Journal Reading

Inflammatory Biomarkers During Bacterial Acute Rhinosinusitis

Disusun oleh:

Amelia Anita Sari G992208005

Pembimbing:
dr. Aziza Viquisa Berliana Putri, Sp.THT-KL

KEPANITERAAN KLINIK/PROGRAM STUDI PROFESI DOKTER

BAGIAN ILMU KESEHATAN THT-KL
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SEBELAS MARET
RUMAH SAKIT UNIVERSITAS SEBELAS MARET
2023
 LEMBAR PENGESAHAN JOURNAL READING

Journal reading ini disusun untuk memenuhi persyaratan Kepaniteraan Klinik Bagian IK THT-
KL, Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret - RSUD Dr. Moewardi Surakarta

Jurnal yang berjudul:

Inflammatory Biomarkers During Bacterial Acute Rhinosinusitis

Disusun oleh:

Amelia Anita Sari G992208005

Periode: 6 Februari 2023 - 5 Maret 2023

Telah diperiksa dan disetujui oleh pembimbing dari Bagian Ilmu Kesehatan
Telinga Hidung Tenggorok – Kepala Leher
Fakultas Kedokteran – Rumah Sakit Universitas Sebelas Maret

Surakarta, 20 Maret 2023

Yang bertanda tangan di bawah ini:
Staff Pembimbing

dr. Aziza Viquisa Berliana Putri, Sp.THT-KL

 Inflammatory Biomarkers During Bacterial Acute Rhinosinusitis

Timo J. Autio1,2,3, Timo Koskenkorva1,2,3, Petri Koivunen1,2,3, & Olli-Pekka Alho1,2,3

1
Departemen Otorinolaringologi dan Bedah Kepala dan Leher, Rumah Sakit Universitas Oulu, PO Box 21, FI-
90029, OYS Oulu, Finlandia
2
Unit Penelitian PEDEGO, Universitas Oulu, Oulu, Finlandia
3
Pusat Penelitian Medis Oulu, Oulu, Finlandia

ABSTRAK

Tujuan Peninjauan Diagnosis rhinosinusitis akut bakteri sulit dilakukan. Beberapa upaya
telah dilakukan untuk menjelaskan kriteria diagnostik. Biomarker inflamasi adalah variabel
yang mudah diperoleh yang dapat menjelaskan patofisiologi dan diagnosis rhinosinusitis akut
bakterial. Tujuan dari artikel review ini adalah untuk meninjau literatur mengenai perjalanan
biomarker inflamasi selama rhinosinusitis akut dan penerapan biomarker inflamasi dalam
mendiagnosis rhinosinusitis bakterial akut.
Temuan Terbaru Kami memasukkan protein C-reaktif, tingkat sedimentasi eritrosit, jumlah
sel darah putih, prokalsitonin, dan nitrat oksida nasal dalam ulasan ini dan menemukan
bahwa peningkatan protein C-reaktif dan tingkat sedimentasi eritrosit berkaitan dengan
probabilitas yang lebih tinggi dari penyebab rhinosinusitis bakteri akut. Namun, kadar yang
normal dari kedua biomarker ini juga cukup umum, atau kadarnya dapat meningkat bahkan
selama infeksi pernapasan yang disebabkan virus tanpa kecurigaan adanya keterlibatan
bakteri.
Ringkasan Peningkatan kadar protein C-reaktif atau tingkat sedimentasi eritrosit mendukung
diagnosis rhinosinusitis bakteri akut, tetapi karena kurangnya sensitivitas, kedua biomarker
ini tidak boleh digunakan untuk menapis pasien untuk rhinosinusitis bakteri akut.

Kata Kunci Rhinosinusitis akut. Bakterial. Protein C-reaktif (CRP). Tingkat sedimentasi
eritrosit (ESR). CRP sensitif tinggi. Prokalsitonin. Nitrat oksida nasal (nNO). Jumlah sel
darah putih (WBC)

Pendahuluan
Rhinosinusitis akut (RSA) didefinisikan sebagai onset tiba-tiba dari gejala, peradangan

1
reversibel yang melibatkan mukosa hidung dan paranasal dan berlangsung hingga 12 minggu
[1–4]. RSA adalah salah satu alasan paling umum untuk janji temu dengan tenaga medis,
yang menyebabkan jutaan kunjungan dokter di seluruh dunia [5–7]. Gejala khasnya adalah
sekret dan sumbatan hidung, nyeri atau tekanan pada wajah, dan hilangnya atau berkurangnya
penciuman [1–4]. Baik virus maupun bakteri sering dikaitkan dengan patofisiologi RSA
[2,4]. Pada awal RSA, infeksi virus pernapasan dan koinfeksi bakteri meatus media
memengaruhi perjalanan RSA dan, dalam beberapa kasus, juga dapat menyebabkan infeksi
bakteri sekunder dan gejala yang berkepanjangan dan lebih parah [1,8,9]. Pedoman terbaru
menyarankan bahwa kita harus mendiagnosa dan mengobati RSA bakteri, tetapi karena
gambaran klinisnya yang serupa, RSA virus dan bakteri sulit untuk dibedakan dan dengan
demikian antibiotik seringkali juga digunakan tanpa alasan pada RSA virus [1–4].
Biomarker inflamasi digunakan untuk mendiagnosa penyakit akibat bakteri,
mengukur tingkat keparahan atau perjalanan penyakit atau mengikuti penyembuhan pasien
[1]. Biomarker biasanya merupakan bagian dari respon inflamasi manusia dan, oleh karena
itu, menggambarkan proses inflamasi suatu penyakit. Biomarker inflamasi biasanya mudah
diperoleh dari sampel darah dan mungkin memberikan suatu alat diagnostik pada penyakit
yang sulit didiagnosis secara klinis, seperti RSA bakteri [1]. Beberapa biomarker inflamasi
seperti protein C-reaktif (CRP), jumlah sel darah putih (WBC), tingkat sedimentasi eritrosit
(ESR), prokalsitonin (PCT), dan oksida nitrat nasal (nNO) telah disarankan untuk
menggambarkan tingkat peradangan dan, dengan demikian, menjelaskan patofisiologi RSA
bakteri [1,10]. Peningkatan CRP dan ESR juga disarankan untuk digunakan sebagai kriteria
diagnostik yang memungkinkan sebagai panduan pengobatan antibiotik untuk RSA bakteri.
Penggunaan biomarker inflamasi dalam diagnosis, khususnya CRP, telah dilaporkan
mengurangi jumlah antibiotik yang diresepkan pada pasien dengan infeksi pernapasan [1,11].
Namun, perilaku biomarker inflamasi selama episode RSA dan kemungkinan penggunaan
penanda ini dalam mendiagnosis RSA bakteri masih belum jelas. Ada sejumlah penelitian
yang menggambarkan penggunaan biomarker inflamasi dalam mendiagnosis RSA bakteri
pada pasien yang diagnosisnya telah dikonfirmasi dengan aspirasi sinus dan kultur bakteri
(RSA bakteri yang terbukti dengan kultur). Selain itu, perilaku biomarker inflamasi dalam
berbagai fase episode RSA juga jarang dilaporkan.
Tujuan dari artikel ini adalah untuk meninjau literatur yang tersedia mengenai
kemungkinan penggunaan biomarker inflamasi dalam mendiagnosis RSA bakteri. Karena
RSA bakteri sering didahului oleh infeksi virus, tinjauan ini juga membahas temuan
biomarker inflamasi selama RSA virus yang sejauh ini membantu dalam memahami

2
patofisiologi RSA bakteri.
Biomarker Inflamasi pada RSA
Protein C-reaktif
CRP adalah protein fase akut yang diproduksi oleh hati sebagai respons terhadap infeksi atau
peradangan. Pada orang yang sehat, kadar CRP rendah (<10 mg/l), tetapi kadarnya dapat
meningkat dengan cepat dalam beberapa jam dan mencapai nilai puncak (350–400 mg/l)
setelah 48 jam [12]. Tingkat CRP juga menurun dengan cepat karena waktu paruh yang
pendek, 6-8 jam [1]. Pengukuran tunggal CRP dianggap memiliki nilai yang terbatas, tetapi
kadar yang meningkat umumnya dihubungkan dengan infeksi bakteri dan pengukuran
berurutan biasanya mencerminkan perjalanan infeksi [1,12,13].
Peningkatan temuan CRP yang memuncak setelah 2-3 hari gejala infeksi saluran
pernapasan akut telah dilaporkan oleh Yanger et al. dan Melbye et al. [14,15]. Mereka
menemukan bahwa kira-kira setengah dari kasus infeksi virus rhinovirus dan influenza A
alami dan yang diinokulasi tanpa kecurigaan bakteri telah meningkatkan kadar CRP. Tingkat
CRP yang meningkat dilaporkan menurun dengan cepat dan hasil abnormal jarang terjadi
setelah 7 hari gejala [15]. Hasil yang sebanding juga ditemukan oleh Ruuskanen et al. dan
Autio et al. pada pasien dengan infeksi adenovirus [16,17•]. Autio et al. [17•] juga
menemukan bahwa reaksi peradangan selama RSA yang diukur dengan CRP lebih kuat di
awal, setelah 2-3 hari gejala, daripada kemudian, setelah 9-10 hari gejala. Pada pasien dengan
durasi gejala kurang dari 3 minggu, peningkatan kadar CRP telah dilaporkan lebih sering
terjadi pada RSA bakteri yang terbukti dengan biakan daripada RSA non-bakteri
[17•,18•,19•]. Namun, tingkat CRP normal juga telah dilaporkan [17•,18•,19•]. Hansen et al.
[18•] melaporkan bahwa kadar CRP 11–49 mg/l dan kadar CRP >49 mg/l keduanya berkaitan
dengan sinusitis maksilaris bakteri yang terbukti dengan kultur (rasio odds masing-masing
8,9 dan 10,5). Namun, sebanyak setengah dari pasien dengan RSA dan tidak ada kecurigaan
keterlibatan bakteri juga telah dilaporkan mengalami peningkatan kadar CRP [14,15]. Dalam
studi sebelumnya oleh Autio et al. [17•], sensitivitas, spesifisitas, dan nilai prediktif dihitung
untuk peningkatan nilai CRP untuk menemukan pasien dengan RSA bakteri yang terbukti
secara kultur (Tabel 1). Dalam penelitian itu, peningkatan CRP (≥11 mg/l) setelah 9-10 hari
gejala memprediksi RSA bakteri dengan relatif baik (rasio likelihood positif, LR+, 3,3) dan
peningkatan CRP sedang (≥49 mg/l), sangat baik (LR+ 15.8). Namun demikian, nilai
sensitivitas dari kedua ambang CRP ini tetap rendah (masing-masing 63 dan 38%) dan rasio
likelihood negatif, LR−, relatif tinggi (LR− 0,5 dan 0,6 masing-masing). Oleh karena itu,

3
penulis menyatakan bahwa peningkatan nilai CRP tidak boleh digunakan untuk skrining RSA
bakteri meskipun, setelah 9-10 hari gejala, mereka mendukung diagnosis RSA bakteri.
Namun, jika dibandingkan dengan penelitian sebelumnya oleh Autio et al. [24], temuan
peningkatan CRP (≥11 mg/l) lebih baik dalam memprediksi RSA bakteri yang terbukti
dengan biakan daripada gejala apa pun dan sama baiknya dengan temuan fisik sekresi dalam
jumlah sedang atau banyak di rongga hidung pada 9-10 hari. Kami hanya menemukan satu
studi terkontrol yang memantau CRP selama pengobatan RSA. Dalam studi terkontrol acak
yang mengevaluasi efek penisilin pada RSA yang didiagnosis secara klinis, Hansen et al. [25]
melaporkan bahwa tingkat CRP telah kembali normal setelah 7 hari pada 88% kelompok
penisilin dan 75% kelompok kontrol. Perbedaannya signifikan secara statistik.

Tingkat Sedimentasi Eritrosit

ESR didasarkan pada sedimentasi sel darah merah dalam plasma, yang menggambarkan
tingkat protein fase akut dan peradangan. Tes ini tidak spesifik untuk penyakit apa pun, tetapi
tetap merupakan alat yang digunakan untuk mengevaluasi tingkat keparahan atau aktivitas
peradangan pada berbagai kondisi peradangan [26]. Tingkat ESR pada orang sehat cenderung
lebih tinggi pada wanita dan lansia. Biasanya, nilai < 15 mm/jam pada pria dan < 20 mm/jam
pada wanita di bawah 50 tahun dianggap normal [27].

4
 Melbye et al. [15] menemukan ESR memuncak setelah 4-5 hari gejala RSA dan
melaporkan bahwa virus influenza A paling sering dikaitkan dengan tingkat ESR yang lebih
tinggi. Lindbaek et al. [22] melaporkan bahwa tingkat ESR yang tinggi terkait dengan
kelainan mukosa yang terlihat pada pemindaian tomografi terkomputasi paranasal pasien
dengan RSA. Hansen et al. [18•] dan Savolainen et al. [19] keduanya melaporkan
peningkatan ESR pada pasien dengan RSA bakteri yang terbukti dengan biakan tetapi juga
menyimpulkan bahwa tingkat normal umum dijumpai pada RSA bakteri. Selain itu, dalam
sebuah studi oleh Puhakka et al. [28], peningkatan kadar ESR ditemukan pada pasien dengan
flu biasa yang pulih secara spontan. Kami tidak menemukan studi asli di mana sensitivitas
atau spesifisitas peningkatan ESR dalam mendiagnosis RSA bakteri dilaporkan atau di mana
ESR telah dipantau selama episode RSA dengan pengukuran ESR berurutan. Namun,
peningkatan kadar ESR telah dikaitkan dengan kultur bakteri positif dari aspirasi sinus.
Sebuah studi oleh Hansen et al. [18•] melaporkan bahwa kemungkinan kultur bakteri positif
meningkat pada pasien dengan tingkat LED yang lebih tinggi. Mereka melaporkan bahwa
tingkat ESR sedang (21-30 mm/jam pada wanita dan 11-30 mm/jam pada pria) dikaitkan
dengan kultur bakteri positif dari aspirasi sinus (rasio odds 4,3). Hubungan antara tingkat
ESR yang tinggi (> 30 mm/jam) dan RSA bakteri juga sama tingginya (rasio odds 4,9).
Namun, 42% pasien dengan RSA bakteri yang terbukti dengan biakan memiliki tingkat LED
yang rendah (<10 mm/jam). Dalam studi terkontrol acak yang mengevaluasi efek penisilin
pada RSA yang didiagnosis secara klinis, penulis tidak menemukan perbedaan dalam tingkat
ESR atau perubahan LED apa pun antara kelompok pengobatan dan kelompok plasebo
selama 7 hari follow up [25]. Meskipun tingkat ESR yang tinggi telah dikaitkan dengan RSA
bakteri bahkan dalam set up yang terbukti secara kultur, frekuensi tingkat LED normal
bahkan pada RSA bakteri yang terbukti secara kultur dan peningkatan level pada infeksi virus
tanpa kecurigaan keterlibatan bakteri menunjukkan bahwa ESR tidak boleh digunakan untuk
skrining RSA bakteri.

Hitung Sel Darah Putih

Hanya sebagian kecil sel darah putih manusia yang beredar dengan bebas. Beberapa di
antaranya melekat pada dinding pembuluh darah dan sebagian besar disimpan di sumsum
tulang. Sel darah putih terutama terlibat dalam respon terhadap peradangan lokal yang
disebabkan oleh berbagai virus atau bakteri [29]. WBC hanya mengukur sel yang bersirkulasi
bebas. Batas atas WBC pada orang sehat biasanya dianggap 8 × 109/l. WBC dilaporkan
meningkat lebih sering pada penyakit bakteri [30] dan hanya perubahan kecil yang telah

5
dilaporkan pada infeksi virus saluran pernapasan atas yang dikonfirmasi [28,31]. WBC telah
diteliti pada pasien dengan RSA bakteri yang terbukti secara kultur oleh Autio et al. dan
Savolainen et al. [17•,19•]. Kedua penulis menyimpulkan bahwa WBC jarang melebihi
kisaran referensi selama RSA bakteri. Autio et al. juga menyimpulkan bahwa WBC tidak
memiliki nilai dalam mendiagnosis RSA bakteri. Kami tidak menemukan penelitian yang
membahas kemungkinan perubahan jumlah WBC selama pengobatan RSA.

Prokalsitonin
Pada orang sehat, prokalsitonin (PCT) disintesis di kelenjar tiroid. Tingkat PCT pada orang
sehat adalah rendah (<0,05 μg/l). Endotoksin bakteri dan mediator inflamasi pada infeksi
bakteri dengan cepat mengaktifkan produksi PCT di jaringan parenkim lainnya. Selama
infeksi akut, kadar PCT memuncak setelah 6-24 jam dan perubahan dapat dideteksi sebagai
secepat setelah 2-4 jam [32,33]. Tingkat PCT tidak meningkat secara signifikan pada infeksi
virus [33], dan PCT telah dilaporkan menjadi variabel yang akurat dalam membedakan
infeksi bakteri dan nonbakteri [34].
Kami hanya menemukan satu penelitian yang melaporkan nilai PCT selama episode
RSA dan memeriksa kemampuan diagnostiknya untuk mendeteksi RSA bakterial [17•].
Dalam penelitian tersebut, tingkat PCT jarang meningkat secara signifikan setelah 2-3 atau 9-
10 hari gejala dan tidak memiliki arti dalam mendiagnosis RSA bakteri.

Nitrat Oksida Nasal

Nasal nitrat oksida (nNO) adalah agen gas yang diyakini memiliki peran dalam pengaturan
aliran darah dan pergerakan silia mukosa hidung dan paranasal dan juga memiliki efek
antibakteri, antivirus, dan pro-inflamasi. nNO telah diusulkan memiliki peran dalam sistem
kekebalan lokal [35,36]. Tingkat nNO yang tinggi telah dilaporkan sebelumnya pada pasien
dengan rhinitis alergi, asma, atau infeksi saluran pernapasan akut [36]. Di sisi lain, baik
pasien dewasa maupun anak-anak dengan diagnosis klinis RSA dengan dugaan etiologi
bakteri dilaporkan memiliki kadar nNO rendah yang meningkat setelah pengobatan dengan
antibiotik [37,38]. Kisaran nNO pada orang sehat dilaporkan 450-900 bagian per miliar (ppb)
[36].
Dalam sebuah laporan oleh Autio et al. [17•], tingkat nNO lebih rendah pada pasien
dengan RSA bakteri yang terbukti dengan kultur baik pada awal gejala pada 2-3 hari dan
pada saat diagnosis pada gejala 9-10 hari. Penulis sayangnya tidak dapat menentukan ambang
nNO untuk mendiagnosis RSA bakteri. Penulis juga menemukan bahwa tingkat nNO

6
berkorelasi dengan tingkat CRP, penyebaran penyakit yang lebih luas ke sinus paranasal dan
oklusi kompleks osteomeatal. Meskipun nNO tampaknya lebih rendah pada RSA bakteri
daripada RSA non-bakteri, penggunaan nNO dalam mendiagnosis RSA bakteri terbatas
karena berbagai sumber kesalahan [39,40]. Masih ada masalah dalam memperoleh hasil yang
dapat direproduksi menggunakan pengukuran nNO, dan ambang nNO yang dapat diandalkan
untuk mendiagnosis RSA bakteri belum dilaporkan.

Diskusi
Literatur tentang perilaku biomarker inflamasi selama episode RSA dan penggunaan
biomarker inflamasi dalam mendiagnosis RSA bakterial masih terbatas. Selain itu, penelitian
tentang rhinosinusitis lebih terkonsentrasi pada RSK daripada RSA selama beberapa tahun
terakhir. Selain itu, banyak penelitian yang diulas dalam artikel ini diterbitkan lebih dari 20
tahun yang lalu dan sulit untuk membandingkan penelitian ini karena fakta bahwa penelitian
tersebut menggunakan standar referensi yang berbeda untuk mendiagnosis RSA bakteri.
Tingkat CRP dan ESR biasanya memuncak setelah beberapa hari gejala RSA dan
tingkat yang meningkat menurun dengan cepat selama episode tersebut. Peningkatan kadar
yang jelas pada beberapa biomarker inflamasi menampakkan reaksi inflamasi sistemik yang
jelas, yang paling kuat pada awal episode. Tingkat CRP, ESR, dan WBC yang normal dan
meningkat telah dilaporkan pada pasien dengan RSA bakteri yang terbukti secara kultur.
Khususnya peningkatan CRP dan ESR berhubungan dengan kemungkinan penyakit bakterial
yang lebih tinggi, tetapi peningkatan kadar keduanya juga telah dilaporkan pada RSA viral
tanpa kecurigaan adanya keterlibatan bakteri [14,15,17•,18•,19•,28]. Sensitivitas, spesifisitas,
dan nilai prediktif dari peningkatan kadar biomarker inflamasi belum sering dilaporkan. Kami
menemukan satu studi [17•] yang melaporkan LR+ dari peningkatan CRP relatif tinggi, tetapi
sensitivitas yang rendah dari penemuan ini membuatnya tidak dapat diandalkan dalam
skrining pasien dengan RSA bakteri. Tidak ada data yang mendukung penggunaan biomarker
inflamasi dalam tindak lanjut pasien RSA.
Seperti pada RSK, sitokin juga telah dipelajari pada RSA. Sitokin tingkat tinggi,
terutama interleukin, tumor necrosis factor α, dan interferon telah ditemukan pada sekret
hidung atau bilasan hidung pada pasien dengan gejala RSA atau infeksi virus saluran
pernapasan atas yang terverifikasi, tetapi kami tidak dapat menemukan penelitian di mana
sitokin atau kadar mereka akan dipelajari dalam mendiagnosis RSA bakteri [1,41–43]. Kami
masih membutuhkan penyelidikan lebih lanjut tentang biomarker inflamasi, terutama

7
dibandingkan dengan RSA bakteri yang terbukti secara kultur.

Kesimpulan
Perubahan biomarker inflamasi umum terjadi pada RSA virus dan bakteri. Peningkatan kadar
CRP atau ESR dapat mendukung diagnosis RSA bakterial, tetapi karena frekuensi kadar yang
normal pada pasien dengan RSA bakteri yang terbukti dengan kultur dan peningkatan kadar
pada pasien tanpa kecurigaan keterlibatan bakteri, penggunaan CRP atau ESR tidak boleh
digunakan untuk skrining RSA bakteri.

Kepatuhan terhadap Standar Etika

Konflik Kepentingan Para penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan yang relevan
dengan naskah ini.

Hak Asasi Manusia dan Hewan dan Informed Consent Artikel ini tidak berisi studi dengan
subjek manusia atau hewan yang dilakukan oleh salah satu penulis mana pun.

8
 DAFTAR PUSTAKA

Makalah dengan minat tertentu, yang diterbitkan baru-baru ini, telah disoroti sebagai berikut:
• Penting
1. Fokkens WJ, Lund VJ, Mullol J, Bachert C, Alobid I, Baroody F, et al. European position
paper on rhinosinusitis and nasal polyps 2012. Rhinol Suppl. 2012;23(23):1–298.

2. Chow AW, Benninger MS, Brook I, Brozek JL, Goldstein EJ, Hicks LA, et al. Infectious
Diseases Society of America. IDSA clinical practice guideline for acute bacterial
rhinosinusitis in children and adults. Clin Infect Dis. 2012;54(8):e72–e112.
https://doi.org/10.1093/cid/cis370.

3. Desrosiers M, Evans GA, Keith PK, Wright ED, Kaplan A, Bouchard J, et al. Canadian
clinical practice guidelines for acute and chronic rhinosinusitis. J Otolaryngol Head Neck
Surg. 2011;40(Suppl 2):S99–193.

4. Rosenfeld RM, Piccirillo JF, Chandrasekhar SS, Brook I, Ashok Kumar K, Kramper M, et
al. Clinical practice guideline (update): adult sinusitis. Otolaryngol Head Neck Surg.
2015;152(2 Suppl): S1–S39. https://doi.org/10.1177/0194599815572097.

5. Anon JB, Jacobs MR, Poole MD, Ambrose PG, Benninger MS, Hadley JA, et al.
Antimicrobial treatment guidelines for acute bacterial rhinosinusitis. Otolaryngol Head Neck
Surg. 2004;130(1 Suppl):1–45.

6. Bachert C, Hörmann K, Mosges R, Rasp G, Riechelmann H, Müller R, et al. An update on

the diagnosis and treatment of sinusitis and nasal polyposis. Allergy. 2003;58(3):176–91.
https://doi.org/10.1034/j.1398-9995.2003.02172.x.

7. Hsiao CJ, Cherry DK, Beatty PC, Rechtsteiner EA. National Ambulatory Medical Care
Survey: 2007 summary. Natl Health Stat Rep. 2010;27(27):1–32.

8. Berg O, Carenfelt C, Rystedt G, Änggård A. Occurrence of asymptomatic sinusitis in

common cold and other acute ENT-infections. Rhinology. 1986;24(3):223–5.

9. Autio TJ, Tapiainen T, Koskenkorva T, Narkio M, Lappalainen M, Nikkari S, et al. The

role of microbes in the pathogenesis of acute rhinosinusitis in young adults. Laryngoscope.
2015;125(1):E1–7. https://doi.org/10.1002/lary.24862.

10. Meltzer EO, Hamilos DL, Hadley JA, Lanza DC, Marple BF, Nicklas RA, et al.
Rhinosinusitis: developing guidance for clinical trials. J Allergy Clin Immunol. 2006;118(5
Suppl):S17–61. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2006.09.005.

9
11. Aabenhus R, Jensen JU, Jorgensen KJ, Hrobjartsson A, Bjerrum L. Biomarkers as point-
of-care tests to guide prescription of antibiotics in patients with acute respiratory infections in
primary care. Cochrane Database Syst Rev. 2014;11:CD010130.

12. Clyne B, Olshaker JS. The C-reactive protein. J Emerg Med. 1999;17(6):1019–25.
https://doi.org/10.1016/S0736-4679(99)00135-3.

13. van der Meer V, Neven AK, van den Broek PJ, Assendelft WJ. Diagnostic value of C
reactive protein in infections of the lower respiratory tract: systematic review. BMJ.
2005;331(7507):26–0. https://doi.org/10.1136/bmj.38483.478183.EB.

14. Whicher JT, Chambers RE, Higginson J, Nashef L, Higgins PG. Acute phase response of
serum amyloid A protein and C reactive protein to the common cold and influenza. J Clin
Pathol. 1985;38(3):312–6. https://doi.org/10.1136/jcp.38.3.312.

15. Melbye H, Hvidsten D, Holm A, Nordbø SA, Brox J. The course of C-reactive protein
response in untreated upper respiratory tract infection. Br J Gen Pract. 2004;54(506):653–8.

16. Ruuskanen O, Putto A, Sarkkinen H, Meurman O, Irjala K. Creactive protein in

respiratory virus infections. J Pediatr. 1985;107(1):97–100. https://doi.org/10.1016/S0022-
3476(85)80624-7.

17.• Autio TJ, Koskenkorva T, Leino TK, Koivunen P, Alho OP. Longitudinal analysis of
inflammatory biomarkers during acute rhinosinusitis. Laryngoscope. 2017;127(2):E55–61.
Referensi 17 penting karena standar referensi yang digunakan dalam penelitian ini
untuk rhinosinusitis akut bakterial adalah kultur bakteri positif dari aspirasi sinus
maksilaris. Oleh karena itu, diagnosis rhinosinusitis akut bakteri pada penelitian ini
dapat dibuktikan dengan kultur.

18.• Hansen JG, Højbjerg T, Rosborg J. Symptoms and signs in culture proven acute
maxillary sinusitis in a general practice population. APMIS. 2009;117(10):724–9. Referensi
18 penting karena standar referensi yang digunakan dalam penelitian ini untuk
rhinosinusitis akut bakterial adalah kultur bakteri positif dari aspirasi sinus maksilaris.
Oleh karena itu, diagnosis rhinosinusitis akut bakteri pada penelitian ini dapat
dibuktikan dengan kultur.

19.• Savolainen S, Jousimies-Somer H, Karjalainen J, Ylikoski J. Do simple laboratory tests

help in etiologic diagnosis in acute maxillary sinusitis? Acta Otolaryngol Suppl.
1997;529:144–7. Referensi 18 penting karena standar referensi yang digunakan dalam
penelitian ini untuk rhinosinusitis akut bakterial adalah kultur bakteri positif dari
aspirasi sinus maksilaris. Oleh karena itu, diagnosis rhinosinusitis akut bakteri pada
penelitian ini dapat dibuktikan dengan kultur.

20. Hansen JG, Schmidt H, Rosborg J, Lund E. Predicting acute maxillary sinusitis in a
general practice population. BMJ. 1995;311(6999):233–6.
https://doi.org/10.1136/bmj.311.6999.233.

21. Van Buchem L, Peeters M, Beaumont J, Knottnerus A. Acute maxillary sinusitis in

general practice: the relation between clinical picture and objective findings. Eur J Gen Pract.
1995;1(4):155–60. https://doi.org/10.3109/13814789509161629.

22. LindbaekM, Hjortdahl P, Johnsen UL. Use of symptoms, signs, and blood tests to
10
diagnose acute sinus infections in primary care: comparison with computed tomography. Fam
Med. 1996;28(3):183–8.

23. Young J, Bucher H, Tschudi P, Periat P, Hugenschmidt C, Welge-Lussen A. The clinical

diagnosis of acute bacterial rhinosinusitis in general practice and its therapeutic
consequences. J Clin Epidemiol. 2003;56(4):377–84. https://doi.org/10.1016/S0895-
4356(02)00590-5.

24. Autio TJ, Koskenkorva T, Narkio M, Leino TK, Koivunen P, Alho OP. Diagnostic
accuracy of history and physical examination in bacterial acute rhinosinusitis. Laryngoscope.
2015;125(7):1541–6. https://doi.org/10.1002/lary.25247.

25. Hansen JG, Schmidt H, Grinsted P. Randomised, double blind, placebo controlled trial of
penicillin V in the treatment of acute maxillary sinusitis in adults in general practice. Scand J
Prim Health Care. 2000;18(1):44–7.

26. Kratz A, Plebani M, Peng M, Lee YK, McCafferty R, Machin SJ, et al. ICSH
recommendations for modified and alternate methods measuring the erythrocyte
sedimentation rate. Int J Lab Hematol. 2017;39(5):448–57.

27. Brigden ML. Clinical utility of the erythrocyte sedimentation rate. Am Fam Physician.
1999;60(5):1443–50.

28. Puhakka T, Mäkelä MJ, Alanen A, Kallio T, Korsoff L, RSAtila P, et al. Sinusitis in the
common cold. J Allergy Clin Immunol. 1998;102(3):403–8. https://doi.org/10.1016/S0091-
6749(98)70127-7.

29. Werman HA, Brown CG. White blood cell count and differential count. Emerg Med Clin
North Am. 1986;4(1):41–58.

30. StockW, Hoffman R.White blood cells 1: non-malignant disorders. Lancet.

2000;355(9212):1351–7. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(00)02125-5.

31. McClain MT, Park LP, Nicholson B, Veldman T, Zaas AK, Turner R, et al. Longitudinal
analysis of leukocyte differentials in peripheral blood of patients with acute respiratory viral
infections. J Clin Virol. 2013;58(4):689–95. https://doi.org/10.1016/j.jcv.2013.09.015.

32. Davies J. Procalcitonin. J Clin Pathol. 2015;68(9):675–9.

https://doi.org/10.1136/jclinpath-2014-202807.

33. Gilbert DN. Procalcitonin as a biomarker in respiratory tract infection. Clin Infect Dis.
2011;52(Suppl 4):S346–50. https://doi.org/10.1093/cid/cir050.

34. Simon L, Gauvin F, Amre DK, Saint-Louis P, Lacroix J. Serum procalcitonin and C-
reactive protein levels as markers of bacterial infection: a systematic review and meta-
analysis. Clin Infect Dis. 2004;39(2):206–17. https://doi.org/10.1086/421997.

35. Djupesland PG, Chatkin JM, QianW, Haight JS. Nitric oxide in the nasal airway: a new
dimension in otorhinolaryngology. Am J Otolaryngol. 2001;22(1):19–32.
https://doi.org/10.1053/ajot.2001.20700.

11
36. Scadding G, Scadding GK. Update on the use of nitric oxide as a noninvasive measure of
airways inflammation. Rhinology. 2009;47(2):115–20.

37. Lanz MJ, Prendes S, Peyrou N, Toledo G, Ferrer CM. Nasal nitric oxide as a noninvasive
marker in the antibiotic treatment of acute bacterial sinusitis. J Allergy Clin Immunol.
2008;121(2):530–1. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2007.09.034.

38. Baraldi E, Azzolin NM, Biban P, Zacchello F. Effect of antibiotic therapy on nasal nitric
oxide concentration in children with acute sinusitis. Am J Respir Crit Care Med.
1997;155(5):1680–3. https://doi.org/10.1164/ajrccm.155.5.9154876.

39. de Winter-de Groot KM, van der Ent CK. Measurement of nasal nitric oxide: evaluation
of six different sampling methods. Eur J Clin Investig. 2009;39(1):72–7.
https://doi.org/10.1111/j.1365-2362.2008.02064.x.

40. American Thoracic Society & European Respiratory Society. ATS/ERS

recommendations for standardized procedures for the online and offline measurement of
exhaled lower respiratory nitric oxide and nasal nitric oxide, 2005. Am J Respir Crit Care
Med. 2005;171(8):912–30.

41. Repka-Ramirez S, Naranch K, Park YJ, Clauw D, Baraniuk JN. Cytokines in nasal lavage
fluids from acute sinusitis, allergic rhinitis, and chronic fatigue syndrome subjects. Allergy
Asthma Proc. 2002;23(3):185–90.

42. Rudack C, Stoll W, Bachert C. Cytokines in nasal polyposis, acute and chronic sinusitis.
Am J Rhinol. 1998;12(6):383–8. https://doi.org/10.2500/105065898780708008.

43. Riechelmann H, Deutschle T, RozsasiA, Keck T, Polzehl D, Burner H.Nasal biomarker

profiles in acute and chronic rhinosinusitis. Clin Exp Allergy. 2005;35(9):1186–91.
https://doi.org/10.1111/j.1365-2222.2005.02316.x.

12