Machine Translated by Google

TINJAUAN MINI Makalah ini tersedia online di www.jbc.org

JURNAL KIMIA BIOLOGIS VOL. 285, TIDAK. 19, hal. 14071–14077, 7 Mei 2010 ©
2010 oleh The American Society for Biochemistry and Molecular Biology, Inc. Dicetak di AS

rapamycin menghambat pensinyalan mTORC2 pada tipe sel tertentu

Target Mamalia dari dengan menghambat perakitan mTORC2 (8, 9).
Rapamycin (mTOR): Kegunaan klinis rapamycin sebagai agen imunosupresif dan obat
kardiologi yang mengurangi restenosis stent arteri koroner
Melakukan Sinyal Seluler menggarisbawahi pentingnya mTOR dalam fisiologi organisme. Selain
Simfoni*
Diterbitkan, JBC Papers in Press, 15 Maret 2010, DOI 10.1074/jbc.R109.094003
itu, banyak neoplasma, termasuk tumor tuberous sclerosis complex
(TSC), menunjukkan sinyal mTOR yang sangat tinggi (8, 13, 14).
Kathryn G. Foster dan Diane C. Fingar1 Akibatnya, analog rapamycin (13, 14) dan inhibitor katalitik mTOR
Dari Departemen Biologi Sel dan Perkembangan, Fakultas generasi kedua yang baru (8, 15-18) memiliki janji terapeutik sebagai
Kedokteran Universitas Michigan, Ann Arbor, Michigan 48109-2200
agen antikanker.
Meskipun kita telah belajar banyak tentang pensinyalan mTORC1
Target mamalia dari protein kinase rapamycin (mTOR)
selama 15 tahun sejak identifikasi TOR, masih banyak hal penting
merespons beragam isyarat lingkungan untuk mengendalikan
yang harus diuraikan mengenai jaringan pensinyalan mTORC1 dan
sejumlah besar proses seluler. mTOR membentuk inti katalitik
mTORC2 seluler, fungsinya dalam fisiologi dan penyakit, dan potensi
dari setidaknya dua kompleks pensinyalan berbeda yang
peran mereka sebagai terapi. target. Tinjauan mini ini akan fokus pada
dikenal sebagai kompleks mTOR 1 dan 2. Sensitivitas yang
jaringan pensinyalan mTOR (untuk informasi lebih lanjut tentang
berbeda terhadap penghambat mTOR rapamycin, protein
biologi TOR invertebrata, lihat Pustaka 7).
mitra unik, substrat berbeda, dan fungsi seluler unik
membedakan kompleks tersebut. Di sini, kami meninjau
kemajuan terkini dalam pemahaman kami tentang regulasi dan fungsi jaringan sinyal mTOR dalam fisiologi seluler.
mTORC1 dan mTORC2: Komposisi, Substrat, dan
Fungsi
Target rapamycin (TOR),2 suatu protein kinase Ser/Thr yang Komposisi mTORC—mTORC1 dan mTORC2 mengandung mitra
dilestarikan secara evolusioner, membentuk inti katalitik dari setidaknya bersama dan unik, yang fungsi molekulernya masih kurang dipahami.
dua kompleks yang berbeda secara fungsional, TOR kompleks 1 Setiap kompleks berisi mTOR, mLST8/GL, dan deptor (Gbr. 1) (1– 6).
(TORC1) dan TOR kompleks 2 (TORC2) (1–6). Kompleks ini mLST8/GL mengikat domain mTOR kinase di kedua kompleks tetapi
mengandung protein pasangan yang berbeda dan berbeda serta tampaknya lebih penting untuk perakitan dan pensinyalan mTORC2
(19). Deptor
mengontrol berbagai proses seluler sebagai respons terhadap beragam isyarat berfungsi sebagai penghambat kedua kompleks (4, 20).
lingkungan.
Sedangkan eukariota tingkat tinggi (mamalia, lalat, cacing) hanya Protein mitra lainnya membedakan kedua kompleks tersebut. mTORC1
mengandung satu gen TOR (misalnya mTOR, dTOR, ceTOR), ragi hanya berisi raptor (Kog1 dalam ragi pemula) dan PRAS40. Raptor
(Saccha-romyces cerevisiae, Schizosaccharomyces pombe) berfungsi sebagai protein perancah yang menghubungkan mTOR
mengandung dua gen TOR, dengan Tor1 (atau Tor2 jika tidak ada) kinase dengan substrat mTORC1 untuk mempromosikan sinyal
membentuk TORC1 dan Tor2 membentuk TORC2 di S. cerevisiae (2, mTORC1.
7). Rapamycin yang berasal dari makrolida bakteri (secara klinis PRAS40 berfungsi dalam kapasitas pengaturan yang tidak lengkap
dikenal sebagai sirolimus) berinteraksi dengan protein seluler FKBP12, dan kontroversial sebagai penghambat mTORC1, substrat kompetitif,
dan kompleks ini secara langsung berikatan dengan domain TOR atau keduanya (3). Dengan demikian, terdapat ketidaksepakatan di
FKBP12-rapamycin-binding (FRB) untuk menghambat TOR secara lapangan mengenai apakah PRAS40 mewakili mitra inti mTORC1 atau
alosterik (8). Selama pengobatan akut, rapamycin menghambat rakitan substrat yang berinteraksi. Sebaliknya, mTORC2 mengandung rictor
TORC1 mamalia (mTORC1) tetapi tidak menghambat mTORC2 (8, 9). secara eksklusif (pendamping mTOR yang tidak sensitif terhadap rapamycin)
Meskipun mekanisme dimana rapamycin menghambat mTORC1 masih (Avo3 pada S. cerevisiae), mSin1 (Avo1 pada S. cerevisiae), dan
belum sepenuhnya didefinisikan, rapamycin melemahkan interaksi PRR5/ protor (1– 6). Rictor dan mSin1 mempromosikan perakitan dan
antara mTOR dan raptor (protein terkait regulasi mTOR), mitra regulasi pensinyalan mTORC2; fungsi PRR5/protor masih belum jelas.
mTORC1 (10), dan mengurangi aktivitas intrinsik kinase mTORC1 (11, Substrat dan Fungsi mTORC1—mTORC1 merasakan dan
12). Kronis dosis tinggi mengintegrasikan beragam sinyal ekstra dan intraseluler untuk
meningkatkan anabolik dan menghambat proses seluler katabolik.
* Pekerjaan ini didukung, secara keseluruhan atau sebagian, oleh National Institutes Faktor pertumbuhan dan nutrisi (misalnya asam amino, energi)
of Health Grant R01-DK 078135 (kepada DCF dan KGF). Minireview ini akan mendorong sintesis protein yang bergantung pada TORC1,
dicetak ulang dalam Minireview Compendium 2010, yang akan tersedia pada pertumbuhan sel (peningkatan massa/ukuran sel), proliferasi sel, dan
bulan Januari 2011.
1
Kepada siapa korespondensi harus ditujukan. Email: dfingar@ metabolisme sel (3, 21). Sebaliknya, kurangnya tingkat faktor-faktor ini,
umich.edu. atau sinyal stres sel, menumpulkan tindakan mTORC1 untuk
2
Singkatan yang digunakan adalah: TOR, target rapamycin; TORC, kompleks TOR; mempertahankan laju biosintesis seluler yang sesuai untuk kondisi
FRB, pengikatan FKBP12-rapamycin; mTORC, TORC mamalia; TSC, kompleks
sklerosis tuberous; TOS, sinyal mTOR; EIF, faktor inisiasi eukariotik; HM, motif
seluler suboptimal (3, 21, 22). Berkurangnya sinyal mTORC1 juga
hidrofobik; PI3K, fosfatidilinositol 3-kinase; PKC, protein kinase C; EGF, faktor mendorong makroautofagi, sebuah proses degradasi yang meningkatkan
pertumbuhan epidermal; MAPK, protein kinase yang diaktifkan mitogen; MEK, kelangsungan hidup sel dalam menghadapi penurunan ketersediaan
MAPK/kinase kinase yang diatur sinyal ekstraseluler; RSK, ribosom S6 kinase;
nutrisi melalui pemecahan konstituen sel menjadi asam amino dan
AMPK, protein kinase teraktivasi AMP; E, hari embrio; GL, G-protein -seperti
subunit. molekul kecil lainnya (23). TORC1 pada ragi dan mamalia juga mendorong “bioge

7 MEI 2010•VOLUME 285•NOMOR 19 Ini JURNAL KIMIA BIOLOGIS 14071

adalah artikel Akses Terbuka di bawah CC BY lisensi.
Machine Translated by Google
TINJAUAN MINI: mTOR, Mengadakan Simfoni Persinyalan Seluler
mTORC1
Pertumbuhan Energi Amino Menekankan
Faktor Asam
PRR5/Protor
Deptor
FKBP12
rapa
mTOR mLST8/
GÿL
burung pemangsa
Situs TM
PRAS40
T450
Situs HM
T389
P AGC
P eIF4F, untuk memulai terjemahan yang bergantung pada topi. mTORC1 juga
Kinase
4EBP1 S6K1
Terjemahan bergantung pada topi
Organisasi sitoskeleton aktin
Pertumbuhan & proliferasi sel
Proliferasi & kelangsungan hidup sel
GAMBAR 1. mTORC1 versus mTORC2. Sensitivitas rapamycin yang berbeda, partner
protein, substrat, dan fungsi seluler membedakan dua mTOR yang dikenal
kompleks pensinyalan, mTORC1 dan mTORC2.
dimana mTORC1 meningkatkan transkripsi ribosom
RNA dan protein untuk meningkatkan biosintetik protein seluler
kapasitas (24).
Raptor mengikat langsung ke motif mTOR signaling (TOS) aktif
target hilir, termasuk S6K1 (protein ribosom S6
kinase 1) dan 4EBP1 (faktor inisiasi eukariotik (eIF) protein pengikat 4E 1)
(serta PRAS40 dan Hif1), sehingga menghubungkan keduanya
ke mTOR kinase (2, 3, 25–27). Motif TOS wajib diisi
untuk fosforilasi S6K1 yang dimediasi mTOR/raptor
situs motif hidrofobik (HM) (Thr389) dan 4EBP1 pada banyak
situs (Thr37/46, Thr70, Ser65). Mutasi raptor di dalam raptornya
Domain yang dilestarikan terminal-N membatalkan pengikatan 4EBP1 dan
fosforilasi 4EBP1 yang dimediasi mTORC1 secara in vitro sementara
mempertahankan interaksi mTOR (28), sehingga menggarisbawahi pentingnya
interaksi raptor-4EBP1 untuk pensinyalan mTORC1.
Ketika aviditas interaksi raptor-mTOR meningkat selama
kekurangan nutrisi dan faktor pertumbuhan (ketika sinyal mTORC1 rendah)
(29-32), raptor mungkin memiliki fungsi yang bergantung pada kondisi sel
yang berlawanan dalam regulasi mTORC1.
Pertumbuhan sel, perkembangan siklus sel, dan proliferasi sel mewakili
fungsi TORC1 yang dilestarikan secara evolusioner (33). Menariknya, kontrol
ukuran sel yang bergantung pada mTORC1 meluas hingga kontrol ukuran
organ dan organisme (34). dimediasi mTORC1
pensinyalan ke S6K1 dan 4EBP1 berkontribusi pada penggerak mTORC1
pertumbuhan sel dan perkembangan siklus sel, karena resisten terhadap rapamycin
S6K1 menyelamatkan proses yang dihambat rapamycin ini
ekspresi berlebih dari mutan yang cacat pada lokasi fosforilasi
4EBP1 atau mutan motif TOS dari 4EBP1 secara dominan menghambat
proses ini (25, 35, 36). Mekanisme yang mendasari mTORC1-
penghambatan pertumbuhan dan proliferasi sel yang dimediasi tetap ada
didefinisikan secara tidak lengkap tetapi kemungkinan melibatkan
berkurangnya sintesis protein. Memang, dua substrat mTORC1 terbaik,
S6K1 dan 4EBP1, masing-masing mengontrol aspek penerjemahan yang unik
(21). S6K1 yang tidak aktif terkait dengan inisiasi terjemahan eIF3
kompleks pada tutup 5-metilguanosin mRNA. Setelah aktivasi, mTORC1
direkrut ke kompleks eIF3, dimana mTORC1 direkrut ke kompleks eIF3
langsung memfosforilasi S6K1 (di Thr389) untuk meningkatkan terjemahan
melalui mekanisme yang tidak didefinisikan dengan baik (21, 37). Substrat S6K1
14072 JURNAL KIMIA BIOLOGIS
termasuk protein lain yang memiliki peran dalam kontrol translasi,
mTORC2 termasuk protein ribosom S6, eIF4B, eEF2K (eukariotik
Pertumbuhan
Faktor faktor pemanjangan 2 kinase), PDCD4 (kematian sel terprogram 4),
CBP80 (protein pengikat tutup 80 kDa), dan SKAR (S6K1 Aly/
Target seperti REF) (21). Setelah aktivasi, mTORC1 tetap berada di
Deptor
mRNA 5-cap, yang posisinya tepat untuk memfosforilasi 4EBP1
mTOR mLST8/ (di beberapa situs, termasuk Thr37/46, Thr70, dan Ser65) (21).
GÿL
Riktor Ketika dihipofosforilasi, 4EBP1 berfungsi sebagai translasi
hSIN1 represor yang mengikat dan menghambat eIF4E, faktor inisiasi
Situs HM terikat pada tutup 5 mRNA. Fosforilasi 4EBP1 yang dimediasi mTORC1
S473
P P menginduksi disosiasi 4EBP1 dari eIF4E, memungkinkan
AKT
P P eIF4G dan eIF4A untuk dirakit dengan eIF4E, sebuah kompleks yang dikenal sebagai
SGK1
P P
PKCÿ
mempromosikan lipogenesis dengan meningkatkan peroksisom transkripsional
reseptor yang diaktifkan proliferator dan aktivitas protein pengikat elemen
pengatur sterol (38, 39). Jadi, mTORC1 menggerakkan sel
pertumbuhan dengan secara terkoordinasi mempromosikan protein dan lipid
perpaduan.
fosforilasi S6K1 yang dimediasi mTORC1 dan fosforilasi ribosom 40 S
yang dimediasi S6K1 berikutnya.
protein S6 sebelumnya diasumsikan mendorong penerjemahan
MRNA oligopirimidin 5 terminal, yang mengkode ribosom
protein dan faktor pemanjangan translasi. Dengan demikian, translasinya
mempersiapkan sel untuk sintesis protein tingkat tinggi. Dia
Namun, terbukti bahwa mTOR berkontribusi pada translasi oligopyrimidine 5-
ter-minal, kinase S6 dan fosforilasi protein ribosom S6 40 S tidak,
meskipun fosforilasi S6 meningkatkan sel, organ, dan tubuh
ukuran melalui mekanisme yang tidak diketahui (34).
Substrat dan Fungsi mTORC2—Serin/treonin
protein kinase Akt (juga dikenal sebagai protein kinase B) mewakili
substrat mTORC2 yang pertama kali diidentifikasi (40). Akt mempromosikan
proliferasi sel, kelangsungan hidup sel, dan migrasi dan kontrol sel
berbagai proses metabolisme (41). Aktivasi penuh Akt in
respons terhadap pensinyalan fosfatidylinositol 3-ki-nase (PI3K) yang
dimediasi faktor pertumbuhan memerlukan fosforilasi ganda pada situs loop
aktivasi (Thr308) oleh situs PDK1 dan HM (Ser473) oleh
mTORC2 (4, 6, 41). mTORC2 juga memfosforilasi situs HM
pada SGK1 (Ser422) dan protein kinase C (PKC; Ser657) (6, 42).
Sebagai substrat mTORC1 S6K1 dan substrat mTORC2
Akt, PKC, dan SGK1 mewakili AGC kinase, yang sedang berkembang
Tema dalam pensinyalan mTOR adalah mTORC1 dan mTORC2
anggota fosforilasi dari keluarga AGC kinase (Gbr. 1) (2, 6).
fosforilasi yang dimediasi mTORC2 pada situs motif giliran
(baik langsung maupun tidak langsung) di Akt (Thr450) serta beberapa lainnya
PKC tampaknya menstabilkan AGC kinase yang baru disintesis (6,
43, 44).
Kontrol organisasi sitoskeleton aktin mewakili
fungsi mTORC2 yang pertama kali dicatat (12, 45). Baru-baru ini, peran untuk
mTORC2 mengendalikan ukuran sel dan perkembangan siklus sel
juga melaporkan (46). Data terbaru menunjukkan bahwa alih-alih mengontrol
semua fungsi seluler Akt, situs HM yang dimediasi mTORC2
fosforilasi dapat memodulasi spesifisitas substrat (2, 14):
sedangkan knock-out genetik dari rictor, mSin1, atau mLST8/GL in
fibroblas embrio tikus membatalkan Akt Ser473 tetapi tidak
Fosforilasi Thr308 , fosforilasi yang dimediasi Akt
FoxO1/3a tetapi tidak TSC2 atau GSK3 sangat berkurang (19, 47).
Jadi, Akt mungkin memerlukan fosforilasi situs HM-nya (Ser473)
VOLUME 285•NOMOR 19•7 MEI 2010
Machine Translated by Google
TINJAUAN MINI: mTOR, Mengadakan Simfoni Persinyalan Seluler
GAMBAR 2. Regulasi jaringan persinyalan mTORC. Faktor pertumbuhan/mito-gen
(insulin, EGF) dan nutrisi (misalnya asam amino, energi) mendorong pensinyalan
mTORC1 melalui kaskade fosforilasi yang menyatu pada TSC dan mTORC itu sendiri.
Sinyal insulin melalui reseptornya (Insulin-R) untuk mengaktifkan jalur PI3K/Akt/TSC/
Rheb; Sinyal EGF melalui reseptornya (EGF-R) untuk mengaktifkan jalur Ras/MEK/
MAPK/RSK; sinyal kecukupan asam amino melalui hVps34 dan RAG dan RalA
GTPase; dan kecukupan energi menekan AMPK.
Pensinyalan insulin/PI3K kemungkinan besar mendorong pensinyalan mTORC2 melalui
jalur yang tidak diketahui. Sinyal loop umpan balik negatif yang dimediasi mTORC1/
S6K1 melalui dua jalur untuk menekan pensinyalan PI3K/mTORC2/Akt. Panah versus
garis yang diblokir masing-masing menunjukkan aktivasi atau penghambatan fungsi
protein, oleh regulator hulu. Peristiwa fosforilasi (dilambangkan dengan P kuning yang
dilingkari ) yang diketahui memodulasi fungsi protein ditampilkan. Kinase yang
bertanggung jawab terhadap kejadian fosforilasi juga ditunjukkan, dengan () atau ()
masing-masing menunjukkan aktivasi atau penghambatan fungsi protein.
untuk memfosforilasi FoxO1/3a tetapi tidak pada TSC2 atau GSK3.
Karena kompensasi dapat terjadi dalam konteks knock-out kronis,
penting untuk memastikan bahwa AGC kinase lain tidak menggantikan
Akt untuk memediasi fosforilasi TSC2 dan GSK3 dalam skenario
seluler ini.
Regulasi Jaringan Persinyalan mTORC
Isyarat lingkungan yang beragam, termasuk faktor pertumbuhan
(misalnya insulin, faktor pertumbuhan mirip insulin 1, faktor
pertumbuhan epidermal (EGF)) dan nutrisi (misalnya asam amino,
energi), mendorong pensinyalan mTORC1 (Gbr. 2). Meskipun banyak
molekul pengatur telah didefinisikan (setidaknya untuk mTORC1),
masih banyak pertanyaan, termasuk mekanisme molekuler langsung
yang mendasari regulasi mTORC.
Faktor Pertumbuhan/Penginderaan Mitogen oleh mTORC1—TSC
penekan tumor, terdiri dari TSC1 (hamartin) dan TSC2 (tuberin),
mengintegrasikan beragam sinyal pengatur mTORC1 untuk menekan
fungsi mTORC1 (48). Inaktivasi genetik TSC1 atau TSC2 menghasilkan
sinyal mTORC1 yang tinggi dan menyebabkan TSC, penyakit anak
yang ditandai dengan tumor jinak di berbagai sistem organ (48). TSC2
berisi domain protein pengaktif GTPase yang mengubah aktivator
mTORC1 Rheb dari keadaan aktif terikat GTP menjadi keadaan tidak
aktif terikat PDB. Meskipun mekanisme Rheb-GTP mengaktifkan
pensinyalan mTORC1 masih belum jelas, Rheb-GTP
7 MEI 2010•VOLUME 285•NOMOR 19
GTP yang diberikan secara in vitro menambah aktivitas mTORC1
kinase terhadap substrat (S6K1, 4EBP1) dan dapat mendorong
pengikatan substrat (49, 50).
Pensinyalan faktor pertumbuhan oleh PI3K dan MAPK menghambat
fungsi TSC melalui jalur berbeda untuk mengaktifkan mTORC1.
Aktivasi PI3K kelas I yang dimediasi oleh faktor pertumbuhan seperti
insulin/insulin mengarah pada produksi fosfatidilinositol (3,4,5)-
trifosfat pada membran plasma, diikuti dengan rekrutmen dan aktivasi
Akt melalui fosforilasi kooperatif oleh PDK1 (Thr308 ) dan mTORC2
(Ser473) (2, 14, 41). Meskipun pemikiran saat ini menunjukkan bahwa
Akt teraktivasi memfosforilasi TSC2 di beberapa lokasi (Ser939 dan
Thr1462) untuk menghambat aktivitas protein pengaktif TSC2
GTPase, data yang mendukung model yang dianut secara luas masih
lemah (48). Yang memprihatinkan, mutasi situs fosforilasi Akt pada
Drosophila TSC2 tidak berpengaruh pada pertumbuhan atau
kelangsungan hidup jaringan (51). Aktivasi Ras yang dimediasi EGF
mengarah pada aktivasi MEK dan dengan demikian MAPK dan
substrat RSK-nya. Baik MAPK dan RSK memfosforilasi TSC2,
menyebabkan penekanan fungsi TSC (48). Dengan demikian, faktor
pertumbuhan mengaktifkan pensinyalan mTORC1 dengan menekan
fungsi TSC melalui jalur paralel yang bergantung pada PI3K dan tidak bergantung
Meskipun agak kontroversial, produksi asam fosfatidat lipid second
messenger yang dirangsang oleh mitogen melalui enzim fosfolipase
D mendorong pensinyalan mTORC1 melalui mekanisme yang tidak
jelas, kemungkinan dengan mengikat domain mTOR FRB (52). Selain
itu, asam fosfatidat dapat membantu perakitan kompleks mTORC1
dan mTORC2 dan bersaing dengan rapamycin untuk pengikatan
mTOR, memberikan penjelasan potensial mengapa sel kanker, yang
seringkali memiliki aktivitas fosfo-lipase D yang tinggi, menunjukkan
resistensi yang bervariasi terhadap rapamycin (53, 54) . Ligan Wnt,
mitogen pengaktif mTORC1 lain yang terlibat dalam kanker, dapat
meningkatkan pensinyalan mTORC1 dengan menghambat GSK3
karena GSK3 memfosforilasi TSC2 untuk meningkatkan aksi
penghambatannya (55). Dengan demikian, TSC/Rheb mengintegrasikan
sinyal dari beragam mitogen untuk mengoordinasikan tindakan mTORC1.
Penginderaan Energi, Nutrisi, dan Stres oleh mTORC1—Tingkat
energi seluler yang tidak mencukupi menurunkan sinyal mTORC1.
Peningkatan rasio AMP/ATP seluler, bersama dengan fosforilasi loop
aktivasi (pada Thr172) oleh LKB1, mengaktifkan protein kinase
teraktivasi AMP (AMPK), yang merupakan pengatur utama metabolisme
energi seluler (56). AMPK pada gilirannya memfosforilasi TSC2 (di
Ser1345 dan kemungkinan situs lainnya) untuk menambah fungsi
TSC dan menekan sinyal mTORC1 (48, 57). Dengan demikian,
fosforilasi TSC2 meningkatkan atau menghambat fungsi TSC
tergantung pada lokasi fosforilasi. Berbagai bentuk stres sel, termasuk
hipoksia, stres genotoksik, stres osmotik, dan stres mekanis, juga
mengurangi sinyal mTORC1 dengan menambah aksi TSC (22).
Kecukupan asam amino mewakili aktivator mTORC1 yang paling
kuno dan paling awal teridentifikasi tetapi masih paling sedikit
dipahami. Penarikan asam amino, khususnya asam amino rantai
cabang leusin dan isoleusin, dengan cepat menghambat pensinyalan
mTORC1, bahkan ketika menghadapi faktor pertumbuhan yang
melimpah. Karena mTORC1 tetap sensitif terhadap kadar asam amino
dalam sel yang kekurangan TSC (48, 58), sinyal yang diatur oleh
asam amino ini berinteraksi dengan mTORC1 di bagian hilir TSC.
hVPS34, PI3K kelas III yang diketahui berfungsi dalam penyortiran
vakuolar dan auto-phagy, mewakili hubungan pertama yang teridentifikasi antara
JURNAL KIMIA BIOLOGIS 14073
Machine Translated by Google
TINJAUAN MINI: mTOR, Mengadakan Simfoni Persinyalan Seluler
kecukupan dan aktivasi mTORC1 (59, 60). Beberapa GTPase
(misalnya RAGs dan RalA) juga telah terbukti melakukan promosi
pensinyalan mTORC1 sebagai respons terhadap kecukupan asam amino (61–
63). Model terbaru menyatakan bahwa heterodimer RAG yang memuat GTP
mengikat raptor dan mendorong perekrutan mTORC1 dari penyakit
mendefinisikan kompartemen sitoplasma ke kompartemen membran endo-
somal akhir positif Rab7 yang berisi mTORC1
aktivator Rheb (62). Model seperti itu menjelaskan mengapa aktivasi mTORC1
yang diinduksi faktor pertumbuhan mutlak membutuhkan asam amino: jika
mTORC1 berada di tempat yang salah (seperti pada saat kekurangan asam
amino), mTORC1 tidak dapat diaktifkan pada waktu yang tepat (oleh Rheb). Lagi penghambat mTORC1 yang tidak sensitif terhadap rapamycin? Temuan ini
baru-baru ini, RalA dilaporkan mempromosikan asam amino yang diinduksi
aktivasi mTORC1 hilir Rheb (63), dan asam amino
dilaporkan mengaktifkan kinase MAP4K3 (64). Mekanisme molekuler yang
menentukan kecukupan asam amino
regulasi perantara pensinyalan tersebut masih belum diketahui,
meskipun transpor glutamin bersifat dua arah (keluar dari
sel) dan leusin (ke dalam sel) oleh permease SLC7A5-
SLC3A2 tampaknya penting (65).
Regulasi mTORC2?—Relatif terhadap mTORC1, regulasi
input ke mTORC2 masih belum diketahui. Ketika sinyal insulin melalui PI3K
mendorong fosforilasi Akt Ser473 yang dimediasi mTORC2 (2, 14, 41) dan
sebagai penghambatan farmakologis
PI3K mengurangi aktivitas mTORC2 kinase in vitro (66), PI3K mungkin terletak
di hulu mTORC2. Menariknya, TSC1-
Kompleks TSC2 dapat meningkatkan pensinyalan mTORC2, berlawanan dengan
aksi mTORC1 penghambatannya (66).
Penghambatan Umpan Balik—Perputaran umpan balik mempersulit penelitian
peraturan mTORC. pensinyalan mTORC1/S6K1 menjadi perantara
penghambatan fosforilasi Ser/Thr protein substrat reseptor insulin, yang
melepaskan substrat reseptor insulin
dari PI3K dan menyebabkan berkurangnya sinyal PI3K (67). Dengan demikian,
sel TSC-null, yang mengandung sinyal mTORC1 konstitutif, terlihat
sinyal PI3K yang dilemahkan, yang mungkin menjelaskan hal yang tidak berbahaya
sifat tumor TSC-null (48, 68). Sebagai mTORC1/S6K1
putaran umpan balik juga menghasilkan keadaan resistensi insulin seluler
dan ketika knock-out S6K1 pada tikus meningkatkan sensitivitas insulin
seluruh tubuh (69), ada kemungkinan bahwa sinyal mTORC1 konstitutif
dipromosikan oleh kelebihan nutrisi (seperti pada keadaan obesitas)
dapat berkontribusi terhadap resistensi insulin dan diabetes tipe II (67,
70). Selain itu, S6K1 memfosforilasi rictor (di Thr1135) menjadi
mengurangi sinyal mTORC2 (71–73). Jadi, mTORC1/S6K1
sumbu beroperasi di setidaknya dua putaran umpan balik negatif untuk ditekan
PI3K dan mTORC2.
Wawasan Baru yang Diperoleh oleh mTOR Generasi Kedua
Inhibitor Katalitik
Sedangkan rapamycin sepenuhnya menghambat yang dimediasi mTORC1
Fosforilasi S6K1, rapamycin hanya mengurangi fosforilasi 4EBP1, sintesis
protein, pertumbuhan sel, dan proliferasi sel
tidak lengkap dan bervariasi, tergantung pada jenis sel (8, 74, 75).
Selain itu, rapamycin sangat mendorong autophagy
ragi, hal ini hanya terjadi sedikit pada sel mamalia. Sebaliknya,
inhibitor mTOR kompetitif ATP generasi kedua yang baru
(misalnya Torin1, PP242, Ku-0063794, WAY-600) (8, 15–18), yang
menghambat mTORC1 dan mTORC2, sangat menghambat
Fosforilasi 4EBP1, sintesis protein, pertumbuhan sel, dan sel
proliferasi dan sangat mendorong autophagy. Data ini menyarankan-
14074 JURNAL KIMIA BIOLOGIS
memperkirakan bahwa pensinyalan yang bergantung pada mTOR tetapi tidak
peka terhadap rapamycin mengendalikan proses seluler ini. Meskipun
mTORC2 mewakili kandidat yang jelas, mTORC2 tampaknya tidak menjadi perantara
efek ini (15, 16). Saat raptor knockdown melakukan fenokopi
efek inhibitor katalitik mTOR dengan menghilangkan fosforilasi 4EBP1 (15),
data ini secara tak terduga mengungkapkan bahwa bergantung pada
substrat, rapamycin tidak menghambat semua fungsi yang bergantung pada
mTOR/raptor dan dapat memberi sinyal dengan cara yang resisten terhadap rapamycin.
Baru-baru ini, ekspresi berlebih RhoE ditemukan menekan 4EBP1
tetapi bukan fosforilasi S6K1 (31). Mungkin RhoE berfungsi sebagai
membalikkan anggapan lama di bidang itu
rapamycin menghambat semua fungsi mTORC1 sepenuhnya (15, 74,
75).
Efek terapeutik dari analog rapamycin spesifik mTORC1 pada tumor
manusia telah terbukti mengecewakan dan bervariasi sejauh ini (8), mungkin
karena mTORC1 yang resistan terhadap rapamycin
tindakan atau promosi sinyal PI3K yang tidak disengaja setelah penekanan
loop umpan balik negatif mTORC1. Semoga,
penghambatan simultan mTORC1 dan mTORC2 dengan
Inhibitor katalitik mTOR akan melawan tumorigenesis dengan lebih baik.
Mekanisme Molekuler Langsung Regulasi mTORC
Meskipun banyak regulator mTORC1 hulu telah melakukannya
diidentifikasi, mekanisme langsung yang memodulasi mTORC1
baru mulai muncul akhir-akhir ini. Sampai saat ini, banyak dan
beragam mekanisme regulasi mTORC1 langsung telah dilakukan
dilaporkan, konsisten dengan jaringan yang luas dan kompleks
jalur yang menyatu dan memodulasi mTORC1. Itu
ketelitian interaksi dalam mTORC1 telah muncul sebagai
poin penting dari regulasi mTORC1. aktivasi mTORC1
menyebabkan sedikit melemahnya interaksi mTOR-raptor, mTOR-dep-tor, dan
raptor-PRAS40 (20, 29, 30, 32, 76).
Meski cukup kontroversial, Rheb-GTP dilaporkan berinteraksi
dengan FKBP38, penghambat mTORC1 endogen yang berikatan
domain mTOR FRB, sehingga menumpulkan penghambatan
Interaksi FKBP38-mTOR (3, 48, 77). Kelompok lain punya
Namun, gagal mereproduksi sebagian besar karya ini secara eksperimental
(50, 78, 79). Stimulasi insulin seluler (80) atau Rheb-GTP yang diberikan
secara in vitro (50) meningkatkan pengikatan substrat 4EBP1 rekombinan ke
mTORC1.
Karena fosforilasi protein reversibel mengatur banyak komponen dalam
jaringan sinyal mTORC, penelitian terbaru menunjukkan hal ini
meneliti peran regulasi untuk fosforilasi langsung
komponen mTORC (Gbr. 2). Aktivasi yang distimulasi insulin
PI3K mengarah pada fosforilasi yang dimediasi Akt dan mTOR
PRAS40 (masing-masing di Thr246 dan Ser183/Ser212/Ser221 ) (49,
76, 81, 82), yang bekerja sama untuk mengurangi penindasan mTORC1 yang
dimediasi PRAS40. MTOR yang diaktifkan juga memfosforilasi
deptor, menyebabkan degradasinya dan dengan demikian menghilangkan mTOR-nya
tindakan penghambatan (20). Raptor mewakili target fosforilasi lainnya.
aktivasi mTORC1 oleh beragam rangsangan (misalnya
Jalur PI3K/TSC/Rheb, asam amino, EGF, kecukupan energi) mendorong
fosforilasi raptor Ser863 yang peka terhadap rapamycin dan dengan demikian
dimediasi mTOR, yang mendorong
aktivitas mTORC1 (32, 83). Selain raptor Ser863, Rheb
ekspresi berlebih setidaknya mendorong fosforilasi raptor
lima situs lainnya (misalnya Ser696, Thr706, Ser855, Ser859, dan Ser877);
VOLUME 285•NOMOR 19•7 MEI 2010
Machine Translated by Google

TINJAUAN MINI: mTOR, Mengadakan Simfoni Persinyalan Seluler

yang mengejutkan, fosforilasi sebagian situs ini terjadi secara mTORC2 dalam perkembangan embrio, fenotip ini memberikan
hierarkis (32). Aktivasi jalur MAPK yang diatur Ras menyebabkan sedikit informasi mengenai peran fisiologis mTORC in vivo (19,
fosforilasi raptor yang dimediasi RSK (Ser719, Ser721, dan 70, 93-95). Penelitian terbaru yang memanfaatkan knock-out
Ser722), yang mendorong aktivitas mTORC1 kinase (84). spesifik jaringan tikus mengungkapkan peran penting mTORC1
Menanggapi kekurangan energi, AMPK memediasi fosforilasi dalam metabolisme dan fisiologi jaringan adiposa dan otot rangka
raptor (Ser722 dan Ser792) untuk menghambat sinyal mTORC1, (70, 96, 97). Penelitian di masa depan harus mengungkap fungsi
yang mengaktifkan pos pemeriksaan metabolik yang menyebabkan fisiologis mTORC dalam beragam sistem organ dan harus
memfasilitasi pengembangan terapi baru untuk mengobati patologi
penghentian siklus sel (56, 85). Baru-baru ini, mitosis kinase Cdc2
dilaporkan memfosforilasi raptor Ser696 dan Thr706, dengan terkait mTOR. Penting untuk menguraikan jalur molekuler yang
signifikansi fungsional yang tidak diketahui (86). Jelas juga bahwa
digunakan mTORC1 untuk merasakan dan merespons
ketersediaan asam amino. Titik awal yang baik mungkin adalah
rictor mengalami fosforilasi ekstensif di berbagai lokasi, meskipun
signifikansi fungsional dari hampir semua lokasi masih belum identifikasi faktor pertukaran nukleotida guanin untuk RAG
GTPase, yang masih belum diketahui. Karena protein ragi Vam6
diketahui (71-73). Fosforilasi raptor dan rictor di beberapa lokasi
mungkin menunjukkan bahwa fosforilasi protein mitra berfungsi berfungsi sebagai faktor pertukaran nukleotida guanin untuk
sebagai rheostat biokimia yang menyempurnakan sinyal mTORC1 homolog RAG ragi, Gtr1 (98), ortolog Vam6 mamalia (mVam6)
dan mTORC2 sebagai respons terhadap beragam isyarat harus diselidiki sebagai pengatur aktivasi mTORC1 yang
lingkungan. bergantung pada asam amino. Akhirnya, pekerjaan di masa
Sampai saat ini, empat situs fosforilasi mTOR telah depan harus terus menjelaskan regulasi dan fungsi pensinyalan
dikarakterisasi dalam literatur, Ser2448, Ser2481 (situs mTORC1 dan mTORC2 seluler, termasuk identifikasi substrat
autofosforilasi), Thr2446, dan Ser1261 (dalam urutan penemuan), mTOR langsung (yang masih sedikit) dan beragam peran
meskipun hanya satu (Ser1261) yang ditemukan mengatur mTOR peristiwa fosforilasi komponen mTORC dalam fungsi mTORC.
fungsi (30, 87– 89). Meskipun Akt awalnya diyakini memediasi Karena pengobatan dengan rapamycin atau knock-out S6K1
fosforilasi mTOR Ser2448 (87), penelitian yang lebih baru pada tikus memperpanjang masa hidup, mirip dengan pembatasan
mengidentifikasi S6K1 sebagai mTOR Ser2448 kinase (90, 91). kalori, penghambatan mTORC1 berpotensi menjadi “sumber awet
Sebelum identifikasi kompleks mTOR yang berbeda, autofosforilasi muda” yang sulit dipahami untuk menunda timbulnya dan tingkat
mTOR Ser2481 diyakini tidak sensitif terhadap penarikan keparahan patologi terkait usia (99).
rapamycin dan asam amino, yang mengarah pada gagasan
bahwa modulasi aktivitas kinase intrinsik mTOR tidak secara Ucapan Terima Kasih—Kami berterima kasih kepada anggota lab Fingar
universal mendasari regulasi mTOR (88). Penelitian yang lebih serta Kathy A. Martin, Philippe P. Roux, dan Martin G. Myers, Jr., atas
baru menunjukkan, bagaimanapun, bahwa penghentian rapamycin masukan yang bermanfaat.
dan asam amino mengurangi autofosforilasi mTORC1- tetapi
tidak terkait mTORC2 , konsisten dengan sensitivitas yang REFERENSI
diketahui atau ketiadaan mTORC1 dan mTORC2 terhadap kondisi
1. Bhaskar, PT, dan Hay, N. (2007) Dev. Sel 12, 487–502 2.
ini (11, 12). Dengan demikian, autofosforilasi mTOR Ser2481 Jacinto, E., dan Lorberg, A. (2008) Biokimia. J. 410, 19–37 3.
terkait mTORC1 dan mTORC2 berfungsi sebagai biomarker Dunlop, EA, dan Tee, AR (2009) Sel. Sinyal. 21, 827–835 4.
sederhana yang memantau aktivitas katalitik mTOR intrinsik. Laplante, M., dan Sabatini, DM (2009) J. Cell Sci. 122, 3589–3594 5.
Penting untuk dicatat bahwa autofosforilasi mTOR Ser2481 Cybulski, N., dan Hall, MN (2009) Tren Biokimia. Sains. 34, 620–627 6.
Alessi, DR, Pearce, LR, dan García-Martínez, JM (2009) Sci. Sinyal. 2,
dilaporkan oleh kelompok lain untuk mewakili peristiwa spesifik
pe27
mTORC2 (karena autofosforilasi Ser2481 yang tidak terdeteksi pada mTORC1) (92).
7. Soulard, A., Cohen, A., dan Hall, MN (2009) Curr. Pendapat. Biol Sel. 21,
Data ini mungkin menunjukkan stoikiometri autofosforilasi mTOR 825–836
Ser2481 yang lebih tinggi di mTORC2 dibandingkan dengan 8. Guertin, DA, dan Sabatini, DM (2009) Ilmiah. Sinyal. 2, pe24 9.
mTORC1. Pada adiposit 3T3-L1, pensinyalan insulin melalui PI3K Sarbassov, DD, Ali, SM, Sengupta, S., Sheen, JH, Hsu, PP, Bagley, AF,
Markhard, AL, dan Sabatini, DM (2006) Mol. Sel 22, 159–168 10. Oshiro,
meningkatkan fosforilasi mTOR Ser1261 terkait mTORC1 dan
N., Yoshino, K., Hidayat, S., Tokunaga, C., Hara, K., Eguchi, S., Avruch, J., dan
mTORC2 . Yang penting, fosforilasi mTOR Ser1261 mendorong, Yonezawa, K. (2004 ) Sel Gen 9, 359–366 11. Soliman, GA,
setidaknya sebagian, aktivitas katalitik mTORC1 (sebagaimana Acosta-Jaquez, HA, Dunlop, EA, Ekim, B., Maj, NE, Tee, AR, dan Fingar, DC
dipantau oleh fosforilasi mTOR Ser2481 ) dan fosforilasi substrat (2010) J. Biol. kimia. 285, 7866–7879 12. Jacinto, E., Loewith, R.,
yang dimediasi mTORC1 (misalnya S6K1, 4EBP1) dan Schmidt, A., Lin, S., Ru¨egg, MA, Hall, A., dan Hall, MN (2004) Nat. Biol Sel. 6,
pertumbuhan sel (30). Saat ini, identitas mTOR Ser1261 kinase 1122–1128 13. Chiang, GG, dan Abraham, RT
(2007) Tren Mol. medis. 13, 433–442 14. Guertin, DA, dan Sabatini, DM (2007)
masih belum diketahui. Secara keseluruhan, data dari banyak
Sel Kanker 12, 9–22 15. Thoreen, CC, Kang, SA, Chang, JW, Liu, Q.,
kelompok menunjukkan bahwa berbagai peristiwa fosforilasi pada Zhang, J., Gao , Y., Reichling, LJ, Sim, T., Sabatini, DM, dan Gray, NS (2009)
komponen mTORC bekerja sama untuk mengatur pensinyalan J. Biol.
mTORC, baik secara positif maupun negatif, memungkinkan kimia. 284, 8023–8032
mTORC berfungsi sebagai sensor dari beragam isyarat fisiologis. 16. Feldman, ME, Apsel, B., Uotila, A., Loewith, R., Knight, ZA, Ruggero, D.,
dan Shokat, KM (2009) PLoS Biol. 7, e38 17.
Arah masa depan García-Martínez, JM, Moran, J., Clarke, RG, Gray, A., Cosulich, SC, Chresta,
CM, dan Alessi, DR (2009) Biokimia. J. 421, 29–42 18. Yu, K.,
Meskipun kematian embrio awal pada tikus yang kekurangan Toral-Barza, L., Shi, C., Zhang, WG, Lucas, J., Shor, B., Kim, J., Verheijen, J.,
mTOR (E5.5), raptor (E5.5), rictor (E10.5), dan mLST8/GL (E10.5) Curran, K., Malwitz, DJ, Cole, DC, Ellingboe, J., Ayral-Kaloustian, S.,
menggarisbawahi pentingnya mTORC1 dan Mansour, TS, Gibbons, JJ, Abraham, RT, Nowak, P.,

7 MEI 2010•VOLUME 285•NOMOR 19 JURNAL KIMIA BIOLOGI 14075

Machine Translated by Google
TINJAUAN MINI: mTOR, Mengadakan Simfoni Persinyalan Seluler
dan Zask, A. (2009) Kanker Res. 69, 6232–6240 19.
Guertin, DA, Stevens, DM, Thoreen, CC, Burds, AA, Kalaany, NY, Moffat, J., Brown, M.,
Fitzgerald, KJ, dan Sabatini, DM (2006) Dev. Sel 11, 859–871
20. Peterson, TR, Laplante, M., Thoreen, CC, Sancak, Y., Kang, SA, Kuehl, WM, Gray,
NS, dan Sabatini, DM (2009) Sel 137 , 873–886
21. Ma, XM, dan Blenis, J. (2009) Nat. Pendeta Mol. Biol Sel. 10, 307–318 22.
Reiling, JH, dan Sabatini, DM (2006) Onkogen 25, 6373–6383 23. Chang, YY,
Juha´sz, G., Goraksha-Hicks, P., Arsham, AM, Mallin, DR, Muller, LK, dan Neufeld, TP
(2009) Biokimia. sosial. Trans. 37, 232–236 24. Inoki, K., Ouyang, H., Li, Y., dan
Guan, KL (2005) Mikrobiol. mol. biologi.
Wahyu 69, 79–100
25. Schalm, SS, Fingar, DC, Sabatini, DM, dan Blenis, J. (2003) Curr. biologi.
13, 797–806
26. Choi, KM, McMahon, LP, dan Lawrence, JC, Jr. (2003) J. Biol. kimia. 278, 19667–
19673 27. Nojima,
H., Tokunaga, C., Eguchi, S., Oshiro, N., Hidayat, S., Yoshino, K., Hara, K., Tanaka, N.,
Avruch, J ., dan Yonezawa, K. (2003) J. Biol. kimia. 278, 15461–15464 28. Dunlop,
EA, Dodd, KM,
Seymour, LA, dan Tee, AR (2009) Sel.
Sinyal. 21, 1073–1084
29. Kim, DH, Sarbassov, DD, Ali, SM, King, JE, Latek, RR, Erdjument-Bromage, H.,
Tempst, P., dan Sabatini, DM (2002) Sel 110, 163–175 30. Acosta -Jaquez, HA,
Keller, JA, Foster, KG, Ekim, B., Soliman, GA, Feener, EP, Ballif, BA, dan Fingar, DC
(2009) Mol. Sel. biologi. 29,
4308–4324
31. Villalonga, P., de Mattos, SF, dan Ridley, AJ (2009) J. Biol. kimia. 284,
35287–35296
32. Foster, KG, Acosta-Jaquez, HA, Romeo, Y., Ekim, B., Soliman, GA, Carriere, A.,
Roux, PP, Ballif, BA, dan Fingar, DC (2010) J. Biol. kimia. 285, 80–94 33. Fingar,
DC, dan
Blenis, J. (2004) Onkogen 23, 3151–3171 34. Ruvinsky, I., dan Meyuhas,
O. (2006) Tren Biokimia. Sains. 31, 342–348 35. Fingar, DC, Salama, S., Tsou, C.,
Harlow, E., dan Blenis, J. (2002) Genes Dev. 16, 1472–1487 36. Fingar, DC, Richardson,
CJ, Tee, AR, Cheatham,
L., Tsou, C., dan Blenis, J. (2004) Mol. Sel. biologi. 24, 200–216 37. Holz, MK, Ballif, BA,
Gygi, SP, dan Blenis, J. (2005) Sel 123, 569–580
38. Kim, JE, dan Chen, J. (2004) Diabetes 53, 2748–2756 39. Porstmann, T., Santos,
CR, Griffiths, B., Cully, M., Wu, M., Leevers, S., Griffiths, JR, Chung,
YL, dan Schulze, A. (2008) Metab Sel. 8, 224–236 40. Sarbassov, DD, Guertin, DA, Ali,
SM, dan Sabatini, DM (2005)
Sains 307, 1098–1101 41.
Manning, BD, dan Cantley, LC (2007) Sel 129, 1261–1274 42. García-
Martínez, JM, dan Alessi, DR (2008) Biokimia. J. 416, 375–385 43. Facchinetti, V.,
Ouyang, W., Wei, H., Soto, N., Lazorchak, A., Gould, C., Lowry, C., Newton, AC, Mao, Y.,
Miao, RQ, Sessa,WC, Qin, J., Zhang, P., Su, B., dan Jacinto, E. (2008) EMBO J. 27,
1932–1943 44. Ikenoue, T., Inoki , K., Yang, Q., Zhou, X., dan
Guan, KL (2008) EMBO J. 27, 1919–1931 45. Sarbassov, DD, Ali, SM, Kim, DH, Guertin,
DA, Latek, RR ,
Erd-
jument-Bromage, H., Tempst, P., dan Sabatini, DM (2004) Curr. biologi. 14, 1296–
1302
46. Rosner, M., Fuchs, C., Siegel, N., Valli, A., dan Hengstschla¨ger, M. (2009)
Bersenandung. mol. Genet. 18, 3298–
3310 47. Jacinto, E., Facchinetti, V., Liu, D., Soto, N., Wei, S., Jung, SY, Huang, Q.,
Qin, J., dan Su, B. (2006) Sel 127, 125–137
48. Huang, J., dan Manning, BD (2008) Biokimia. J. 412, 179–190 49. Sancak,
Y., Thoreen, CC, Peterson, TR, Lindquist, RA, Kang, SA, Spooner, E., Carr, SA, dan
Sabatini, DM (2007) Mol. Sel 25, 903–915 50. Sato, T., Nakashima, A., Guo, L., dan
Tamanoi, F. (2009) J. Biol. kimia. 284, 12783–12791
51. Schleich, S., dan Teleman, AA (2009) PLoS One 4, e6305 52. Sun,
Y., dan Chen, J. (2008) Siklus Sel 7, 3118–3123 53. Toschi, A.,
Lee, E., Xu, L., Garcia, A., Gadir, N., dan Foster, DA (2009)
mol. Sel. biologi. 29, 1411–1420
54. Foster, DA, dan Toschi, A. (2009) Siklus Sel 8, 1026–1029 55. Inoki,
K., Ouyang, H., Zhu, T., Lindvall, C., Wang, Y., Zhang, X., Yang, Q.,
14076 JURNAL KIMIA BIOLOGIS
Bennett, C., Harada, Y., Stankunas, K., Wang, CY, He, X., MacDougald, OA, You,
M., Williams, BO, dan Guan, KL (2006) Sel 126 , 955–968 56. Shaw, RJ (2009) Akta
Fisiol. 196, 65–80 57. Inoki, K., Zhu, T., dan Guan, KL
(2003) Sel 115, 577–590 58. Smith, EM, Finn, SG, Tee, AR, Browne, GJ,
dan Proud ,CG (2005)
J.Biol. kimia. 280, 18717–18727 59.
Byfield, MP, Murray, JT, dan Backer, JM (2005) J. Biol. kimia. 280, 33076–33082
60. Nobukuni, T., Joaquin, M., Roccio, M., Dann, SG, Kim, SY, Gulati, P., Byfield, MP,
Backer, JM, Natt, F., Bos, JL, Zwartkruis, FJ , dan Thomas, G. (2005) Proc. Natal.
Akademik. Sains. AS 102, 14238–14243 61. Kim, E., Goraksha-Hicks, P., Li,
L., Neufeld, TP, dan Guan, KL (2008)
Nat. Biol Sel. 10, 935–945 62.
Sancak, Y., Peterson, TR, Shaul, YD, Lindquist, RA, Thoreen, CC, Bar-Peled, L., dan
Sabatini, DM (2008) Sains 320, 1496–1501 63 . Maehama, T., Tanaka, M.,
Nishina, H., Murakami, M., Kanaho, Y., dan
Hanada, K. (2008) J. Biol. kimia. 283, 35053–35059
64. Findlay, GM, Yan, L., Procter, J., Mieulet, V., dan Lamb, RF (2007)
Biokimia. J.403 , 13–20
65. Nicklin, P., Bergman, P., Zhang, B., Triantafellow, E.,Wang, H., Nyfeler, B., Yang, H.,
Hild, M., Kung, C., Wilson, C ., Myer, VE, MacKeigan, JP, Porter, JA, Wang, YK,
Cantley, LC, Finan, PM, dan Murphy, LO
(2009) Sel 136, 521–534
66. Huang, J., Dibble, CC, Matsuzaki, M., dan Manning, BD (2008) Mol.
Sel. biologi. 28, 4104–4115
67. Harrington, LS, Findlay, GM, dan Lamb, RF (2005) Tren Biokimia.
Sains. 30, 35–
42 68. Manning, BD, Logsdon, MN, Lipovsky, AI, Abbott, D., Kwiatkowski, DJ, dan
Cantley, LC (2005) Genes Dev. 19, 1773–1778 69. Um, SH,
Frigerio, F., Watanabe, M., Picard, F., Joaquin, M., Sticker, M., Fumagalli, S., Allegrini,
PR, Kozma, SC, Auwerx , J., dan Thomas, G.
(2004) Alam 431, 200–205 70.
Polak, P., dan Hall, MN (2009) Curr. Pendapat. Biol Sel. 21, 209–218 71. Dibble,
CC, Asara, JM, dan Manning, BD (2009) Mol. Sel. biologi. 29,
5657–5670
72. Julien, LA, Carriere, A., Moreau, J., dan Roux, PP (2010) Mol. Sel. biologi.
30, 908–921
73. Treins, C., Warne, PH, Magnuson, MA, Pende, M., dan Downward, J.
(2010) Onkogen 29, 1003–1016 74.
Thoreen, CC, dan Sabatini, DM (2009) Autophagy 5, 725–726 75. Choo, AY, dan
Blenis, J. (2009) Siklus Sel 8, 567–572 76 .Vander Haar, E., Lee, SI,
Bandhakavi, S., Griffin, TJ, dan Kim, DH
(2007) Nat. Biol Sel. 9, 316–323 77.
Bai, X., Ma, D., Liu, A., Shen, X., Wang, QJ, Liu, Y., dan Jiang, Y. (2007)
Sains 318, 977–980
78. Wang, X., Fonseca, BD, Tang, H., Liu, R., Elia, A., Clemens, MJ, Bom-mer, UA, dan
Proud, CG (2008) J. Biol. kimia. 283, 30482–30492 79. Uhlenbrock, K., Weiwad,
M., Wetzker, R., Fischer, G., Wittinghofer, A., dan Rubio, I. (2009) FEBS Lett. 583, 965–
970 80. Wang, L., Rhodes, CJ, dan Lawrence, JC,
Jr. (2006) J. Biol. kimia. 281,
24293–24303
81. Oshiro, N., Takahashi, R., Yoshino, K., Tanimura, K., Nakashima, A., Egu-chi, S.,
Miyamoto, T., Hara, K., Takehana, K., Avruch , J., Kikkawa, U., dan Yonezawa, K.
(2007) J. Biol. kimia. 282, 20329–20339 82. Wang, L., Harris,
TE, dan Lawrence, JC, Jr. (2008) J. Biol. kimia. 283,
15619–15627
83. Wang, L., Lawrence, JC, Jr., Sturgill, TW, dan Harris, TE (2009) J. Biol.
kimia. 284, 14693–14697
84. Carrie`re, A., Cargnello, M., Julien, LA, Gao, H., Bonneil, E., Thibault, P.,
dan Roux, PP (2008) Curr. biologi. 18, 1269–1277
85. Gwinn, DM, Shackelford, DB, Egan, DF, Mihaylova, MM, Mery, A., Vasquez, DS,
Turk, BE, dan Shaw, RJ (2008) Mol. Sel 30, 214–226
86. Gwinn, DM, Asara, JM, dan Shaw, RJ (2010) PLoS One 5, e9197 87. Nave´, BT,
Ouwens, M., Withers, DJ, Alessi, DR, dan Shepherd, PR
(1999) Biokimia. J.344 , 427–431
88. Peterson, RT, Beal, PA, Comb, MJ, dan Schreiber, SL (2000) J. Biol.
kimia. 275, 7416–7423
89. Cheng, SW, Fryer, LG, Carling, D., dan Shepherd, PR (2004) J. Biol.
VOLUME 285•NOMOR 19•7 MEI 2010
Machine Translated by Google
TINJAUAN MINI: mTOR, Mengadakan Simfoni Persinyalan Seluler
kimia. 279, 15719–15722
90. Holz, MK, dan Blenis, J. (2005) J. Biol. kimia. 280, 26089–26093 91.
Chiang, GG, dan Abraham, RT (2005) J. Biol. kimia. 280, 25485–25490 92.
Copp, J., Manning, G., dan Hunter, T. (2009) Kanker Res. 69, 1821–1827 93.
Gangloff, YG, Mueller, M., Dann, SG, Svoboda, P., Sticker, M., Spetz, JF, Um,
SH, Brown, EJ, Cereghini, S., Thomas, G ., dan Kozma, SC
(2004) Mol. Sel. biologi. 24, 9508–9516
94. Murakami, M., Ichisaka, T., Maeda, M., Oshiro, N., Hara, K., Edenhofer, F.,
Kiyama, H., Yonezawa, K., dan Yamanaka, S. (2004) mol. Sel. biologi. 24,
6710–6718
7 MEI 2010•VOLUME 285•NOMOR 19
95. Shiota, C., Woo, JT, Lindner, J., Shelton, KD, dan Magnuson, MA
(2006) Dev. Sel 11, 583–589
96. Polak, P., Cybulski, N., Feige, JN, Auwerx, J., Ru¨egg, MA, dan Hall,
MN (2008) Metab Sel. 8, 399–410
97. Bentzinger, CF, Romanino, K., Cloe¨tta, D., Lin, S., Mascarenhas, JB, Oliveri,
F., Xia, J., Casanova, E., Costa, CF, Brink, M. , Zorzato, F., Hall, MN, dan
Ru¨egg, MA (2008) Metab Sel. 8, 411–424 98. Binda, M.,
Pe´li-Gulli, MP, Bonfils, G., Panchaud, N., Urban, J., Sturgill, TW, Loewith, R.,
dan De Virgilio, C. (2009) Mol. Sel 35, 563–573 99. Tajam, ZD, dan
Kuat, R. (2010)J. Gerontol. Biografi. Sains. medis. Sci., sedang dicetak
JURNAL KIMIA BIOLOGIS 14077