (5,8% untuk pencegahan penyakit makrovaskular). •
Beralih dari glinida ke agen SU dosis rendah atau tingkatkan dosis agen SU.
Batas atas dosis SU: hingga setengah dari dosis maksimum.

Agen GI: inhibitor glukosidase, agen BG: biguanides, agen TZD: thazolidines.

Gambar 4 Alur pengobatan untuk pasien diabetes tipe 2

Paradigma ini perlu dipertimbangkan dari sudut pandang
tidak hanya mengendalikan komplikasi vaskular tetapi
juga mencegah perkembangan kondisi patofisiologis.
Dalam hal ini, jadwal pengobatan perlu dinaikkan (Gbr.
3). Idealnya, tujuannya adalah untuk mencegah timbulnya
diabetes di antara individu dengan IGT (pencegahan
primer). Selain intervensi proaktif untuk perbaikan gaya
hidup, kita perlu
untuk mempercepat perdebatan tentang apakah akan
menggunakan intervensi farmakologis.
Alur pengobatan Algoritma
pengobatan untuk diabetes tipe 2 yang direkomendasikan
di Eropa dan AS, berdasarkan hasil United Kingdom
Prospective Diabetes Study (UKPDS),8,9,11 bertujuan
untuk perawatan hemat biaya di mana peningkatan gaya
hidup dan metformin

JMAJ, Januari/Februari 2010 — Vol. 53, No.1 45

Machine Translated by Google
Kaku K
dimulai pada waktu yang sama dan pasien yang
menunjukkan respon buruk selanjutnya diobati dengan
penggunaan tambahan obat SU dan terapi insulin.
Di sisi lain, praktek umum di Jepang adalah untuk
memilih agen hipoglikemik oral yang tepat ketika
pasien telah gagal mencapai target kontrol glukosa
darah meskipun pendidikan pasien cukup tentang
sifat diabetes dan terapi diet dan terapi olahraga
selama 2 sampai 3 bulan.
Ada lima kelompok agen oral yang saat ini digunakan:
obat SU, stimulator sekresi insulin kerja cepat (glinida),
biguanida, tiazolidin, dan penghambat -glukosidase—
beberapa di antaranya adalah obat yang dikembangkan
setelah UKPDS. Mengingat perbedaan antara populasi
Jepang dan Barat dalam fitur patofisiologis diabetes,
dan mempertimbangkan sikap kita sendiri pada target
kontrol glukosa darah dan parameter pengobatan,
adalah logis bahwa kita memerlukan pedoman
pengobatan yang berbeda dari yang ada di negara-
negara Barat. .
Elemen penting dalam menentukan kebijakan
pengobatan meliputi anamnesis, status kontrol
penyakit saat ini yang dilihat dari kadar glukosa darah
dan HbA1c, obesitas sekarang dan masa lalu, dan
ada tidaknya komplikasi. Karena inisiasi awal dari
kontrol glukosa darah yang ketat adalah penting,
penggunaan agen anti-diabetes harus dilakukan
Referensi
1.Pyke DA. Diabetes: koneksi genetik. Diabetes. 1979;17:333–343.
2. Unoki H, Takahashi A, Kawaguchi T, dkk. SNP di KCNQ1 dikaitkan
dengan kerentanan terhadap diabetes tipe 2 pada populasi Asia Timur
dan Eropa. Nat Gen. 2008;40:1098–1102.
3. Abdul-Ghani MA, Matsuda M, Jani R, dkk. Hubungan antara hiperglikemia
puasa dan sekresi insulin pada subjek dengan toleransi glukosa normal
atau terganggu. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2008;295:E401–E406.
4. Matsuda M, DeFronzo RA. Indeks sensitivitas insulin diperoleh dari tes
toleransi glukosa oral: perbandingan dengan klem insulin euglikemik.
Perawatan Diabetes. 1999;22:1462–1470.
5. Chiasson JL, Josse RG, Gomis R, dkk. Acarbose untuk pencegahan
diabetes mellitus tipe 2: uji coba acak STOPNIDDM.
Lanset. 2002;359:2072–2077.
6. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, dkk. Pengurangan kejadian
diabetes tipe 2 dengan intervensi gaya hidup atau metformin. N Engl J
Med. 2002;346:393–403.
7. Buchanan TA, Xiang AH, Peters RK, dkk. Pelestarian fungsi sel beta
pankreas dan pencegahan diabetes tipe 2 dengan pengobatan
farmakologis resistensi insulin pada wanita hispanik berisiko tinggi.
Diabetes. 2002;51:2796–2803.
8. Kontrol glukosa darah intensif dengan sulfonilurea atau insulin
dibandingkan dengan pengobatan konvensional dan risiko komplikasi
pada pasien diabetes tipe 2 (UKPDS 33). Kelompok Studi Diabetes
Prospektif Inggris (UKPDS). Lanset. 1998;352:837–853.
9. Efek kontrol glukosa darah intensif dengan metformin pada com
46
jangan ditunda. Alur pengobatan dan anjuran
penggunaan obat terangkum pada Gambar 4.
Hasil terbaru dari penelitian Action to Control
Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD)
menunjukkan kemungkinan bahwa terapi intensif
yang tiba-tiba terkadang dapat menyebabkan
prognosis yang buruk.15 Di sisi lain, terapi intensif
telah dilaporkan untuk mencapai kontrol yang lebih
baik terhadap diovaskular mobil. risiko pada pasien
dengan riwayat penyakit yang lebih pendek.16
Pengobatan pasien dengan penyakit yang sudah
berlangsung lama dan riwayat lama kontrol glukosa
darah yang buruk, serta mereka dengan kerusakan
vaskular lanjut, harus bertujuan untuk meningkatkan
kontrol glukosa darah secara bertahap daripada dari penurunan cepa
Kesimpulan
Dengan melonjaknya jumlah pasien yang
mencerminkan penuaan populasi, diabetes menuntut
keterlibatan yang lebih luas dari dokter non-spesialis
daripada penyakit lainnya. Intervensi dini dan
pengobatan lanjutan adalah kunci untuk mencapai
tujuan pengobatan. Pentingnya jatah kerjasama yang
erat antara dokter spesialis dan dokter nonspesialis
terus meningkat.
aplikasi pada pasien kelebihan berat badan dengan diabetes tipe 2
(UKPDS 34). Kelompok Studi Diabetes Prospektif Inggris (UKPDS).
Lanset. 1998;352:854–865.
10. Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY, dkk. Perawatan intensif diabetes
dan penyakit kardiovaskular pada pasien dengan diabetes tipe 1. N
Engl J Med. 2005;353:2643–2653.
11. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, dkk. Tindak lanjut 10 tahun dari kontrol
glukosa intensif pada diabetes tipe 2. N Engl J Med. 2008;359:1577–
1589.
12. Gaede P, Vedel P, Larsen N, dkk. Intervensi multifaktorial dan penyakit
kardiovaskular pada pasien dengan diabetes tipe 2. N Engl J Med.
2003;348:383–393.
13. Gaede P, Lund-Andersen H, Parving HH, dkk. Pengaruh intervensi
multifaktorial pada kematian pada diabetes tipe 2. N Engl J Med.
2008;358:580–591.
14. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, dkk. Pencegahan sekunder
kejadian makrovaskular pada pasien dengan diabetes tipe 2 dalam
Studi PROaktif ( Uji Klinis pioglitAzone PROspektif Dalam Peristiwa
Makro-Vaskular): uji coba terkontrol secara acak.
Lanset. 2005;366:1279–1289.
15. Tindakan untuk Mengontrol Risiko Kardiovaskular pada Kelompok Studi
Diabetes, Gerstein HC, Miller ME, et al. Efek penurunan glukosa
intensif pada diabetes tipe 2. N Engl J Med. 2008;358:2545–2559.
16. Duckworth W, Abraira C, Moritz T, dkk. Kontrol glukosa dan komplikasi
vaskular pada veteran dengan diabetes tipe 2. N Engl J Med.
2009;360:129–139.
JMAJ, Januari/Februari 2010 — Vol. 53, No.1