JOURNAL READING

Skin microbiome of atopic dermatitis

Disusun oleh :
Febby Tamada Simangunsong (23010044)

Andicha Sembiring (23010005)

Selsa Arlini Simarmata (23010028)

Solidioni Clara Faerina Hura (23010061)

Flowrence Otmian Theodora (23010063)

Pembimbing :

dr. Imanda Jasmine Siregar, Sp.DVE, FINSDV

SMF PENYAKIT KULIT DAN KELAMIN

RSUD Drs. H. AMRI TAMBUNAN
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS HKBP NOMMENSEN
MEDAN
2023
 BAB 1
PENDAHULUAN

1.1. Metode Pencarian Literatur

Pencarian literatur dalam telaah jurnal ini dilakukan melalui basis data PubMed dengan
rentang publikasi artikel 2020-2023. Kata kunci yang digunakan adalah “Atopic Dermatitis” DAN
“Dermatitis”. Pencarian literatur menggunakan MeSH terms sebagai strategi pencarian review
article.

1.2. Abstrak
• Mikrobioma kulit merupakan komponen penting patogenesis terjadinya dermatitis atopik
(DA).
• Kulit pasien DA ditandai dengan disbiosis mikroba, dengan penurunan keanekaragaman
mikroba dan representasi berlebihan dari Staphylococcus aureus (S. aureus) yang patogen.
• Penelitian ini telah menjelaskan pentingnya membangun respon imun yang tepat terhadap
mikroba di awal kehidupan dan mengungkap mekanisme baru dinamika komunitas mikroba
dalam memodulasi mikrobioma kulit kita.
• Beberapa mikroba dikaitkan dengan patogenesis DA, dengan dugaan efek patogenik dari S.
aureus dan Malassezia.
• Hubungan kompleks antara mikroba dalam konsorsium mikrobioma kulit mencakup berbagai
spesies, seperti strain Staphylococcal, Roseomonas dan Cutibacterium, yang dapat
menghambat S. aureus dan merupakan probiotik potensial untuk kulit DA.
• Banyak mikroba kini juga dilaporkan memodulasi respons inang melalui komunikasi dengan
keratinosit, sel imun khusus, dan adiposit untuk meningkatkan kesehatan kulit dan fungsi
penghalang.
Peningkatan pemahaman tentang bioaktif mikrobiota kulit telah menghasilkan pendekatan
bioterapi baru yang menargetkan lingkungan mikro permukaan kulit untuk pengobatan DA.
 BAB 2
DESKRIPSI JURNAL

2.1. Deskripsi Umum

Judul : ‘‘Skin Microbiome of Atopic Dermatitis’’

Penulis : Li Fang Koh, Ruo Yan Ong, John E. Common

Publikasi : Japanese Society of Allergology

Penelaah : Andicha Sembiring (23010005)

Selsa Arlini Simarmata (23010028)

Febby Tamada Simangunsong (23010044)

Solidioni Clara Faerina Hura (23010061)

Flowrence Otmian Theodora Samosir (23010065)

Tanggal telaah : 16 Oktober 2023

2.2. Deskripsi Konten

• Kulit adalah perantara penting yang terus berinteraksi, merasakan lingkungan sekitar, dan telah
berevolusi untuk menjaga hubungan homeostatis dengan komunitas mikroba yang membentuk
mikrobioma.
• Dermatitis atopik (DA) adalah gangguan inflamasi pruritus pada penghalang kulit yang
mempengaruhi sekitar 20% anak-anak, dan 10% orang dewasa di negara maju.
• DA ditandai dengan kerusakan penghalang, yang memperburuk stimulasi mikrobioma pada
sistem kekebalan tubuh, dan kombinasi keduanya.
• Mikroba hidup berdampingan dengan manusia dan memainkan peran penting dalam mengatur
kesehatan dan penyakit.
• Dalam dekade terakhir, kemajuan dalam teknologi pengurutan mikroba telah memberikan
wawasan tentang komposisi dan karakteristik mikrobioma kulit multi-kingdom di seluruh
spektrum kesehatan kulit.
• Selain itu, permukaan kulit memiliki beragam lingkungan mikro dengan sifat fisikokimia yang
unik, sehingga dapat menyeleksi kelompok mikroorganisme berbeda yang beradaptasi dengan
tempat yang mereka tempati di seluruh bagian tubuh.
• Hal ini menyebabkan area yang kaya sebum kaya akan Cutibacterium spp. dan jamur
Malassezia spp. yang bergantung pada lipid, dan area kulit lembab yang dihuni oleh lebih
banyak spesies Staphylococcal dan Corynebacterium karena ketersediaan nutrisi yang lebih
besar.
• Komposisi mikroba kolektif membentuk mikrobiota kulit kita. Sebagian besar anggota
komunitas mikroba ini bersifat komensal dengan semakin banyak bukti adanya simbion yang
memberikan manfaat bagi inang, mulai dari perlindungan terhadap invasi patobion, dan
mengarahkan sistem respon imun inang untuk memberikan respon yang tepat terhadap
mikroba patogen yang dapat menembus penghalang kulit.
• Studi mikrobioma pada pasien DA secara konsisten menunjukkan bahwa lokasi lesi pada kulit
banyak dihuni oleh S. aureus dan memiliki keanekaragaman mikroba yang rendah.
• Oleh karena itu, pemahaman mekanistik tentang bagaimana komunitas mikroba berkontribusi
terhadap DA di seluruh siklus flare dapat menawarkan pasien jalan terapi tambahan untuk
menjaga kesehatan kulit.
• Selain itu, terdapat kontribusi genetik yang kuat seperti yang ditunjukkan oleh sejumlah
penelitian GWAS yang menandai lebih dari 30 lokus risiko DA, dengan mutasi filaggrin null
dan molekul pemberi sinyal T helper 2 (Th2) yang secara signifikan terkait dengan DA.
• Ciri khas dari DA adalah hubungan kuat penyakit ini dengan peningkatan aktivasi respon imun
Th2, yang mencakup peningkatan infiltrasi sel CD4 dan peningkatan kadar sitokin Th2
prototipikal.
• Selain itu, aktivasi Th2 yang berlebihan dapat merusak fungsi protein pelindung kulit yang
penting seperti filaggrin dan loricrin, sehingga memperburuk penghalang kulit yang sudah
terganggu. Meskipun DA didominasi oleh Th2 yang tidak seimbang, terdapat heterogenitas
dalam profil disregulasi imun pasien DA, dengan beberapa pasien mengalami peningkatan
polarisasi Th17 serta aktivasi Th2.
 BAB 3
PEMBAHASAN
3.1. Mikroba dan Dermatitis Atopik

Kolonisasi S. aureus memperburuk disfungsi sawar kulit

Mikrobioma kulit pada individu yang sehat umumnya stabil dari waktu ke waktu, namun
pasien dengan dermatitis atopik (DA) menunjukkan disbiosis yang kuat terutama selama flare,
yang ditandai dengan penurunan keanekaragaman mikroba. Di antara spesies Staphylococcal, S.
aureus sering ditemukan berlebih pada DA, dengan luasnya kolonisasi S. aureus berkorelasi
dengan tingkat keparahan DA. Isolat S. aureus dari pasien DA juga menunjukkan tingkat faktor
virulensi yang lebih tinggi, dan memiliki kecenderungan yang lebih besar untuk memproduksi
biofilm untuk membantu mempromosikan kolonisasi bakteri serta menghindari sistem kekebalan
tubuh. S. aureus adalah bakteri oportunistik gram positif yang menyebabkan infeksi kulit
superfisial dan invasif. Hal ini mengungkapkan berbagai faktor yang mendorong kolonisasi dan
virulensi, termasuk superantigen (SAgs) seperti enterotoksin (yaitu SEA, SEB), toxic shock
syndrome toxin 1 (TSST1), eksotoksin, phenol soluble modulins (PSMs), serta protease yang
memicu peradangan bersamaan dengan disfungsi sawar kulit pada DA.

Perubahan skin barrier terhadap kolonisasi S. aureus, karena ada ikatan istimewa S. aureus
terhadap kulit pasien DA dimana ini berkaitan dengan redistribusi fibronektin di stratum korneum
kulit pasien DA. Pasien DA dengan mutasi filaggrin (FLG) biasanya memiliki lebih sedikit produk
pengurai FLG seperti asam urokanat dan asam karboksilat yang dibuat piroli, yang menyebabkan
peningkatan pH sehingga mendukung proliferasi S. aureus. Peningkatan pH juga mendorong
ekspresi protein yang disekresikan dan protein yang berhubungan dengan dinding sel yang terlibat
dalam penghindaran dan kepatuhan imun (yaitu faktor penggumpalan B, protein pengikat
fibronektin), yang selanjutnya membantu kolonisasi S. aureus pada kulit DA. Setelah kolonisasi,
faktor virulensi aureus yang mendorong patogenesis DA menyebabkan kerusakan lebih lanjut pada
sawar kulit dan stimulasi kekebalan tubuh.

Malassezia kulit dapat mendorong patogenesis DA

Malassezia spp. adalah jamur yang paling banyak terdapat pada kulit mamalia dan
berasosiasi dengan DA. Malassezia spp. ada sebagai komensal pada kulit yang sehat tetapi
pertumbuhan berlebih dari beberapa Malassezia spp. seperti Malassezia furfur dan Malassezia
sympodialis di antaranya yang lain, dapat menyebabkan patogenesis DA. Terdapat peningkatan
kadar IgE spesifik Malassezia pada pasien DA dan adanya korelasi tingkat keparahan DA dengan
jumlah spesies Malassezia yang ada. Beberapa penelitian telah menjelaskan mekanisme patogenik
yang disebabkan oleh Malassezia. M. sympodialis melepaskan vesikel ekstraseluler yang dapat
menginduksi sitokin IL-4 dan TNF-a pada pasien DA. M. sympodialis juga dapat menginduksi
pelepasan sisteinil leukotrien pada IgE-sensitized bone marrow-derived mast cells (BMMC) yang
peka terhadap IgE dan meningkatkan IgE- degranulasi BMMC yang dimediasi. Karena
penghalang kulit sering rusak pada pasien DA, sensitisasi perkutan dengan alergen yang dihasilkan
oleh M. sympodialis kemudian melanggengkan peradangan melalui aktivasi sel mast. Protein
jamur MGL_1304, yang disekresi oleh Malassezia globosa dan ditemukan dalam keringat pasien
DA, menyebabkan alergi tipe 1 pada pasien DA. Dan jalur IL-23/IL-17 ditemukan penting untuk
menjaga keseimbangan yang sehat untuk hidup berdampingan dengan inang Malassezia; Jalur IL-
23/ IL-17 mempunyai fungsi perlindungan yang mencegah pertumbuhan berlebih kolonisasi jamur
kulit, namun jalur ini juga dapat memperburuk peradangan yang disebabkan oleh Malassezia pada
kondisi atopik.

Gambar 1

Dinamika komunitas dan komensal kulit

Stabilitas temporal pada mikrobioma kulit individu sehat menunjukkan kontrol selektif
yang kuat pada konstituen mikroba. Hal ini dapat didorong oleh faktor inang (misalnya fisiologi
kulit), paparan lingkungan (misalnya paparan sinar UV, suhu), dan produk yang dikeluarkan oleh
mikroba lain melalui interaksi atau metabolisme.

Dalam spesies Staphylococcal, komensal Staphylococci (CoNS) koagulase-negatif seperti

Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus hominis, dan Staphylococcus lugdunensis adalah hal
yang penting. Strain tertentu dari S. epidermidis ditemukan membawa dan mengekspresikan gen
yang menghasilkan serin protease glutamil endopeptidase (Esp), yang menghambat produksi
biofilm dan kolonisasi oleh S. aureus. Efek penghambatan Esp ini berubah menjadi bakterisida,
ketika Esp bekerja bersama dengan beta-defensin 2 (hBD2), suatu host antimicrobial peptida
(AMP). Menariknya, strain yang mampu melemahkan S. aureus biasanya ditemukan pada subjek
yang memiliki sedikit atau tidak ada pembawa S. aureus, yang mengisyaratkan adanya
pengecualian kompetitif antara komensal dan patobion. S. lugdunensis ditemukan secara efisien
menghambat pertumbuhan S. aureus melalui produksi lugudinin, suatu kelas baru antibiotik
peptida tiazolidine makrosiklik. Sebuah studi lanjutan telah menunjukkan kemampuan lugudinin
untuk meningkatkan respons imun melalui menginduksi produksi AMP inang. cathelicidin (LL-
37) dan meningkatkan rekrutmen fagosit. Selain itu, lugudinin terbukti bertindak secara sinergis
dengan LL-37 dan peptida turunan dermicidin, mempotensiasi efek antimikroba lugudinin
terhadap S. aureus. Setelah pemeriksaan isolat CoNS yang dikumpulkan dari kulit subjek sehat
dan penderita AD, S. epidermidis dan S. hominis ditemukan memiliki aktivitas antimikroba
terhadap S. aureus. Strain terpilih dari kedua spesies mampu menghasilkan lantibiotik yang
berkhasiat melawan S. aureus, namun tidak mempengaruhi pertumbuhan bakteri komensal
lainnya, hal ini menunjukkan potensi terapeutiknya dalam mengobati DA. S. hominis strain ShA9
juga terbukti mampu mempengaruhi perlindungan inang pada model tikus DA melalui cara yang
tidak bergantung pada lantibiotik dengan induksi ekspresi gen AMP LL-37. Secara bersamaan,
rekrutmen sel T Th2 dan Th17 ditekan; menyoroti potensi ShA9 dalam mengatur respon imun
inang.

Ito dkk. menggunakan model dermatitis tikus, dengan berbagai agen untuk menginduksi
peradangan kulit termasuk S. aureus; MC903, analog vitamin D3 yang memodelkan AD; dan
Imiquimod, agonis TLR7 yang memodelkan dermatitis mirip psoriasis. Dalam model ini,
pengobatan Staphylococcus cohnii menunjukkan perbaikan dermatitis dan peradangan kulit, serta
penekanan respon imun termasuk peningkatan regulasi gen glukokortikoid anti-inflamasi, dan
induksi molekul imunoregulasi. Selain itu, isolat yang berbeda dengan sedikit perubahan pada
genom mikroba memiliki kapasitas imunomodulator yang berbeda, menunjukkan potensi strain S.
cohnii sebagai bioterapi.

Selain CoNS, mikroba non-staphylococci lainnya telah menunjukkan sifat antagonis

terhadap S. aureus. Misalnya Streptokokus spp. terbukti memiliki efek penghambatan pada
pertumbuhan S. aureus, sementara Corynebacterium spp. terbukti membatasi S. aureus melalui
penghambatan penginderaan kuorum pengatur gen aksesori (agr). Malassezia dapat bertindak
sebagai komensal pelindung. Profil metagenomik pasien DA menunjukkan bahwa Malassezia
berkurang dari kulit individu yang rentan terhadap DA. Komensal kulit M. globosa mengeluarkan
protease MgSAP1 untuk membatasi pembentukan biofilm S. aureus dengan menghidrolisis protein
A S. aureus, sebuah faktor virulensi yang penting dalam penyakit ini. penghindaran kekebalan
tubuh dan pembentukan biofilm. Hal ini menunjukkan mekanisme interaksi fungi-bakteri, yang
menggambarkan bagaimana berbagai anggota komunitas mikroba dapat saling mempengaruhi.

Tidak semua komensal memberikan perlindungan terhadap S. aureus. Meskipun

Cutibacterium acnes terbukti menghambat pertumbuhan S. aureus dengan produk sampingan dari
fermentasi gliserol, juga ditemukan bahwa beberapa spesies Cutibacterium (termasuk C. acnes)
dapat memfasilitasi kolonisasi S. aureus dengan mendorong agregasi S. aureus, dan pembentukan
biofilm. Chng dkk. mengidentifikasi tanda mikroba yang terdiri dari Streptococcus spp., Gemella
spp., dan penipisan Dermacoccus spp. pada subjek yang rentan terhadap DA. Dalam penelitian
yang sama, ditemukan bahwa mikrobioma kulit subjek ini mengalami peningkatan kapasitas
produksi amonia, menunjukkan bahwa aktivitas metabolisme hewan komensal dapat
mempengaruhi individu terhadap kolonisasi S. aureus.

Kondisi kulit non-lesi dan kondisi kulit non-flare pada DA menunjukkan kondisi antara
kulit sehat dan kulit lesi berpenyakit. Kulit non-lesi berubah dari kulit normal karena adanya
peningkatan sel T inflamasi, penurunan hidrasi, gangguan sintesis lipid, perubahan ekspresi
penanda diferensiasi. Kulit non-lesi juga memiliki profil transkripsi serupa dengan kulit lesi DA,
meskipun kulit tersebut menunjukkan inflamasi yang dimediasi imun lebih sedikit dibandingkan
dengan kulit lesi (Gbr. 1). Pekerjaan kita pada mikrobioma kulit individu yang rentan terhadap DA
mendefinisikan tanda-tanda mikroba dari kerentanan DA, yang disebut “Dermotipe”, menyoroti
komunitas mikroba yang berbeda pada kulit pasien DA selama keadaan non-flare dan mengubah
komponen permukaan kulit . Menariknya, salah satu dari dermotipe ini dikaitkan dengan endotipe
DA yang memiliki IgE tinggi, sehingga disebut “DA ekstrinsik”.

Dermotipe yang secara klinis lebih parah ini ditandai dengan berkurangnya
keanekaragaman mikroba, berkurangnya spesies C. acnes, Dermacoccus dan Meth-ylobacterium,
serta pertumbuhan berlebih spesies Staphylococcus. Masih harus dilihat apa yang mendorong
berbagai tipe endo dan dermotipe pada pasien DA yang memberikan perbedaan dalam biomarker
alergi dan dapat dikaitkan dengan pergerakan atopik.

Hubungan kompleks antara mikroba inang dan mikroba yang membentuk patogenisitas
masing-masing mikroba dijelaskan dalam konsep yang diperkenalkan oleh Chen dkk., yang
disebut patogenesis kontekstual. Menunjukkan bahwa semua mikroba di dalam tubuh termasuk
dalam spektrum yang berpotensi menjadi patogen (agresif) dan mutualistik (pasif), dengan
beberapa mikroba umumnya bermanfaat bagi inangnya, namun dalam keadaan tertentu dapat
berubah menjadi invasif, sementara beberapa mikroba mungkin bersifat virulen.

Mikrobiota kulit pasien DA pada anak

DA adalah penyakit yang timbul sejak dini pada tahun-tahun awal kehidupan, mempelajari
mikrobioma kulit dalam skala waktu ini sangatlah relevan. Shi dkk. menyelidiki perbedaan
mikrobioma kulit antara pasien AD anak dan dewasa. Pada penelitian tersebut dibagi dalam
kelompok anak usia 2-12 tahun, remaja usia 13-17, dan dewasa usia diatas 18 tahun. Mikrobioma
kulit anak-anak yang sehat dan non-lesi DA secara signifikan lebih beragam dibandingkan orang
dewasa. Lesi DA pada anak-anak dan orang dewasa mengalami penurunan keanekaragaman
mikroba secara signifikan, dengan jumlah S. aureus yang lebih banyak. Begitu juga, penelitian
yang dilakukan Meylan dkk yang menilai mikrobioma kulit bayi dan menemukan bayi yang
menderita DA memiliki peningkatan prevalensi S. aureus pada kulit mereka selama timbulnya DA
pada usia 3 bulan dan 2 bulan sebelumnya DA. Pada kelompok pasien anak DA berusia 2-18 tahun,
Byrd dkk. menemukan pertumbuhan berlebih strain klonal S. aureus yang melimpah berkorelasi
dengan serangan DA yang parah dan strain S. epidermidis heterogen berkorelasi dengan AD yang
tidak terlalu parah.

Nakamura dkk. menemukan bahwa walaupun kolonisasi S. aureus pada pipi bayi berusia
1 bulan tidak memprediksi outcome DA, kolonisasi kulit oleh S. aureus pada usia 6 bulan dapat
memprediksi risiko terjadinya DA. Bayi berusia 6 bulan yang tidak mengidap DA mempunyai
strain S. aureus dengan gangguan fungsi agr sehingga tidak dapat tumbuh dan berkoloni.
Sebaliknya, Kennedy dkk. tidak mendeteksi S. aureus pada lesi DA pada kohort pediatriknya, yang
dilacak pada 4 titik waktu; hari ke 2, bulan ke 2, bulan ke 6, dan umur 1 tahun. Mereka menemukan
bahwa pada tahun pertama kehidupan, bayi yang menderita DA tidak berbeda dengan bayi kontrol
dalam hal keragaman Shannon dan kulit mereka juga tidak memiliki kolonisasi S. aureus.
Perbedaan paling signifikan antara bayi dengan DA dan kontrol adalah bahwa bayi yang terkena
DA pada usia 12 bulan memiliki stafilokokus komensal yang jauh lebih sedikit dibandingkan
dengan bayi kontrol, hal ini menunjukkan adanya potensi fungsi protektif stafilokokus komensal
terhadap perkembangan DA. Secara keseluruhan, mikrobiota kulit anak- anak pasien DA mungkin
tidak selalu ditandai dengan adanya kolonisasi S. aureus atau berkurangnya keragaman mikroba,
dan hal ini mungkin disebabkan karena mikrobioma masih berkembang sepanjang tahun pertama
kehidupannya.

3.2. Mikrobioma dan Imunitas

Pasien yang menderita Primary Immunodeficiency (PID) umumnya memiliki penyakit kulit,
termasuk dermatitis atopi. Penelitian mengenai mikrobioma kulit pada pasien PID dengan
manifestasi klinis menyerupai dermatitis atopi dilakukan oleh Oh et al. Penelitian tersebut meneliti
pasien PID dengan berbagai jenis tipe imunodefisiensi, seperti hiper-IgE (defisiensi STAT3),
Wiskott-Aldrich, dan dedikator sindroma sitokinesis 8 (DOCK8). Didapati bahwa kulit pasien PID
memiliki kecenderungan yang lebih tinggi terjadinya kolonisasi bakteri dan fungi, disbiosis
keragaman mikrobioma, dan kolokalisasi bakteri-fungi. Pasien PID umumnya terdapat juga
Staphylococcus epidermidis dan Staphylococcus haemolyticus yang diketahui juga dapat memicu
terjadinya dermatitis atopi

Neutrofil berperan besar dalam menghambat kolonisasi S. aureus pada lapisan superfisial
kulit dengan mekanisme ekstravasasi, aktivasi dan fagositosis. Sel T juga berperan dalam
menghasilkan IL-17 dan IL-22 yang menghambat kolonisasi S. aureus. Selain itu, keratinosit juga
berperan dalam infeksi S. aureus dengan memicu aktivasi HIF1 alfa yang dapat menghasilkan
sitokin-sitokin inflamasi seperti IL-1 dan IL-8 dan meningkatkan aktivitas metabolisme glikolisis.
Hal ini penting dalam pencegahan kolonisasi S. aureus. Sel dermal adiposit juga diketahui dapat
menghasilkan LL-37 yang berperan dalam mengatur invasi S. aureus
 Paparan dini terhadap mikrobioma komensal dapat melatih sistem kekebalan tubuh oleh
karena fungsi perlindungan yang dimiliki oleh mikrobioma tersebut. Kolonisasi S. epidermidis
pada neonatal meningkatkan toleransi sistem imun melalui regulasi sel T dibanding kolonisasi S.
aureus. Paparan mikrobioma yang beragam saat usia dini dapat meningkatkan kemampuan sistem
imun dalam mengenali paparan stimulus lingkungan. Pengenalan ini dimulai sejak masa gestasi,
dimana lingkungan gestasional memiliki bermacam mikrobioma yang dikenali oleh sistem imun
fetus (memory T cells) in vitro. Transmisi vertikal penyakit alergi antara maternal dan fetus juga
dapat terjadi melalui sensitisasi IgE sehingga observasi riwayat keluarga diperlukan pada pasien
PID.

3.3 Bioterapi berbasis Mikrobioma

• Terapi yang ditargetkan untuk mengobati disbiosis mikrobiota AD

Pendekatan klasik untuk mengobati infeksi S. aureus pada DA adalah melalui dekolonisasi
penggunaan antibiotik spektrum luas yang berisiko meningkatkan resistensi antibiotik dan yang
terpenting, mengganggu mikroba komensal.89,90 S. aureus juga dapat menggunakan mekanisme
untuk menghindari pembunuhan antibiotik. Rendam pemutih encer telah diujicobakan sebagai
metode yang potensial dan dapat diakses untuk mengelola kelimpahan S. aureus, namun hasil dari
beberapa uji coba tidak menunjukkan efek yang konsisten dalam mengurangi AD,dan efek
terapeutik yang ditunjukkan oleh rendaman pemutih mungkin bukan disebabkan oleh sifat
antimikrobanya. Oleh karena itu, diperlukan terapi yang lebih bertarget seperti pilihan berbasis
mikrobioma yang bertujuan untuk memulihkan mikrobioma kulit yang sehat pada pasien DA,
mengurangi pertumbuhan berlebih pemicu patogen DA, dan mendorong pemulihan penyakit
komensal. Terapi ini mencakup pengobatan probiotik, mengisi kembali lesi DA dengan komensal
yang bermanfaat, terapi fag, molekul kecil dan peptida yang melawan kolonisasi S. aureus,
antibodi monoklonal manusiawi yang menargetkan racun bakteri, serta penghambat penginderaan
kuorum yang memblokir faktor virulensi.
Keterangan Gambar :

Proses bench to bedside untuk bioterapi berbasis mikrobioma untuk DA.

(A) Pengambilan sampel kulit: Biomassa kulit diperoleh dari tempat yang terkena DA (misalnya
fosa antecubital) pada individu sehat dan pasien DA.

(B) Urutan rRNA 16s atau urutan metagenomik: Urutan dilakukan untuk mengungkap taksonomi
mikroba dan informasi keragaman strain antara individu sehat dan pasien AD untuk
mengidentifikasi mikroba yang diinginkan; seperti identifikasi komensal dengan karakteristik
tertentu atau kemungkinan bakteri pathogen yang memperburuk DA.

(C) Kultur mikroba yang ditargetkan untuk secara khusus mengisolasi dan membiakkan strain
bakteri yang berpotensi patogen atau komensal untuk pengujian hilir.

(D) Menguji hipotesis dengan kulit 3D, eksplan kulit, dan model tikus untuk memastikan peran
mekanistik dari strain yang diminati.

(E) Bioterapi berbasis mikrobioma mencakup pengobatan probiotik, mengisi kembali lesi DA
dengan komensal, terapi fag, molekul kecil dan peptida yang melawan kolonisasi S. aureus,
antibodi monoklonal manusiawi yang menargetkan racun bakteri, dan penghambat penginderaan
kuorum yang menghalangi ekspresi faktor virulensi.
• Probiotik dan mengisi kembali lesi DA dengan mikroba komensal

Memulihkan beragam mikrobiota yang mencakup komensal akan meningkatkan ketahanan

masyarakat terhadap kolonisasi dengan patogen- biont. Aplikasi S. epidermidis pada individu sehat
meningkatkan kandungan lipid kulit dan menurunkan kondisi asam kulit. Karena komposisi lipid
epidermal dan pH kulit yang asam berkorelasi dengan komposisi dan keanekaragaman
mikrobioma kulit yang sehat mengisi lesi AD dengan S. epidermidis dapat mendorong tingkat lipid
yang optimal dan pH kulit yang asam untuk meningkatkan mikrobiota kulit yang sehat. Bayer AG,
Jerman dan Azitra Inc., AS bermitra untuk mengembangkan produk perawatan kulit dengan strain
S. epidermidis pilihan untuk kulit rentan AD yang menunjukkan bagaimana penggunaan topikal
komensal dapat dimanfaatkan untuk pasar perawatan kulit yang menguntungkan. Selanjutnya,
strain S. epidermidis dan S. hominis dengan aktivitas antimikroba terhadap S. aureus diisolasi dan
pengobatan pasien DA dapat menurunkan kolonisasi S. aureus. S. hominis ShA9 secara selektif
dapat membunuh S. aureus dan mendorong bakteri menguntungkan untuk bertindak sebagai
bakteri yang menguntungkan. bakterioterapi untuk pasien AD. AD yang menerima pengobatan
ShA9 topikal selama 1 minggu memiliki efek samping terkait DA yang lebih sedikit, penurunan
kelimpahan S. aureus yang signifikan, penghambatan ekspresi PSMa oleh S. aureus, namun tidak
mengurangi keparahan DA.

Perbedaan strain mikroba antara isolat yang berasal dari pasien sehat dan pasien DA penting untuk
hasil terapi mikroba. Perawatan dengan isolat bakteri Gram-negatif (CGN) yang dapat
dibudidayakan diperoleh dari individu yang sehat, namun bukan dari pasien
AD, berkorelasi dengan perbaikan penghalang kulit dan mencegah kolonisasi
S. aureus. 100 Percobaan pertama pada manusia menggunakan topikal
hidup Mukosa Roseomonas dari individu yang sehat untuk mengobati pasien AD dewasa dan
anak-anak untuk meringankan DA (mengurangi SCORAD, pruritis dan penggunaan steroid).
Pengurangan gejala DA adalah melalui induksi jalur epitel terkait TNR. Hasil dari uji klinis
menunjukkan perbaikan pada pruritis dan pengobatan ini sedang dikembangkan oleh AOBiome.
Selain itu, pengobatan Lactobacillus johnsonii NCC533 merupakan pengobatan yang berpotensi
bermanfaat pada kulit atopik, karena pengobatan topikal pada model kulit organoid in vitro
menunjukkan penurunan S. aureus adhesi dan meningkatkan ekspresi AMPs.
• Terapi fag, molekul kecil dan peptida

Uji klinis dengan Staphefekt SA.100 topikal menghasilkan hasil yang bertentangan. Obat ini
efektif dalam menekan gejala klinis DA dalam sebuah penelitian kecil terhadap 3 pasien
AD,namun dalam uji , coba yang lebih besar pada pasien acak, pengobatan endolysin terhadap S.
aureus tidak efektif dalam mengurangi kelimpahan S. aureus dan juga tidak mengurangi jumlah
topikal. kebutuhan kortikosteroid. Parameter klinis DA membaik ketika isolat klinis fag
stafilokokus, SaGU1, diperoleh dari kulit pasien DA, diuji dalam kombinasi dengan bakteri
komensal S. epidermidis pada kulit belakang model tikus hipersensitivitas kontak. Phage SaGU1
merupakan agen terapeutik AD yang potensial karena dapat menginfeksi banyak strain S. aureus
yang telah diisolasi dari pasien AD namun tidak membunuh bakteri komensal, seperti strain
S. epidermidis. Dalam ruang molekul kecil, Niclosamide ATx201 telah terbukti mendekolonisasi
S. aureus, meningkatkan pelindung kulit dan mengurangi penanda peradangan.Peptida sintetik
juga efektif melawan biofilm yang dibentuk oleh S. Aureus dan Omniganan (CLS001) saat ini
sedang dikembangkan sebagai obat untuk AD. dengan spesifisitas tinggi, memungkinkan gen yang
mendorong patogenesis pada strain patogen dihilangkan secara genetik. Teknik pengiriman gen
ini memungkinkan integrasi gen yang berpotensi berguna untuk mengembalikan sensitivitas
antibiotik dan memperkenalkan enzim penyebaran biofilm. Untuk mikrobioma usus, Eligo
Biosciences, Prancis sedang beralih ke uji klinis dengan “CRISPR Nanobits” yang
menggabungkan teknologi fag dan CRISPR-Cas untuk mengedit mikroba tertentu dengan
perawatan kulit, yang merupakan langkah potensial berikutnya. Seperti fag, manipulasi genetik
dapat dilakukan melalui plasmid dan elemen transposable. Rekayasa genetika yang dimediasi
konjugasi memiliki jangkauan inang yang lebih luas dan dapat mentransfer materi genetik yang
lebih kompleks dibandingkan dengan rekayasa yang dimediasi fag.

• Menggunakan komunitas campuran mikroba kulit untuk meningkatkan potensi

terapeutik

Loomis dkk. menemukan bahwa pengobatan dengan komunitas mikroba campuran menghasilkan
perubahan signifikan dalam analisis transkriptomik dan histologis dibandingkan pengobatan
dengan mikroba tunggal. Pengobatan komunitas campuran mampu meningkatkan ekspresi
filaggrin, mengurangi proliferasi sel aktif dan meningkatkan ketebalan epidermis lebih kuat
dibandingkan mikroorganisme tunggal, yang mencerminkan bagaimana kita dapat memanfaatkan
dinamika komunitas untuk meningkatkan pengobatan berbasis mikrobioma untuk AD.

3.4. Prespektif masa depan

Beberapa penelitian menyimpulkan bahwa keanekaragaman mikroba dan kelimpahan S.

aureus berkorelasi dengan tingkat keparahan DA. Penggunaan terapi DA tradisional seperti UVB
menghasilkan peningkatan keanekaragaman mikrobiota kulit pada kulit yang mengalami lesi.
Demikian pula, rejimen pengobatan biologis terkini seperti Dupilumab, juga menghasilkan
peningkatan keanekaragaman mikrobiota kulit dan penurunan jumlah S. aureus. Oleh karena itu,
menggunakan keanekaragaman mikroba kulit atau kelimpahan S. aureus dapat menjadi
pengukuran yang objektif dan layak untuk mengukur tingkat keparahan DA. Melacak mikrobioma
kulit dapat menjadi indikator diagnostik molekuler non-invasif untuk pengobatan optimal dan
kesehatan kulit.

Pasien AD yang terinfeksi oleh S. Aureus menunjukkan penyakit yang lebih parah dan
gangguan epidermis. Laboratorium penulis baru-baru ini mengidentifikasi dua dermotipe
(Dermotipe A dan B) untuk membuat stratifikasi pasien AD. Dermotipe B ditandai dengan pasien
dengan IgE yang lebih tinggi, rasa gatal yang lebih parah, kekambuhan dan gejala awal penyakit,
dengan berkurangnya keragaman mikrobioma kulit yang mendukung spesies Staphylococcal dan
kolonisasi S. aureus. Karena AD adalah penyakit heterogen, stratifikasi berdasarkan Dermotipe
yang dipadukan dengan pemantauan perubahan mikrobiota kulit dapat membantu memantau
perkembangan atau pemulihan DA, yang akan berkontribusi pada pengobatan DA yang lebih
personal terkait dengan kondisi kulit spatiotemporal. Kemajuan dalam rekayasa mikrobioma
membuka kemungkinan baru dalam studi dan pengobatan penyakit dengan disbiosis mikroba.

Loomis dkk. menemukan bahwa pengobatan dengan komunitas mikroba campuran

menghasilkan perubahan signifikan dalam analisis transkriptomik dan histologis dibandingkan
pengobatan dengan mikroba tunggal. Pengobatan komunitas campuran mampu meningkatkan
ekspresi filaggrin, mengurangi proliferasi sel aktif dan meningkatkan ketebalan epidermis lebih
kuat dibandingkan mikroorganisme tunggal.
 BAB 4
KESIMPULAN

Mikrobioma kulit adalah komunitas yang kompleks dan terus berkembang yang
berinteraksi melintasi skin barrier untuk berhubungan dengan inangnya. S. aureus yang
mengurangi keragaman mikrobioma telah ditemukan oleh banyak peneliti sebagai karakteristik
kulit selama kekambuhan DA. Investigasi terhadap dinamika komunitas mikroba untuk
membedakan kulit yang sehat dan kulit selama kambuhnya DA, akan mendorong inovasi tentang
cara mengobati disbiosis mikroba pada pasien DA secara berkelanjutan, yang telah menghasilkan
beberapa uji klinis bioterapi untuk memperbaiki disbiosis mikrobioma AD. Hasil penelitian
menunjukkan bahwa terapi berbasis mikrobioma memiliki beberapa kemungkinan pengobatan
yang layak untuk DA, namun strain komensal spesifik yang akan menghasilkan efek jangka
panjang masih harus diselidiki sepenuhnya.